Производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии

Производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным 3-фенил-3-метоксипирролидина, полезным для модулирования внеклеточных уровней катехоламинов дофамина и норэпинефрина в областях коры головного мозга млекопитающих, и более конкретно к лечению расстройств центральной нервной системы.

В других аспектах изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим производные 3-фенил-3-метоксипирролидина по изобретению, и к применению этих соединений для терапевтических подходов.

Предшествующий уровень техники

Кора головного мозга охватывает несколько основных областей, которые вовлечены в более высокие функции, такие как мышление, переживания, память и планирование. Биогенные амины, то есть дофамин, норэпинефрин и серотонин, являются важными для функции коры головного мозга млекопитающих. Восходящие дофаминовые и норэпинефриновые пути иннервируют кору головного мозга. Серотонинергические нейроны ЦНС (центральной нервной системы) распространяются по существу на все области головного мозга, включая кору головного мозга. Первичные или вторичные дисфункции в активности этих путей приводят к нарушению регуляции активности дофаминовых и норэпинефриновых, а также серотониновых рецепторов в этих областях головного мозга и затем к проявлениям психиатрических и неврологических симптомов.

Биогенные амины коры головного мозга модулируют несколько аспектов функций коры головного мозга, контролирующих эмоциональную реакцию, состояние тревоги, мотивацию, познавательную способность, внимание, возбуждение и бодрствование. Таким образом, катехоламины дофамин и норэпинефрин оказывают сильное влияние на префронтальные области коры головного мозга, целостность которых важна для так называемых управляющих когнитивных функций, связанных, например, с вниманием, планированием действий и контролем над импульсами. Норэпинефрин представляет собой основную часть в схеме регуляции тревоги и боязни, и таким образом полагают, что его регуляция нарушается при тревожных расстройствах, таких как панические расстройства, генерализованное тревожное расстройство (GAD) и специфические фобии. В отношении настроения и эмоционадьных функций полезность соединений, облегчающих, в частности, норэпинефриновую и серотониновую нейротрансмиссию в лечении депрессии и тревоги в значительной степени вносит вклад в получившую широкое признание концепцию, что оба этих нейромедиатора вовлечены в регуляцию эмоциональных функций.

В общем, соединения, которые специфически влияют на трансмиссию биогенных аминов, точнее моноаминов, норэпинефрина, дофамина и серотонина, успешно используются для уменьшения интенсивности симптомов нарушения эмоциональных, когнитивных функций или функций внимания у пациентов, страдающих, например, депрессией, тревогой и синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD).

Кроме того, известно, что моноаминные системы в коре головного мозга непосредственно или опосредованно вовлечены в основные симптомы шизофрении. На основе биохимических и генетических обнаружений наряду с нейрофизиологическими наблюдениями, указывающими на дисфункцию специфических областей коры головного мозга при шизофрении, предположили, что проявления этого расстройства в виде различных патологических этиологии сводятся к функции коры головного мозга, приводящей к нарушению регуляции микроциркуляций в коре головного мозга, которое клинически проявляется в виде симптомов шизофрении. Эта микроциркуляция в коре головного мозга регулируется несколькими нейромедиаторами, включая глутамат, гамма-аминомасляную кислоту (GABA) и дофамин.

В документе ЕР 586229 раскрыто соединение 3-(2,4-дифторфенил)-3-метоксипирролидин; однако, никакого фармацевтического применения данного соединения не раскрыто.

Краткое изложение сущности изобретения

Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить новые фармацевтически активные соединения, особенно полезные в лечении расстройств центральной нервной системы. Еще одна задача заключается в том, чтобы предложить соединения для модулирования дофаминовой и норэпинефриновой нейротрансмиссии в головном мозга млекопитающих, включая головной мозг человека. Еще одна задача заключается в том, чтобы предложить новые соединения, обладающие профилем усиления функции коры головного мозга. Еще одна задача заключается в том, чтобы предложить соединения, обладающие терапевтическими действиями после перорального введения. Еще одна задача заключается в том, чтобы предложить соединения, обладающие более оптимальными фармакодинамическими свойствами, такими как, например, кинетическое поведение, биодоступность, растворимость и эффективность. Еще одна задача изобретения заключается в том, чтобы предложить соединения, которые превосходят соединения, известные в настоящее время для лечения различных расстройств, связанных с дисфункциями ЦНС, с точки зрения эффективности или побочных действий.

