Замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы

Замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявке на патент США №61/132,505, поданной 19 июня 2008 г. Полный текст указанной выше заявки на патент включен в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается новых производных пиридазина, их солей, сольватов, гидратов и полиморфов. В настоящем изобретении также описаны композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению и применение таких композиций в способах лечения заболеваний и состояний, связанных с протеинкиназной модуляцией.

Уровень техники

Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп в тирозиновых, сериновых и треониновых фрагментах белков. Многие аспекты жизни клеток (например, рост клеток, дифференциация, разрастание, клеточный цикл и выживание) зависят от активности протеинкиназ. Кроме того, ненормальную активность протеинкиназ связывают с группой заболеваний, таких как рак и воспаление. Поэтому значительные усилия были сконцентрированы на разработке путей модуляции активности протеинкиназ. В частности, предпринимались многочисленные попытки поиска малых молекул, выступающих в роли ингибиторов протеинкиназ.

C-Met протоонкоген кодирует Met-рецепторную тирозинкиназу. Met-рецептор представляет собой гликозилированный димерный комплекс с массой 190 кДа, состоящий из альфа-цепи массой 50 кДа, связанной ди-сульфидным мостиком с бета-цепью массой 145 кДа. Альфа-цепь обнаружена вне клетки, в то время как бета-цепь содержит трансмембранные и цитозольные домены. Met синтезируется в виде предшественника и протеолитически расщепляется, обеспечивая зрелые альфа и бета субъединицы. Наблюдаются структурные сходства с семафоринами и плексинами, семейством лигандов рецепторов, участвующих в межклеточном взаимодействии. Лигандом для Met является фактор роста гепатоцитов (HGF), член семейства факторов роста гепатоцитов, обладающий некоторой гомологией с плазминогеном (Longati, P. et al., Curr. Drug Targets 2001, 2, 41-55); Trusolino, L and Comoglio, P. Nature Rev. Cancer 2002, 2, 289-300].

Met участвует в онкогенезе и развитии метастазов опухолей. Экспрессия Met, наряду с его лигандом HGF, оказывает трансформирующее, опухолеобразующее и метастатическое действие (Jeffers, M. et al., Oncogene 1996, 13, 853-856; Michieli, P. et al., Oncogene 1999, 18, 5221-5231). Сверхэкспрессия MET наблюдается при значительной части видов рака человека, и он амплифицируется во время перехода от первичных опухолей к метастазам. Многочисленные исследования показали корреляцию между экспрессией с-МЕТ и/или HGF/SF и прогрессированием различных типов рака (включая рак легких, ободочной кишки, груди, простаты, печени, поджелудочной железы, мозга, почек, яичников, желудка, кожи и костей). Кроме того, было показано, что сверхэкспрессия с-МЕТ или HGF коррелирует с плохим прогнозом и исходом заболевания при основных видах рака человека, включая рак легких, печени, желудка и груди. с-МЕТ также напрямую связывают с видами рака, для которых не разработаны успешные схемы лечения, такими как рак поджелудочной железы, глиома и гепатоцеллюлярная карцинома.

Met-мутанты, проявляющие повышенную киназную активность, были идентифицированы в наследственной и спорадической формах папиллярного почечноклеточного рака (Schmidt, L. et al., Nat. Genet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 11445-11500). Было показано, что HGF/Met подавляет аноикоз, обусловленную отрывом от клеток-соседей запрограммированную смерть клеток (апоптоз), у клеток плоскоклеточного рака головы и шеи. Устойчивость к аноикозу или «безъякорная» выживаемость являются отличительной особенностью онкогенных трансформаций эпителиальных клеток (Zeng, Q. et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 25203-25208).

