Композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения

Композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к композициям для топического нанесения, способам получения таких композиций и их применениям в качестве косметических или фармацевтических продуктов, причем указанные композиции предназначены, в частности, для лечения акне.

Акне представляет собой частую мультифакторную патологию, которая поражает кожу, богатую сальными железами (лицо, лопаточная область, плечевая область и интертригинозные области). Акне наиболее часто представляет собой дерматозы. Пять следующих патогенных факторов играют определяющую роль в конституции акне:

генетическая предрасположенность;

сверхпродуцирование кожного жира (себорея);

антрогены;

нарушения фолликулярной кератинизации (комедогенез);

бактериальная колонизация и воспалительные факторы.

Существует несколько форм акне, которые все вместе представляют собой заболевание, относящееся к волосяным фолликулам и сальным железам кожи. Можно назвать, в частности, шаровую акне, затылочный келоидный фолликулит, медикаментозную акне, рецидивирующую милиарную акне, некротическую акне, акне новорожденного, предменструальную акне, профессиональную акне, эритематозную акне, старческую акне, солнечную акне и обыкновенную акне.

Обыкновенная акне, также называемая полиморфной юношеской акне, является наиболее обычной. Она включает четыре стадии, но прохождение через все стадии является необязательным:

- стадия 1 соответствует комедоновой акне, характеризующейся большим числом открытых и/или закрытых комедонов и микрокист;

- стадия 2, или папулопустулезная акне, представляет собой от легкой до умеренной опасность болезни. Она характеризуется наличием открытых и/или закрытых комедонов, микрокист, а также красных папул и пустул. Она затрагивает, главным образом, лицо и оставляет мало рубцов;

- стадия 3, или папулокомедоновая акне, является более опасной и охватывает спину, торакс и плечи. Она сопровождается более значительным числом рубцов;

- стадия 4, или нодулокистозная акне, сопровождается многочисленными рубцами. На этой стадии имеются узелки, а также объемистые фиолетовые и болезненные пустулы.

Различные формы акне, описанные выше, можно лечить биологически активными агентами, такими как противосеборейные и противоинфекционные средства, как, например, бензоилпероксид (в частности, продукт Eclaran^®, выпускаемый фирмой Pierre Fabre), ретиноидами, такими как третиноин (в частности, продукт Retacnyl^®, выпускаемый фирмой Galderma) или изотретиноин (продукт Roaccutane^®, выпускаемый Laboratoires Roche), или производными нафтойной кислоты. Производные нафтойной кислоты, такие как, в частности, 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота, обычно называемая адапаленом (продукт Differine^®, выпускаемый фирмой Galderma), широко описаны и признаны в качестве действующих начал, так же эффективных, как третиноин, для лечения акне.

Комбинацию нескольких локальных обработок (антибиотики, ретиноиды, пероксиды, цинк) также используют в дерматологии для достижения возможности повышения эффективности действующих начал и снижения их токсичности (Cunliffe W.J., J. Dermatol. Treat., 11 (дополнение 2), с. 13-14 (2000)), однако многократное применение различных дерматологических продуктов может быть довольно тяжелым и тягостным для пациента.

Следовательно, понятен интерес к стремлению достижения нового эффективного лечения дерматологических заболеваний за счет стабильной композиции, обладающей хорошей «косметичностью», позволяющей осуществлять единственное применение и приятное для пациента использование.

Из этого набора терапевтических средств, предлагаемых специалисту в данной области, ничто не побуждает его к сочетанию, в одной и той же композиции, бензоилпероксида и ретиноида.

В самом деле, в отношении состава такой композиции возникает несколько проблем.

Во-первых, эффективность бензоилпероксида связана с его разложением при введении его в контакт с кожей. В самом деле, это - окисляющие свойства свободных радикалов, образующихся во время этого разложения, которые приводят к желательному эффекту. Также, для поддерживания у бензоилпероксида оптимальной эффективности важным является предотвращение его разложения перед использованием, то есть во время хранения.

Однако бензоилпероксид представляет собой нестабильное химическое соединение, которое делает затруднительным его использование при получении конечных продуктов.

Растворимость и стабильность бензоилпероксида были исследованы Chellquist и др. в этаноле, пропиленгликоле и различных смесях полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ 400) и воды (Chellquist E.M. и Gorman W.G., Pharm. Res., 9, 1341-1346 (1992)).

Кроме того, в этом документе точно указывается на то, что на стабильность бензоилпероксида сильно влияет химический состав композиции и температура хранения. Бензоилпероксид является крайне реакционно-способным и разлагается в растворе при низкой температуре в соответствии с нестабильностью его пероксидной связи.

Авторы также констатируют, что бензоилпероксид в растворе разлагается более или менее быстро во всех изученных растворителях в зависимости от типа растворителя и его концентрации.