Настоящее изобретение относится к неожиданному обнаружению фармакологических действий соединений по изобретению в отношении моноаминов в коре головного мозга и к применению этих соединений в лечении некоторых расстройств ЦНС. Путем фармакологического тестирования крыс in vivo продемонстрировано, что соединения по настоящему изобретению приводят к регионально избирательным увеличениям уровней катехоламина в лобной доле коры головного мозга. Вследствие специфических модулирующих действий катехоламинов в отношении функций коры головного мозга, связанных с когнитивной функцией, функцией внимания и эмоциональной функцией, соединения по изобретению могут быть использованы в лечении расстройств, характеризующихся дисфункциями в этих областях. Таким образом, соединения могут быть использованы в лечении когнитивных расстройств, ADHD, депрессии и тревоги. Соединения также могут быть использованы для лечения шизофрении, которая характеризуется дисфункциями коры головного мозга, проявляющимися в нарушении когнитивной функции и психозе.

В первом аспекте изобретения предложено производное 3-фенил-3-метоксипирролидина формулы 1

любой из его стереоизомеров или любая смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его дейтерированный аналог, или его фармацевтически приемлемая соль; где R¹, R² и R³ являются такими, как определено ниже.

Во втором аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество производного 3-фенил-3-метоксипирролидина по изобретению, любого из его стереоизомеров или любой смеси его стереоизомеров, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

В еще одном аспекте изобретения предложено применение производного 3-фенил-3-метоксипирролидина по изобретению, любого из его стереоизомеров или любой смеси его стереоизомеров, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли, для изготовления фармацевтической композиции для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности симптомов заболевания, или расстройства, или состояния у млекопитающего, включая человека, которое чувствительно к модуляции катехоламинов в коре головного мозга.

В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности симптомов заболевания, или расстройства, или состояния в организме живого животного, включая человека, которое чувствительно к модуляции катехоламинов в коре головного мозга, включающему стадию введения в такой организм живого животного, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества производного 3-фенил-3-метоксипирролидина по изобретению, любого из его стереоизомеров или любой смеси его стереоизомеров, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли.

Другие аспекты изобретения будут понятны специалисту в данной области техники из следующего подробного описания и примеров.

Подробное описание изобретения

Производные 3-фенил-3-метоксипирролидина

В первом аспекте настоящего изобретения предложены производные 3-фенил-3-метоксипирролидина формулы 1

любые из их стереоизомеров или любую смесь их стереоизомеров, или их N-оксид, или их дейтерированный аналог, или их фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой F или Cl;

R² представляет собой F или Cl; и

R³ представляет собой Н, СН₃ или СН₂СН₃;

при условии, что соединение не представляет собой 3-(2,4-дифторфенил)-3-метоксипирролидин.

В предпочтительном воплощении производное 3-фенил-3-метоксипирролидина по изобретению представляет собой соединение формулы 2:

любой из его стереоизомеров или любую смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его дейтерированный аналог, или его фармацевтически приемлемую соль, где

один из R^o, R^m, R^p и R^q представляет собой R¹;

один из остальных трех из R^o, R^m, R^p и R^q представляет собой R²;

два остальных из R^o, R^m, R^p и R^q представляют собой Н; и

R³ является таким, как определено выше.

В более предпочтительном воплощении производное 3-фенил-3-метоксипирролидина представляет собой соединение формулы 2, где R^m представляет собой R¹, R^o представляет собой R², и R^p и R^q представляют собой Н.

В еще одном более предпочтительном воплощении производное 3-фенил-3-метоксипирролидина представляет собой соединение формулы 2, где R^m представляет собой R¹, R^p представляет собой R², и R^o и R^q представляют собой Н.

В третьем более предпочтительном воплощении производное 3-фенил-3-метоксипирролидина представляет собой соединение формулы 2, где R^m представляет собой R¹, R^q представляет собой R², и R^o и R^p представляют собой Н.

В еще одном предпочтительном воплощении производное 3-фенил-3-метоксипирролидина представляет собой соединение формулы 1 или формулы 2, любой из его стереоизомеров или любую смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его дейтерированный аналог, или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹ представляет собой F или Cl.

В более предпочтительном воплощении R¹ представляет собой F.

В еще одном более предпочтительном воплощении R¹ представляет собой Cl.

В третьем предпочтительном воплощении производное 3-фенил-3-метоксипирролидина представляет собой соединение формулы 1 или формулы 2, любой из его стереоизомеров или любую смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его дейтерированный аналог, или его фармацевтически приемлемую соль, где R² представляет собой F или Cl.