Повышенная экспрессия Met/HGF наблюдается для многих метастатических опухолей, включая рак ободочной кишки (Fazekas, К. et al., Clin. Exp. Metastasis 2000, 18, 639-649), груди (Elliott, В. E. et al., 2002, Can. J. Physiol. Pharmacol. 80, 91-102), предстательной железы (Knudsen, В.S. et al., Urology 2002, 60, 1113-1117), легких (Siegfried, J. M. et al., Ann. Thorac. Surg. 1998, 66, 1915-1918) и желудка (Amemiya, H. et al., Oncology 2002, 63, 286-296). Сигналы HGF-Met также связывают с повышенным риском развития атеросклероза (Yamamoto, Y. et al., J. Hypertens. 2001, 19, 1975-1979; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49, 273-284) и усилением фиброза легких (Crestani, В. et al., Lab. Invest. 2002, 82, 1015-1022).

Киназа анапластической лимфомы (ALK) принадлежит к надсемейству рецепторных тирозинкиназ (RTK) протеинкиназ. Экспрессия ALK в нормальных тканях взрослого человека ограничена клетками эндотелия, периваскулярными клетками и редко нервными клетками. Онкогенные, конститутивно активные химерные белки ALK экспрессируются при анапластической крупноклеточной лимфоме (ALCL) и воспалительных миофибробластических опухолях (ШМТ) вследствие t2; хромосомных транслокаций. Также недавно было показано, что ALK выступает в роли онкогена в небольшой части случаев немелкоклеточного рака легких и нейробластомы (Choi et al, Cancer Res 2008; 68: (13); Webb et al, Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3), 331-356, 2009).

Анапластические крупноклеточные лимфомы (ALCL) представляют собой подтип семейства низкодифференцированных неходжкинских лимфом с четко выраженной морфологией, иммунофенотипом и прогнозом. Постулируется, что ALCL развиваются из Т-клеток и, в редких случаях, обладают также фенотипом В-клеток. Кроме того, в 40% случаев клетки-предшественники остаются неизвестными и классифицируются как «ноль». Впервые описанная как гистологическая единица Штейном с соавторами на основе экспрессии CD-30 (Ki-1), ALCL представляет собой системное заболевание, поражающее кожу, кости, мягкие ткани и другие органы, с участием или без участия лимфоузлов. ALCL можно разделить по меньшей мере на два подтипа, характеризующиеся наличием или отсутствием хромосомных перестановок между генным локусом киназы анапластической лимфомы (ALK) и различными химерными партнерами, такими как нуклеофосмин (NPM). Примерно 50-60% случаев ALCL связано с хромосомной транслокацией t(2;5;)(p23;q35), в результате которой создается гибридный ген, состоящий из внутриклеточного домена рецептора ALK тирозинкиназы, располагающегося рядом с NPM. Получающийся химерный белок NPM-ALK обладает конститутивной тирозинкиназной активностью, и было показано, что он трансформирует различные типы кровеобразующих клеток in vitro и способствует образованию опухолей in vivo. Другие менее распространенные ALK химерные партнеры, например тропомиозин-3 и тяжелая цепь клатрина, также были идентифицированы в ALCL и в CD30-негативной крупноклеточной лимфоме. Несмотря на небольшие различия в передаче сигнала и некоторых биологических функциях, все химерные продукты, по-видимому, трансформируются в фибробласты и кровеобразующие клетки. ALK химерные белки также были зафиксированы в редкой форме злокачественной воспалительной миофибробластической опухоли. При интенсивном анализе лейкемогенного потенциала NPM-ALK в животных моделях были найдены дополнительные доказательства важности NPM-ALK и других перестановок ALK для развития ALK-положительной ALCL и других заболеваний.

Сообщалось о 2-аминопиридинах, таких как PF-2341066, как потенциальных ингибиторах HGF рецепторной тирозинкиназы (c-Met) и ALK (J.G.Christensen, et al. Abstract LB-271, AACR 2006 meeting; H.Y.Zou et al. Cancer Res 2007; 67: 4408; патенты: WO 2004076412, WO 2006021881, WO 2006021886).