Времена разложения бензоилпероксида в ПЭГ 400 (0,5 мг/г), в этаноле и в пропиленгликоле составляют, соответственно, 1, 4, 29 и 53 суток при температуре 40°С.

Такое разложение не позволяет получать коммерчески доступный продукт.

Другим затруднением, которое нужно преодолеть в случае получения композиции, включающей одновременно бензоилпероксид и ретиноид, является то, что большинство из ретиноидов особенно чувствительно к естественному окислению, видимому свету и ультрафиолетовому излучению, и, поскольку бензоилпероксид является сильным окислителем, химическая совместимость этих соединений в одной и той же композиции вызывает многочисленные проблемы в отношении стабильности с физической и химической точки зрения.

Было проведено исследование стабильности двух ретиноидов путем комбинирования двух коммерчески доступных продуктов, одного, содержащего ретиноид (третиноин или адапален), и второго на основе бензоилпероксида (B. Martin и др., Br. J. Dermatol., 139 (дополнение 52), 8-11 (1998)).

Наличие состава на основе бензоилпероксида вызывает очень быстрое разложение чувствительных к окислению ретиноидов: определяют, что 50% третиноина разлагается за 2 часа, а 95% - за 24 часа. В случае композиции, в которой ретиноидом является адапален, никакого разложения адапалена не обнаружено в течение 24 часов. Это исследование подтверждает, что бензоилпероксид разлагается и разлагает чувствительные к окислению ретиноиды с течением времени, постепенно увеличивая содержание бензойной кислоты в конечных продуктах.

Однако ясно, что разложение бензоилпероксида и ретиноидов нежелательно, поскольку оно ухудшает эффективность содержащей их композиции.

Ничто не побуждает к сочетанию этих двух активных компонентов с целью получения стабильной композиции, так как обычно известно, что наличие бензоилпероксида химически и физически дестабилизирует этот тип композиции.

Кроме того, специалист в данной области постоянно стремится к улучшению эффективности и толерантности композиций, включающих бензоилпероксид и производное нафтойной кислоты. Одним из решений в отношении улучшения эффективности является повышение количеств биологически активных агентов, присутствующих в композиции, или увеличение продолжительностей лечения. Такие модификации обычно имеют следствием увеличение индуцируемого раздражения. Поэтому необходимо реализовать композиции, которые могут еще улучшать толерантность действующих начал.

Одной проблемой, которую предлагается решить согласно изобретению, является получение стабильных и менее раздражающих композиций, чем таковые согласно известному уровню техники. Такие композиции должны, кроме того, благоприятствовать локальной пенетрации действующих начал в диспергированной форме.

Обнаружено, как неожиданно выявил заявитель, что ингредиенты, известные для придания композиции пленкообразующего эффекта, также могут улучшать толерантность комбинации двух раздражающих действующих начал, таких как биологически активные компоненты против акне и, в частности, бензоилпероксид и производные нафтойной кислоты, такие как адапален.

Таким образом, одной из целей настоящего изобретения является получение особенно эффективной композиции для топического нанесения, включающей по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты и бензоилпероксид, без наличия явно раздражающего эффекта, препятствующего ее использованию пациентом более или менее длительное время.

Первым объектом настоящего изобретения является композиция для топического нанесения, включающая в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты и бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, причем указанное производное нафтойной кислоты находится в диспергированной в указанной композиции форме.

Таким образом, первым объектом изобретения является композиция, предпочтительно фармацевтическая композиция, особенно для топического нанесения, включающая в физиологически приемлемой среде по меньшей мере:

(i) одно производное нафтойной кислоты,

(ii) бензоилпероксид и

(iii) один пленкообразующий компонент,

причем указанное производное нафтойной кислоты и указанный бензоил-пероксид находятся в диспергированной в указанной композиции форме.

Под биологически активным компонентом в диспергированной форме согласно изобретению понимают действующее начало в форме твердых частиц, суспендированных в данном эксципиенте. Такие частицы, в частности, имеют размер выше 10 мкм.

Преимущественно, гранулометрия ретиноида и бензоилпероксида является такой, что по меньшей мере 80% количества частиц и предпочтительно по меньшей мере 90% количества частиц имеют диаметр ниже 25 мкм и по меньшей мере 99% количества частиц имеют диаметр ниже 100 мкм.

Вторым объектом настоящего изобретения является способ получения композиции для топического нанесения, отличающийся тем, что он включает стадию смешения физиологически приемлемого эксципиента, содержащего по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты и бензоилпероксид, с по меньшей мере одним пленкообразующим компонентом, причем указанное производное нафтойной кислоты и бензоилпероксид находятся в диспергированной в указанной композиции форме. Под физиологически приемлемым эксципиентом понимают эксципиент, совместимый с кожей, слизистыми оболочками и/или придатками кожи.