В более предпочтительном воплощении R² представляет собой F.

В еще одном более предпочтительном воплощении R² представляет собой Cl.

В четвертом предпочтительном воплощении производное 3-фенил-3-метоксипирролидина представляет собой соединение формулы 1 или формулы 2, любой из его стереоизомеров или любую смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его дейтерированный аналог, или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ представляет собой Н, СН₃ или СН₂СН₃, или их дейтерированный аналог.

В более предпочтительном воплощении R³ представляет собой Н или D.

В еще одном более предпочтительном воплощении R³ представляет собой СН₃ или CD₃.

В третьем более предпочтительном воплощении R³ представляет собой CH₂CH₃ или CD₂CD₃.

В наиболее предпочтительном воплощении производное 3-фенил-3-метоксипирролидина по изобретению представляет собой

(+)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-3-метоксипирролидин;

(+)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидин;

(-)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-3-метоксипирролидин;

(-)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидин;

(+)-3-(2,3-дифторфенил)-3-метоксипирролидин;

(+)-3-(2,3-дифторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидин;

(-)-3-(2,3-дифторфенил)-3-метоксипирролидин;

(-)-3-(2,3-дифторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидин;

3-(3,4-дифторфенил)-3-метоксипирролидин;

3-(3,4-дифторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидин;

3-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метоксипирролидин;

3-(2,3-дифторфенил)-3-метоксипирролидин;

3-(2,3-дифторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидин;

(+)-3-(3,5-дифторфенил)-3-метоксипирролидин;

(-)-3-(3,5-дифторфенил)-3-метоксипирролидин;

энантиомер 1 3-(3,5-дифторфенил)-3-метокси-1-метилпирролидина;

энантиомер 2 3-(3,5-дифторфенил)-3-метокси-1-метилпирролидина;

энантиомер 1 3-(3,5-дифторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидина;

энантиомер 2 3-(3,5-дифторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидина;

(+)-3-(3,4-дифторфенил)-3-метоксипирролидин;

(-)-3-(3,4-дифторфенил)-3-метоксипирролидин;

энантиомер 2 3-(3,4-дифторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидина;

энантиомер 2 3-(3,4-дифторфенил)-1-(этил-D5)-3-метоксипирролидина;

энантиомер 2 3-(3,4-дифторфенил)-(1-D)-3-метоксипирролидина;

энантиомер 2 3-(3,4-дифторфенил)-3-метокси-1-метилпирролидина;

энантиомер 2 3-(3,4-дифторфенил)-3-метокси-1-(метил-D3)-пирролидина;

энантиомер 1 3-(3,4-дифторфенил)-3-метокси-1-(метил-D3)-пирролидина;

энантиомер 1 3-(3,4-дифторфенил)-(1-D)-3-метоксипирролидина;

энантиомер 1 3-(3,4-дифторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидина;

энантиомер 1 3-(3,4-дифторфенил)-1-(этил-D5)-3-метоксипирролидина;

энантиомер 1 3-(3,4-дифторфенил)-3-метокси-1-метилпирролидина;

энантиомер 2 3-(3,4-дифторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидин-1-оксида;

энантиомер 2 3-(3,4-дифторфенил)-1-(этил-D5)-3-метоксипирролидин-1-оксида;

энантиомер 2 3-(3,4-дифторфенил)-3-метокси-1-метилпирролидин-1-оксида;

энантиомер 2 3-(3,4-дифторфенил)-3-метокси-1-(метил-D3)-пирролидин-1-оксида;

энантиомер 1 3-(3,4-дифторфенил)-3-метокси-1-(метил-D3)-пирролидин-1-оксида;

энантиомер 1 3-(3,4-дифторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидин-1-оксида;

энантиомер 1 3-(3,4-дифторфенил)-1-(этил-D5)-3-метоксипирролидин-1-оксида;

энантиомер 1 3-(3,4-дифторфенил)-3-метокси-1-метилпирролидин-1-оксида;

(+)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метоксипирролидин;

(-)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метоксипирролидин;

(+)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метоксипирролидин;

(-)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метоксипирролидин;

энантиомер 1 3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидина;

энантиомер 2 3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидина;

энантиомер 1 3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидина;

энантиомер 2 3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-этил-3-метоксипирролидина;

энантиомер 1 3-(3-хлор-2-фторфенил)-(1-D)-3-метоксипирролидина;

энантиомер 1 3-(3-хлор-4-фторфенил)-(1-D)-3-метоксипирролидина; или энантиомер 2 3-(3-хлор-4-фторфенил)-(1-D)-3-метоксипирролидина;

любой из их стереоизомеров или любую смесь их стереоизомеров, или их N-оксид, или их дейтерированный аналог, или их фармацевтически приемлемую соль.