Поскольку все еще сохраняется неудовлетворенная потребность в средствах лечения заболеваний, опосредуемых киназами, является желательным создание новых и альтернативных подходов к лечению и профилактике таких заболеваний, нарушений или их симптомов.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение касается соединений, являющихся производными пиридазина, композиций, содержащих указанные соединения, и способов применения указанных соединений и композиций соединений. Указанные соединения и содержащие их композиции могут применяться для лечения или профилактики заболеваний или симптомов заболеваний, включая заболевания, опосредуемые или вызываемые модулирующей активностью протеинкиназ.

Настоящее изобретение решает описанные выше задачи с помощью выделенного соединения формулы I

или его соли, или пролекарства, или соли его пролекарства, или его гидрата, сольвата или полиморфа, в котором:

R₁ представляет собой арилалкил или гетероарилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 независимо выбранными Z¹;

R₃ представляет собой атом водорода, гидроксил, алкокси или алкиламиногруппу;

R₆ представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, где R₆ необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, гетероциклила, алкокси, гидроксиалкила, -C(O)NR₇R₈ и Z¹; где каждый из перечисленных необязательно может иметь дополнительные заместители;

R₇ и R₈ каждый независимо выбраны из Н, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, гетероарила, или R₇ и R₈ вместе с атомом азота образуют гетероциклил или гетероарил;

каждый Z¹ представляет собой атом галогена, CN, NO₂, OR¹⁵, SR¹⁵, S(O)₂OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, C₁-C₂ перфторалкил, C₁-C₂ перфторалкокси, 1,2-метилендиокси, C(O)OR¹⁵, C(O)NR¹⁵R¹⁶, OC(O)NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁶, C(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵C(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶, S(O)₂NR¹⁵R¹⁶, R¹⁷, C(O)R¹⁷, NRC(O)R¹⁷, S(O)R¹⁷, S(O)₂R¹⁷, R¹⁶, оксо, C(O)R¹⁶, C(O)(CH₂)nOH, (CH₂)nOR¹⁵, (CH₂)nC(O)NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵S(O)₂R¹⁷, где n независимо равен 0-6 включительно;

каждый R¹⁵ независимо представляет собой атом водорода, C₁-C₄ алкил или С₃-С₆ циклоалкил;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой атом водорода, алкенил, алкинил, С₆-С₆ циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, С₁-С₄ алкил или C₁-C₄ алкил, замещенный С₃-С₆ циклоалкилом, арилом, гетероциклилом или гетероарилом;

каждый R¹⁷ независимо представляет собой С₃-С₆ циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкил, замещенный С₃-С₆ циклоалкилом, арилом, гетероциклилом или гетероарилом.

Соединения по настоящему изобретению и содержащие их композиции могут применяться для лечения или уменьшения тяжести модулируемых протеинкиназами заболеваний, нарушений или их симптомов, т.е. нарушений, подлежащих эффективному лечению ингибиторами протеинкиназ, например, c-met, ron, ALK и их химерных белков, таких как EML4-ALK и NPM-ALK.

Другой объект настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания или симптомов заболевания у нуждающегося в таком лечении пациента, включающему введение пациенту эффективного количества соединения любой указанной в настоящей заявке формулы или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (или их композиций). Заболевание или симптом заболевания могут быть любым из модулируемых протеинкиназами (например, c-met, ron, ALK и их химерные белки, такие как EML4-ALK и NPM-ALK). Заболевание или симптом заболевания могут представлять собой, например, рак или пролиферативное заболевание или нарушение (например, включая указанные в настоящей заявке).

Подробное описание изобретения

Определения

Термины «облегчать» и «лечить» применяются взаимозаменяемо и оба означают уменьшение, подавление, ослабление, остановку или стабилизацию развития или прогрессирования заболевания (например, указанного в настоящей заявке заболевания или нарушения).

Под термином «заболевание» понимают любое состояние или нарушение, которое нарушает или мешает нормальной работе клетки, ткани или органа.