Наконец, третьим объектом настоящего изобретения является применение композиции, такой как описанная выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, относящимся к дифференцировке и пролиферации клеток, и, в частности, для профилактики и/или лечения комедоновых, обыкновенных, папулокомедоновых, нодулокистозных акне, полиморфных акне, эритематозных акне, шаровых акне, старческих акне или еще вторичных акне, таких как солнечная акне, медикаментозная акне и профессиональная акне.

Когда композиция включает в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты и бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, причем указанное производное нафтойной кислоты и бензоилпероксид находятся в диспергированной в указанной композиции форме, она обладает очень хорошей толерантностью без модификации количества действующего начала, проникающего в кожу.

Композиция согласно изобретению включает по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент.

Нафтойная кислота представляет собой соединение формулы:

Под производным нафтойной кислоты понимают соединения формулы (I):

где R означает атом водорода, гидроксильный радикал, разветвленный или нет алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, алкоксильный радикал с 1-10 атомами углерода или замещенный или нет циклоалифатический радикал.

Под линейным или разветвленным алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода понимают, предпочтительно, метил, этил, пропил и бутил.

Под алкоксильным радикалом с 1-10 атомами углерода понимают, предпочтительно, метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, гексил-окси- и децилоксигруппу.

Под циклоалифатическим радикалом понимают, предпочтительно, моно- или полициклические радикалы, такие, как 1-метил-циклогексил или 1-адамантил.

Среди производных нафтойной кислоты, которые могут входить в композиции согласно изобретению, преимущественно выбирают 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойную кислоту (адапален), 6-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил]-2-нафтойную кислоту, 6-[3-(1-адамантил)-4-децилоксифенил]-2-нафтойную кислоту и 6-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенил]-2-нафтойную кислоту.

Указанные производные нафтойной кислоты обычно находятся в диспергированной в композиции согласно изобретению форме. Нерастворимые производные нафтойной кислоты, таким образом, распределены гомогенным образом в композиции согласно изобретению.

В композициях согласно изобретению производные нафтойной кислоты используют в концентрациях, ниже или равных 10% масс. по отношению к общей массе композиции и предпочтительно они составляют от 0,001% масс. до 10% масс. по отношению к общей массе композиции и предпочтительно от 0,01% масс. до 5% масс., более предпочтительно от 0,05% масс. до 2% масс. и в высшей степени предпочтительно от 0,1% масс. до 0,3% масс. по отношению к общей массе композиции.

На всем протяжении настоящего описания, если не указано иное, понимают, что, когда даны интервалы концентраций, они включают верхние и нижние пределы указанного интервала.

Преимущественно производным нафтойной кислоты, используемым в композициях согласно изобретению, является 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота (адапален). Предпочтительно в случае адапалена композиция согласно изобретению включает от 0,001% масс. до 5% масс. и преимущественно от 0,01% масс. до 1% масс. адапалена по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 0,01% масс. до 0,5% масс., предпочтительно от 0,1% масс. до 0,4% масс. адапалена, еще более предпочтительно от 0,1% масс. до 0,3% масс. адапалена.

Композиция также включает бензоилпероксид (ВРО).

В композициях согласно изобретению бензоилпероксид используют в концентрациях от 1% масс. до 10% масс., более предпочтительно от 2% масс. до 7% масс., еще более предпочтительно от 2,5% масс. до 5% масс. по отношению к общей массе композиции.

Бензоилпероксид также хорошо может быть использован в свободной форме или в инкапсулированной форме, адсорбированной на, или абсорбированной в, любом пористом носителе форме.

Он может представлять собой, например, бензоилпероксид, инкапсулированный в полимерной системе, образованной пористыми микросферами, как, например, микропористые материалы, коммерчески доступные под названием Microsponges P009A Benzoyle peroxyde, выпускаемые фирмой Cardinal Health.

Композиция согласно изобретению включает кроме того по меньшей мере один пленкообразующий компонент.

Под пленкообразующим компонентом понимают гидрофильный, ионный или неионный, полимер с молекулярной массой по меньшей мере выше 10000, который во время нанесения на кожу образует непрерываную пленку. Заявитель обнаружил, что эти пленкообразующие компоненты придают лучшую толерантность содержащей их композиции.

В качестве не ограничивающего объема охраны изобретения примера пленкообразующих компонентов можно назвать поливинилпирролидоны, предпочтительно водорастворимые, и их растворимые сополимеры, полисахариды, за исключением целлюлозы и ее производных, особенно гидроксипропилцеллюлозы и ксантановой смолы, поливиниловые спирты, акриловые сополимеры, поликватерниумы.

Из поливинилпирролидонов и производных можно назвать поли-1-винил-2-пирролидон, еще называемый как повидон, или сополимер поливинилпирролидона и винилацетата, еще называемый как соповидон, как Kollidon^® VA64, Kollidon^® 30, Kollidon^® 90F, Kollidon^® K17PF.