Любую комбинацию двух или более чем двух описанных выше воплощений рассматривают в объеме настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли

Химическое соединение по изобретению может быть предложено в любой форме, подходящей для предполагаемого введения. Подходящие формы включают фармацевтически (то есть физиологически) приемлемые соли и пре- или пролекарственные формы химического соединения по изобретению.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают нетоксичные соли присоединения неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, нитрат, перхлорат, фосфат, сульфат, формиат, ацетат, аконат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, циннамат, цитрат, эмбонат, энантат, фумарат, глутамат, гликолят, лактат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, нафталин-2-сульфонат, фталат, салицилат, сорбат, стеарат, сукцинат, тартрат, толуол-пара-сульфонат и тому подобное, но не ограничиваются ими. Такие соли могут быть получены способами, хорошо известными и описанными в данной области техники.

Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые могут не рассматриваться как фармацевтически приемлемые, могут быть полезны в получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении химического соединения по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Примеры фармацевтически приемлемых катионных солей химического соединения по изобретению включают натриевую, калиевую, кальциевую, магниевую соль, соль цинка, алюминия, лития, холина, лизина и аммониевую соль и тому подобное, химического соединения по изобретению, содержащего анионную группу, но не ограничиваются ими. Такие катионные соли могут быть получены способами, хорошо известными и описанными в данной области техники.

В контексте изобретения «ониевые соли» N-содержащих соединений также рассматривают в качестве фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительные «ониевые соли» включают алкилониевые соли, циклоалкилониевые соли и циклоалкилалкилониевые соли.

Примеры пре- или пролекарственных форм химического соединения по изобретению включают примеры подходящих пролекарств веществ по изобретению, включающих соединения, модифицированные по одной или более чем одной реакционноспособной или дериватизируемой группе исходного соединения. Особенный интерес представляют собой соединения, модифицированные по карбоксильной группе гидроксильной группе или аминогруппе. Примеры подходящих производных представляют собой сложные эфиры или амиды.

Химическое соединение по изобретению может быть получено в растворимой или нерастворимой формах вместе с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и тому подобное. Растворимые формы также могут включать гидратированные формы, такие как моногидрат, дигидрат, полугидрат, тригидрат, тетрагидрат и тому подобное. В общем растворимые формы рассматривают как эквивалентные нерастворимым формам для целей данного изобретения.

Стерические изомеры

Специалистам в данной области техники понятно, что производные 3-фенил-3-метоксипирролидина по настоящему изобретению могут существовать в различных стереоизомерных формах, включая энантиомеры, диастереоизомеры или цис-транс-изомеры.

Изобретение включает все такие изомеры и любые их смеси, в том числе рацемические смеси.

Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы с использованием известных способов и методик. Один из путей разделения энантиомерных соединений (включая энантиомерные промежуточные соединения) осуществляют в том случае, когда соединение представляет собой хиральную кислоту путем использования оптически активного амина, и высвобождения диастереоизомерной расщепленной соли путем обработки кислотой. Еще один способ расщепления рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Таким образом, рацемические соединения по настоящему изобретению могут быть разделены на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации, например, солей D- или L- (тартратов, манделатов или камфорсульфонатов).

Химические соединения по настоящему изобретению также могут быть разделены путем образования диастереоизомерных амидов путем взаимодействия химических соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, такой как кислота, являющаяся производной (+)- или (-)-фенилаланина, (+)- или (-)-фенилглицина, (+)- или (-)-кaмфaнoвoй киcлoты, или посредством обpaзoвaния диастереоизомерных карбаматов путем взаимодействия химического соединения по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом и тому подобным.

Дополнительные способы разделения оптических изомеров известны в данной области техники. Такие способы включают описанные Jaques J., Collet A. & Wilen S. в «Enanthiomers. Racemates. and Resolutions». John Wiley and Sons, New York (1981).

Оптически активные соединения также могут быть получены из оптически активных исходных веществ.