Под «маркером» понимают любое изменение, связанное с заболеванием или нарушением. Например, любой белок или полинуклеотид, изменение уровня экспрессии или активности которого связано с заболеванием или нарушением.

В настоящем описании термины «содержит», «содержащий» и «имеющий» и т.п. имеют значение, описанное для них в патентном законодательстве США, и могут означать «включает», «включающий» и т.п.; «состоящий преимущественно из» и «состоящий преимущественно» также имеют значение, описанное для них в патентном законодательстве США, и данный термин допускает изменения, допуская наличие выходящего за рамки перечисленного, при условии, что основные или новые характеристики перечисленного не изменяются в случае наличия выходящего за рамки перечисленного, но исключают описанные в предшествующем уровне техники варианты.

Термин «соединение» при использовании в настоящей заявке также включает соли, пролекарства и соли пролекарства соединения, отвечающего представленным в настоящей заявке формулам. Данный термин также включает любые сольваты, гидраты и полиморфы любого из описанных выше. Специальное перечисление «пролекарства», «соли пролекарства», «сольвата», «гидрата» или «полиморфа» в некоторых аспектах настоящего изобретения, описанных в данной заявке, не должно интерпретироваться как намеренный пропуск данных форм в других аспектах настоящего изобретения, в которых термин «соединение» используется без перечисления других указанных форм.

Соль соединения по настоящему изобретению образуется между кислотой и основной группой соединения, такой как аминогруппа, или основанием и кислотной группой соединения, такой как карбоксильная группа. Согласно другому предпочтительному варианту выполнения, соединение представляет собой фармацевтически приемлемую аддитивную соль с кислотой.

При использовании в настоящей заявке, и если не указано иное, термин «пролекарство» означает производное соединения, которое может гидролизоваться, окисляться или иным образом вступать в реакцию в биологических условиях (in vitro или in vivo), давая соединение по настоящему изобретению. Пролекарства могут становиться активными только после такой реакции в биологических условиях, или они могут обладать активностью в своей непрореагировавшей форме. Примеры пролекарств, охватываемых настоящим изобретением, включают (но не ограничены только ими) аналоги или производные соединений, отвечающих любой из описанных в данном тексте формул, которые содержат биогидролизуемые фрагменты, такие как амиды, сложные эфиры, карбаматы, карбонаты и фосфатные аналоги. Пролекарства обычно можно получить с использованием хорошо известных методов, таких как описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E.Wolff ed., 5th ed); см. также Goodman and Oilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, «Biotransformation of Drugs».

При использовании в настоящей заявке, и если не указано иное, термин «биогидролизуемый фрагмент» означает функциональную группу (например, амид, сложный эфир, карбамат, карбонат или фосфатный аналог), которая либо 1) не нарушает биологическую активность соединения и придает данному соединению полезные свойства in vivo, такие как всасываемость, длительность действия или скорость начала действия; либо 2) сама по себе не обладает биологической активностью, но in vivo превращается в биологически активное соединение.

Соль пролекарства представляет собой соединение, образуемое кислотой и основной группой пролекарства, такой как аминогруппа, или основанием и кислотной группой пролекарства, такой как карбоксильная группа. В одном варианте выполнения, соль пролекарства представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

Особенно предпочтительными пролекарствами и солями пролекарств являются те, которые увеличивают биодоступность соединения по настоящему изобретению при введении таких соединений млекопитающим (например, улучшая поступление в кровь для перорально вводимых соединений), или которые улучшают поступление действующего вещества в участок организма (например, в мозг или центральную нервную систему) по сравнению с самим действующим веществом. Предпочтительные пролекарства включают производные, в которых группа, улучшающая растворимость в воде или активный транспорт через стенки желудочно-кишечного тракта, присоединена к структуре, имеющей описанную в настоящей заявке формулу. Смотри, например, Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N.M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G.A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G.J.; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I.H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214.

Термин «фармацевтически приемлемый», при использовании в настоящей заявке, относится к компоненту, который, в рамках профессиональных медицинских представлений, подходит для использования в контакте с тканями человека и других млекопитающих, без проявления ненужной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и отвечает разумному соотношению польза/риск. «Фармацевтически приемлемая соль» означает любую нетоксичную соль, которая при введении пациенту дает, напрямую или косвенно, соединение или пролекарство соединения по настоящему изобретению.

Кислоты, обычно применяемые для получения фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как бисульфид водорода, хлороводородная, бромоводородная, иодоводородная, серная и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как пара-толуолсульфокислота, салициловая, винная, дивинная, аскорбиновая, малеиновая, безиловая, фумаровая, глюконовая, глюкуроновая, муравьиная, глутаминовая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, бензол-сульфокислота, молочная, щавелевая кислота, пара-бромфенилсульфокислота, угольная, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислота, и родственные им неорганические и органические кислоты. Таким образом, указанные фармацевтически приемлемые соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капраты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутил-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, терефталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, β-гидроксибутираты, гликолаты, малеаты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, манделаты и подобные им соли. Предпочтительные соли, образующиеся при добавлении кислоты, включают соли, образующиеся с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота и бромоводородная кислота, и особенно соли, образующиеся с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота.

Подходящие основания для образования фармацевтически приемлемых солей с кислотными функциональными группами пролекарств по настоящему изобретению включают (но не ограничиваются только ими) гидроксиды щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; гидроксиды щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; гидроксиды других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органические амины, такие как незамещенные или гидрокси-замещенные моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; N-метил, N-этиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-гидрокси-низший алкил амины), такие как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-трет-бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин, N,N-ди-низший алкил-N-(гидрокси низший алкил)-амины, такие как N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2-гидроксиэтил)амин; N-метил-D-глюкамин; и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и т.п.

При использовании в настоящей заявке термин «гидрат» означает соединение, которое дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанное нековалентными межмолекулярными силами.

При использовании в настоящей заявке термин «сольват» означает соединение, которое дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, такого как вода, ацетон, этанол, метанол, дихлорметан, 2-пропанол и т.п., связанное нековалентными межмолекулярными силами.

При использовании в настоящей заявке термин «полиморф» означает твердые кристаллические формы соединения или их комплекс, которые можно охарактеризовать физическими методами, такими как, например, рентгеноструктурный анализ порошка или инфракрасная спектроскопия. Разные полиморфы одного и того же соединения могут обладать разными физическими, химическими и/или спектроскопическими свойствами. Разные физические свойства включают (но не ограничиваются только ими) устойчивость (например, к нагреванию, свету или влаге), сжимаемость и плотность (важно для производства готовых лекарственных форм), гигроскопичность, растворимость и скорость растворения (которые могут влиять на биодоступность). Различия в устойчивости могут быть результатом изменений химической реакционной способности (например, различная окисляемость, в результате которой дозированная форма теряет цвет быстрее, когда она изготовлена из одного полиморфа, чем в случае, когда она изготовлена из другого полиморфа), или механических характеристик (например, таблетки крошатся при хранении по мере того, как кинетически выгодный полиморф превращается в термодинамически более устойчивый полиморф), или по обеим причинам (например, таблетки из одного полиморфа более подвержены разрушению при высокой влажности). Различные физические свойства полиморфов могут оказывать влияние на работу с ними. Например, один полиморф может быть более склонен к образованию сольватов, или труднее фильтроваться, или его сложнее отмыть от примесей, чем другой, вследствие, например, формы его частиц или распределения частиц по размеру.

Термин «практически не содержит других стереоизомеров» при использовании в настоящей заявке означает присутствие меньше 25% других стереоизомеров, предпочтительно меньше 10% других стереоизомеров, более предпочтительно меньше 5% других стереоизомеров, и наиболее предпочтительно меньше 2% других стереоизомеров или меньше «Х» % других стереоизомеров (где Х - это число от 0 до 100 включительно).