N-оксиды

В контексте изобретения N-оксид означает оксидное производное третичного амина, включающее атом азота ароматического N-гетероциклического соединения, неароматического N-гетероциклического соединения, триалкиламин и триалкениламин. Например, N-оксид соединения, содержащего пиридил, может представлять собой 1-оксипиридин-2-, -3- или -4-ильное производное.

N-оксиды соединений по изобретению могут быть получены путем окисления соответствующего азотистого основания с использованием традиционного окислителя, такого как перекись водорода, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при повышенной температуре, или путем взаимодействия с перкислотой, такой как перуксусная кислота, в подходящем растворителе, например дихлорметане, этилацетате или метилацетате, или в хлороформе или дихлорметане с 3-хлорпероксибензойной кислотой.

Дейтерированные аналоги

Соединения по изобретению могут быть получены в форме их дейтерированных аналогов. Дейтериевые формы связываются с атомом углерода, который вибрирует при меньшей частоте, и, таким образом, сильнее по сравнению со связями С-Н. Таким образом, варианты лекарственных средств с «тяжелым водородом» (дейтерием) могут быть более стабильными к деградации и находиться в организме более длительное время.

Дейтерированный аналог по изобретению может представлять собой производное с полным или частичным замещением дейтерием. Предпочтительно, замещенное дейтерием производное по изобретению несет полностью или частично замещенную дейтерием алкильную группу в частности -СD₃ (метил-D3), -CD₂CD₃ (этил-D5) или -CD₂CD₂CD₃ (пропил-D7).

В контексте данного изобретения, когда конкретное положение обозначено как несущее дейтерий (обозначенное как «D» или «дейтерий»), понятно, что количество дейтерия в этом положении по существу выше естественного количества дейтерия, которое составляет 0,015% (то есть включение дейтерия составляет по меньшей мере 50,1%).

В предпочтительном воплощении количество дейтерия в этом положении по меньшей мере в 3340 раз больше (то есть включение дейтерия составляет по меньшей мере 50,1%) по сравнению с природным количеством дейтерия, составляющим 0,015%. В других предпочтительных воплощениях изобретения количество дейтерия в этом положении составляет по меньшей мере 3500 (включение дейтерия составляет 52,5%), по меньшей мере 4000 (включение дейтерия составляет 60%), по меньшей мере 4500 (включение дейтерия составляет 67,5%), по меньшей мере 5000 (включение дейтерия составляет 75%), по меньшей мере 5500 (включение дейтерия составляет 82,5%), по меньшей мере 6000 (включение дейтерия составляет 90%), по меньшей мере 6333,3 (включение дейтерия составляет 95%), по меньшей мере 6466,7 (включение дейтерия составляет 97%), по меньшей мере 6600 (включение дейтерия составляет 99%) или по меньшей мере 6633,3 (включение дейтерия составляет 99,5%).

Меченые соединения

Производные 3-фенил-3-метоксипирролидина по изобретению могут быть использованы в их меченой или немеченой форме. В контексте данного изобретения меченое соединение имеет замещение по одному или более чем одному атому на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Мечение дает возможность для легкого количественного обнаружения указанного соединения.

Меченые соединения по изобретению могут быть полезны в качестве диагностических средств, радиоактивных индикаторов или агентов для мониторинга в различных диагностических способах и для визуализации рецепторов in vivo.

Меченый изомер по изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере один радионуклид в качестве метки. Все позитрон испускающие радионуклиды являются кандидатами для применения. В контексте данного изобретения радионуклид предпочтительно выбран из ²H (дейтерий), ³H (тритий), ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³¹I, ¹²⁵I, ¹²³I и ¹⁸F.

Физический способ для обнаружения меченого изомера по настоящему изобретению может быть выбран из позитронно-эмиссионной томографии (PET), однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), магнитно-резонансной спектроскопии (MRS), магнитно-резонансной томографии (MRI) и аксиальной компьютерной томографии (CAT) или их комбинаций.

Способы получения

Производные 3-фенил-3-метоксипирролидина по изобретению могут быть получены традиционными способами химического синтеза, например описанными в рабочих примерах. Исходные вещества для способов, описанных в настоящей заявке на изобретение, известны или легко могут быть получены традиционными способами из имеющихся в продаже химических реагентов.

Кроме того, одно из соединений по изобретению может быть превращено в другое соединение по изобретению с использованием традиционных способов.