Способы получения и синтеза диастереомеров хорошо известны в данной области техники и могут использоваться для получения конечных соединений, или исходных соединений, или промежуточных соединений. В других вариантах выполнения соединение представляет собой выделенное соединение. Термин «энантиомерный избыток по меньшей мере Х %» при использовании в настоящей заявке означает, что по меньшей мере Х% соединения представляет собой единственную энантиомерную форму, где Х - это число от 0 до 100 включительно.

Термин «устойчивые соединения», при использовании в настоящей заявке, относится к соединениям, которые обладают достаточной устойчивостью для их производства, и которые сохраняют целостность соединения на протяжении периода времени, достаточного для достижения указанных в настоящей заявке целей (например, введение в состав терапевтических продуктов, промежуточных соединений для использования в производстве терапевтических соединений, промежуточных соединений, которые можно выделить и хранить, лечение заболевания или состояния, восприимчивого к терапевтическим средствам).

Термин «стереоизомер» относится и к энантиомерам, и к диастереомерам.

При использовании в настоящей заявке термин «галоген» относится к любому радикалу фтора, хлора, брома или иода.

Термины «алк» или «алкил» относятся к углеводородным группам с линейной или разветвленной цепь, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Выражение «низший алкил» относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода (включительно).

Термин «арилалкил» относится к фрагменту, в котором атом водорода алкила заменен на арильную группу.

Термин «алкенил» относится к углеводородным группам с линейной или разветвленной цепь, содержащим от 2 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, содержащим по меньшей мере одну двойную связь. В случаях, когда алкенильная группа связана с атомом азота, предпочтительно, чтобы такая группа не была связана непосредственно через атом углерода двойной связи.

Термин «алкокси» относится к радикалу -O-алкил. Термин «алкилендиоксо» относится к двухвалентному фрагменту структуры -O-R-O-, в котором R представляет собой алкилен.

Термин «алкинил» относится к углеводородным группам с линейной или разветвленной цепью, содержащим от 2 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, содержащим по меньшей мере одну тройную связь. В случаях, когда алкинильная группа связана с атомом азота, предпочтительно, чтобы такая группа не была связана непосредственно через атом углерода тройной связи.

Термин «алкилен» относится к двухвалентному мостику с линейной цепью, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, соединенных простыми связями (например, -(СН₂)_x-, где x равен 1-5), который может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами.

Термин «алкенилен» относится к мостику с линейной цепью, включающей одну или две двойные связи, содержащей от 2 до 5 атомов углерода, соединенных простыми связями, который может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами. Примерами алкениленовых групп являются -СН=СН-СН=СН-, -СН₂-СН=СН-, -СН₂-СН=СН-СН₃-, -С(СН₃)₂СН=СН- и -СН(С₂Н₅)-СН=СН-.

Термин «алкинилен» относится к мостику с линейной цепью, включающей тройную связь, содержащей от 2 до 5 атомов углерода, соединенных простыми связями, который может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами. Примерами алкиниленовых групп являются -C≡C-, -CH₂-C≡C-, -СН(СН₃)С≡С- и -С≡С-СН(С₂Н₅)СН₂-.

Термины «циклоалкил» и «циклоалкенил» при использовании в настоящей заявке включают, соответственно, насыщенные и частично ненасыщенные циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода, и более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода.

Термины «Ar» или «арил» относятся к ароматическим циклическим группам (например, 6-членным моноциклическим, 10-членным бициклическим или 14-членным трициклическим системам), которые содержат от 6 до 14 атомов углерода. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, дифенил и антрацен.

Термин «гетероарил» относится к моноциклической группе или группе с конденсированными кольцами (т.е. циклами, для которых является общей пара соседних атомов углерода), состоящей из 5-12 атомов в цикле и содержащей один, два, три или четыре гетероатома в цикле, выбранных из N, О или S, при этом остальными атомами являются С, и, кроме того, имеющей полностью сопряженную π-электронную систему, где 0, 1, 2, 3 или 4 атома в каждом кольце могут иметь заместитель. Примерами (неограничивающими) гетероарильных групп являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиримидин, хинолин, хиназолин, изохинолин, пурин и карбазол.

Термины «гетероцикл», «гетероциклический» или «гетероцикло» относятся к полностью насыщенным или частично ненасыщенным циклическим группам, например 3-7-членным моноциклическим, 7-12-членным бициклическим или 10-15-членным трициклическим системам, которые содержат по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, где 0, 1, 2 или 3 атома в каждом кольце могут иметь заместитель. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть присоединена через любой гетероатом или атом углерода в цикле или циклической системе.

Термин «гетероциклил» относится к полностью насыщенным или частично ненасыщенным циклическим группам, например 3-7-членным моноциклическим, 7-12-членным бициклическим или 10-15-членным трициклическим системам, которые содержат по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, где 0, 1, 2 или 3 атома в каждом кольце могут иметь заместитель. Каждое кольцо гетероцикл ильной группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Гетероциклильная группа может быть присоединена через любой гетероатом или атом углерода в цикле или циклической системе.

Термин «заместители» относится к группе, являющейся «заместителем» в любой функциональной группе, указанной в настоящей заявке, например в алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, арильной, гетероциклильной или гетероарильной группе, при любом атоме в данной группе. Подходящие заместители включают, без ограничений, галоген, CN, NO₂, OR¹⁵, SR¹⁵, S(O)₂OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, C₁-C₂ перфторалкил, C₁-C₂ перфторалкокси, 1,2-метилендиокси, C(O)OR¹⁵, C(O)NR¹⁵R¹⁶, OC(O)NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁶, C(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵C(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶, S(O)₂NR¹⁵R¹⁶, R¹⁷, C(O)R¹⁷, NR¹⁵C(O)R¹⁷, S(O)R¹⁷, S(O)₂R¹⁷, R¹⁶, оксо, C(O)R¹⁶, C(O)(CH₂)nOH, (CH₂)nOR¹⁵, (CH₂)nC(O)NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵S(O)₂R¹⁷, где n независимо равен 0-6 включительно. Каждый R¹⁵ независимо представляет собой атом водорода, C₁-C₄ алкил или С₃-С₆ циклоалкил. Каждый R¹⁶ независимо представляет собой атом водорода, алкенил, алкинил, С₃-С₆ циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкил, замещенный С₃-С₆ циклоалкилом, арилом, гетероциклилом или гетероарилом. Каждый R¹⁷ независимо представляет собой С₃-С₆ циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкил, замещенный С₃-С₆ циклоалкилом, арилом, гетероциклилом или гетероарилом. Каждый С₃-С₆ циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил и C₁-C₄ алкил в каждом R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ может необязательно иметь в качестве заместителя галоген, CN, C₁-C₄ алкил, ОН, C₁-C₄ алкокси, NH₂, C₁-C₄ алкиламино, C₁-C₄ диалкиламино, C₁-C₂ перфторалкил, C₁-C₂ перфторалкокси или 1,2-метилендиокси.

Термин «оксо» относится к атому кислорода, который образует карбонил, когда присоединен к атому углерода, N-оксид, когда присоединен к атому азота, и сульфоксид или сульфон, когда присоединен к атому серы.

Термин «ацил» относится к алкилкарбонильному, циклоалкилкарбонильному, арилкарбонильному, гетероциклилкарбонильному или гетероарилкарбонильному заместителю, каждый из которых может иметь дополнительные заместители.