Конечные продукты описанных здесь реакций могут быть выделены традиционными способами, например путем экстракции, кристаллизации, перегонки, хроматографии и так далее.

Специалистам в данной области техники понятно, что для получения соединений по изобретению в альтернативном, и в некоторых случаях более общепринятом пути, отдельные вышеупомянутые стадии способа могут быть осуществлены в другом порядке и/или отдельные реакции могут быть осуществлены на другой стадии всего пути (то есть химические превращения могут быть осуществлены с промежуточными соединениями, отличными от соединений, которые, как описано здесь выше, связаны с конкретной реакцией).

Биологическая активность

Производные 3-фенил-3-метоксипирролидина по настоящему изобретению обладают свойствами, модулирующими норэпинефрин, дофамин и в некоторой степени серотонин, и как они, так и их фармацевтические композиции полезны в лечении многочисленных расстройств центральной нервной системы, включая психиатрические расстройства. В частности, соединения и их фармацевтические композиции применяют в лечении расстройств ЦНС, при которых нарушена функция кортикальных моноаминергических систем вследствие прямых или опосредованных причин. В еще одном воплощении соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения аффективных расстройств и когнитивных расстройств, включая нейродегенеративные расстройства и расстройства развития. Кроме того, соединения, оказывающие модулирующие действия в отношении дофаминергических систем, также могут быть использованы для улучшения двигательной и когнитивной функций.

В специальном воплощении соединения по изобретению рассматривают как полезные для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности симптомов деменции, возрастного когнитивного нарушения, расстройств аутистического спектра, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), церебрального паралича, болезни Гентингтона, синдрома Жилль де ла Туретта, депрессии, биполярного расстройства, шизофрении, шизофреноформных расстройств, генерализованного тревожного расстройства (GAD), специфических фобий, панического расстройства, расстройств сна, биполярных расстройств, психических расстройств, вызванных приемом психоактивных веществ, ятрогенных психозов, ятрогенных галлюцинозов, неятрогенных психозов, неятрогенных галлюцинозов, расстройств настроения, тревожных расстройств, депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства, эмоциональных нарушений, связанных со старением, болезни Альцгеймера, деменции, деменции, связанных с болезнью Альцгеймера, возрастного когнитивного нарушения, повреждения головного мозга, злоупотребления психоактивными веществами, расстройств, характеризующихся злоупотреблением едой, расстройств сна, сексуальных расстройств, расстройств приема пищи, ожирения, головных болей, боли при состояниях, характеризующихся повышенным мышечным тонусом, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, паркинсонизма, синдромов паркинсонизма, дискинезий, дискинезий, вызванных L-дофамином (L-DOPA), дистоний, расстройств нервно-психического развития, нейродегенеративных расстройств, тиков, тремора, синдрома усталых ног, нарколепсии и расстройств поведения.

Фармацевтические композиции

В еще одном аспекте изобретения предложены новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективные количества производных 3-фенил-3-метоксипирролидина по изобретению.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, и их применению в лечении расстройств ЦНС. Как органические, так и неорганические кислоты могут быть использованы для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей соединений по изобретению, полученных присоединением кислот. Подходящие соли соединений по настоящему изобретению, полученные присоединением кислот, включают соли, образованные с фармацевтически приемлемыми солями, такими как упомянутые выше. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, также может содержать вещества, используемые для облегчения изготовления фармацевтического препарата или введения препаратов. Такие вещества хорошо известны специалистам в данной области техники и могут представлять собой, например, фармацевтически приемлемые адъюванты, носители и консерванты.

В клинической практике соединения по настоящему изобретению в норме вводят перорально, ректально, назально или путем инъекции в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой нетоксичной соли присоединения кислоты, такой как гидрохлорид, лактат, ацетат или сульфамат, в ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий препарат. Обычно активное вещество составляет от 0,1 до 99% по массе относительно массы препарата, более конкретно от 0,5 до 20% по массе для препаратов, предназначенных для инъекции, и от 0,2 до 50% по массе для препаратов, подходящих для перорального введения.