Перечисление химических групп в любом определении переменной величины в настоящей заявке включает определения данной переменной как любой отдельной группы или комбинации перечисленных групп. Перечисление вариантов выполнения для переменной величины в настоящей заявке включает варианты выполнения как любой отдельный вариант выполнения или в комбинации с любыми другими вариантами выполнения или их частями.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрических центров, и, таким образом, представлять собой рацематы и рацемические смеси, единственные энантиомеры, индивидуальные диастереомеры и смеси диастереомеров. Все такие изомерные формы указанных соединений включены в настоящее изобретение. Соединения по настоящему изобретению могут также присутствовать в виде нескольких таутомерных форм, в таких случаях настоящее изобретение включает все таутомерные формы описанных в настоящей заявке соединений. Все такие изомерные формы указанных соединений включены в настоящее изобретение. Все кристаллические формы описанных в настоящей заявке соединений включены в настоящее изобретение.

Соединения по настоящему изобретению

Объектом настоящего изобретения является соединение формулы

или его соль, или пролекарство, или соль его пролекарства, или его гидрат, сольват или полиморф, в котором:

R₁ представляет собой арилалкил или гетероарилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 независимо выбранными Z¹;

R₃ представляет собой атом водорода, гидроксил, алкокси или алкиламиногруппу;

R₆ представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, где R₆ необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, гетероциклила, алкокси, гидроксиалкила, -C(O)NR₇R₈ и Z¹; каждая из которых может независимо быть дополнительно замещенной;

R₇ и R₈ каждый независимо выбраны из Н, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, гетероарила или R₇ и R₈ вместе с атомом азота образуют гетероциклил или гетероарил;

каждый Z¹ представляет собой атом галогена, CN, NO₂, OR¹⁵, SR¹⁵, S(O)₂OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, C₁-C₂ перфторалкил, C₁-C₂ перфторалкокси, 1,2-метилендиокси, C(O)OR¹⁵, C(O)NR¹⁵R¹⁶, OC(O)NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁶, C(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵C(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶, S(O)₂NR¹⁵R¹⁶, R¹⁷, C(O)R¹⁷, NR¹⁵C(O)R¹⁷, S(O)R¹⁷, S(O)₂R¹⁷, R¹⁶, оксо, C(O)R¹⁶, C(O)(CH₂)nOH, (CH₂)nOR¹⁵, (CH₂)nC(O)NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵S(O)₂R¹⁷, где n независимо равен 0-6 включительно;

каждый R¹⁵ независимо представляет собой атом водорода, C₁-C₄ алкил или С₃-С₆ циклоалкил;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой атом водорода, алкенил, алкинил, С₃-С₆ циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкил, замещенный С₃-С₆ циклоалкилом, арилом, гетероциклилом или гетероарилом;

каждый R¹⁷ независимо представляет собой С₃-С₆ циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкил, замещенный С₃-С₆ циклоалкилом, арилом, гетероциклилом или гетероарилом.

В одном варианте выполнения в настоящем изобретении описано соединение, где R₆ представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, где R₆ замещен алкилом или группой -C(O)NR₇R₈. В другом варианте выполнения R₆ представляет собой замещенный гетероциклил, где R₆ замещен C₁-C₄ алкилом или C₁-C₄ алкоксиалкилом.

В другом варианте выполнения R₆ представляет собой замещенный арил, где R₆ замещен группой -C(O)NR₇R₈. В другом варианте выполнения R₆ представляет собой замещенный гетероарил, где R₆ замещен группой -C(O)NR₇R₈.

В одном варианте выполнения в настоящем изобретении описано соединение, в котором R₁ представляет собой арилалкил, необязательно замещенный 1-4 независимыми Z¹.

В другом варианте выполнения каждый Z¹ независимо представляет собой галоген.

В другом варианте выполнения в настоящем изобретении описано соединение, в котором R₃ представляет собой Н.

В некоторых вариантах выполнения в настоящем изобретении описано соединение формулы II:

или его соль, или пролекарство, или соль его пролекарства, или его гидрат, сольват или полиморф, в котором:

R₆ представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, где R₆ необязательно замещен алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, алкокси, гидроксиалкилом или группой -C(O)NR₇R₈; и

R₇ и R₈ каждый независимо выбраны из Н, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, г