Для приготовления фармацевтических препаратов, содержащих соединение по изобретению в форме стандартных доз для перорального применения, выбранное соединение может быть смешано с твердым эксципиентом, например лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалами, такими как картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин, производными целлюлозы, связывающим веществом, таким как желатин или поливинилпирролидон, и смазывающим веществом, таким как стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, воски, парафин и тому подобное, и затем спрессовано в таблетки. Если требуются таблетки, покрытые оболочкой, то ядра (приготовленные как описано выше) могут быть покрыты концентрированным сахарным раствором, который может содержать, например, аравийскую камедь, желатин, тальк, диоксид титана и тому подобное. Альтернативно, таблетка может быть покрыта полимером, известным специалисту в данной области техники, растворенным в легколетучем органическом растворителе или смеси органических растворителей. Красители могут быть добавлены к этим оболочкам для того, чтобы легко различать таблетки, содержащие различные активные вещества или различные количества активного соединения.

Для изготовления мягких желатиновых капсул активное вещество может быть смешано, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного вещества с использованием упомянутых для таблеток эксципиентов, например лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина), производных целлюлозы или желатина. Кроме того, жидкие или полутвердые лекарственные средства могут быть заполнены в твердые желатиновые капсулы.

Ниже приведены примеры композиций таблеток и капсул, подходящих для перорального введения:

Таблетка 1	мг/таблетку
Соединение	100
Лактоза (Европейская Фармакопея)	182,75
Натриевая кроскармеллоза	2,0
Паста кукурузного крахмала (5% мас./об. пасты)	2,25
Стеарат магния	3,0
Таблетка II	мг/таблетку
Соединение	50
Лактоза (Европейская Фармакопея)	223,75
Натриевая кроскармеллоза	6,0
Кукурузный крахмал	15,0
Поливинилпирролидон (5% мас./об. пасты)	2,25
Стеарат магния	3,0
Таблетка III	мг/таблетку
Соединение	1,0
Лактоза (Европейская Фармакопея)	93,25
Натриевая кроскармеллоза	4,0
Паста кукурузного крахмала (5% мас./об. пасты)	0,75
Стеарат магния	1,0
Капсула	мг/капсулу
Соединение	10
Лактоза (Европейская Фармакопея)	488,5
Магний	1,5

Стандартные дозы для ректального применения могут представлять собой растворы или суспензии или могут быть приготовлены в форме суппозиториев, содержащих активное вещество в смеси с нейтральной жировой основой, или желатиновых ректальных капсул, содержащих активное вещество в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом. Жидкие препараты для перорального применения могут находиться в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих от приблизительно 0,2% до приблизительно 20% по массе описанного здесь активного вещества, остальное до 100% представляет собой сахар и смесь этанола, воды, гликоля и пропиленгликоля. Возможно, такие жидкие препараты могут содержать красители, корригенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие эксципиенты, известные специалистам в данной области техники.

Растворы для парентерального применения путем инъекции могут быть приготовлены в водном растворе водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительно в концентрации от 0,5% до приблизительно 10% по массе. Эти растворы также могут содержать стабилизаторы и/или буферы и для удобства могут быть представлены в ампулах с варьирующим объемом стандартной дозы. Применение и введение пациенту, которого лечат, легко понятно специалисту в данной области техники.

Для интраназального введения или введения путем ингаляции соединения по настоящему изобретению могут быть доставлены в форме раствора, сухого порошка или суспензии. Введение может быть осуществлено при помощи пульверизатора из контейнера под давлением, который пациент сжимает или накачивает, или при помощи аэрозольного спрея из контейнера под давлением или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящее газа. Соединения по изобретению также могут быть введены при помощи сухого порошкового ингалятора, либо в виде тонкоизмельченного порошка в комбинации с веществом-носителем (например, сахаридом), либо в виде микросфер. Ингалятор, пульверизатор или аэрозольный спрей может представлять собой разовую дозу или дробные дозы. Дозировку можно контролировать при помощи клапана, который доставляет отмеренное количество активного соединения.

Соединения по изобретению также могут быть введены в композиции с контролируемым высвобождением. Соединения высвобождаются с требуемой скоростью для поддержания постоянной фармакологической активности в течение желаемого периода времени. Такие лекарственные формы обеспечивают поступление лекарственного средства в организм в течение предопределенного периода времени и, таким образом, поддерживают уровни лекарственного средства в терапевтическом диапазоне в течение более длительных периодов времени по сравнению с обычными композициями с неконтролируемым высвобождением. Соединения также могут быть приготовлены в композициях с контролируемым высвобождением, в которых высвобождение активного соединения является направленным. Например, высвобождение соединения может быть ограничено конкретной областью пищеварительной системы вследствие зависимости композиции от рН. Такие композиции хорошо известны специалистам в данной о