В качестве примера полисахаридов можно назвать целлюлозы и ее производные, как карбоксиметилцеллюлоза, также можно назвать пектины, растительные смолы, как камедь карайи, гиалуронат натрия, выпускаемый под названием гиалуронат натрия фирмой Contipro.

В качестве примера поливиниловых спиртов можно назвать поливиниловые спирты, имеющие степень полимеризации, составляющую от 500 до 5000, степень гидролиза, составляющую от 85% до 89%, вязкость, составляющую от 20 мПа·с до 65 мПа·с (4% (масс./масс.) в воде при температуре 20°С). Более конкретно, в качестве примера можно назвать Mowiol 40-88, выпускаемый фирмой Sigma Aldrich, имеющий степень полимеризации 4200, степень гидролиза, составляющую от 86,7% до 88,7%, и вязкость, составляющую от 38 мПа·с до 42 мПа·с (4% (масс./масс.) в воде при температуре 20°С.

Из акриловых сополимеров можно назвать, причем этот перечень не является исчерпывающим, сополимер акрилатов и диметиламиноэтилметакрилата, выпускаемый под названием Eudragit E100 фирмой Rohm and Haas, сополимер акрилатов и метакрилата аммония, выпускаемый под названием Eudragit RS100 фирмой Rohm and Haas, Eudragit S100 фирмой Rohm and Haas, сополимер акрилатов и октил-акриламида, выпускаемый под названием Dermacryl 79 фирмой National Starch.

Из поликватерниумов можно назвать, в качестве примера, поликватерниум 1, поликватерниум 7 и поликватерниум 10, более конкретно, поликватерниум-10, выпускаемый под названием Celquat SC240C фирмой National Starch.

Предпочтительно пленкообразующий компонент выбирают среди поливинилпирролидонов, предпочтительно водорастворимых, полисахаридов, как гиалуронат натрия, поливиниловых спиртов, акриловых сополимеров и поликватерниумов.

Предпочтительно водорастворимый пленкообразующий компонент согласно изобретению выбирают среди поливинилпирролидонов, предпочтительно водорастворимых, например, Kollidon VA64, Kollidon 30, Kollidon 90F, выпускаемые фирмой BASF, среди полисахаридов, таких как гиалуронат натрия, выпускаемый под названием гиалуронат натрия с высокой молекулярной массой фирмой Contipro, среди поливиниловых спиртов, таких как, например, Mowiol 40-88, выпускаемый фирмой Sigma-Aldrich, среди полиакриламидов, таких как, например, Demacryl 79, выпускаемый фирмой National Starch, среди поликватерниумов, таких как, например, поликватерниум 10, выпускаемый под названием Celquat SC240C фирмой National Starch.

В композициях согласно изобретению пленкообразующие компоненты используют в концентрациях, ниже или равных 20%, предпочтительно составляющих от 0,5% масс. до 20% масс. по отношению к общей массе композиции и более предпочтительно составляющих от 0,5% масс. до 10% масс. и предпочтительно от 0,5% масс. до 6% масс. и, в частности, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4% и 6%.

Присутствие по меньшей мере одного пленкообразующего компонента позволяет улучшать толерантность и, следовательно, дает особенно представляющий интерес эффект в случае композиций, включающих адаптален и бензоилпероксид. В самом деле, производные нафтойной кислоты могут быть раздражающими и оказывать высушивающее действие на кожу. Следовательно, представляет интерес уменьшение индуцируемого раздражения с целью возможности повышения доз.

Композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в любых галеновых формах, обычно используемых для топического нанесения, в частности в форме водных, водно-спиртовых или масляных дисперсий, суспензий, водных, безводных или липофильных гелей, эмульсий (лосьоны, кремы или мази) жидкой, полутвердой или твердой консистенции, получаемых путем диспергирования жировой фазы в водной фазе (масло-в-воде; Н/Е) или наоборот (вода-в-масле; Е/Н), в присутствии или нет эмульгатора, или еще микроэмульсий, микрокапсул, микрочастиц или везикулярных дисперсий ионного и/или неионного типа.

Предпочтительно композиции согласно изобретению находятся в форме эмульсий (лосьоны, кремы, кремы без эмульгатора), суспензий, гелей и более предпочтительно в форме гелей и эмульсий.

Специалист в данной области осуществляет выбор эксципиентов, образующих композиции согласно изобретению, в зависимости от желательной галеновой формы и таким образом, чтобы не ухудшались преимущественные свойства композиции согласно изобретению.

Композиция типа геля согласно изобретению, кроме того, может включать, в частности, один или несколько следующих ингредиентов:

а) один или несколько гелеобразующих компонентов и/или суспендирующих агентов и/или рН-независимых гелеобразующих компонентов;

b) необязательно, один или несколько хелатирующих компонентов,

с) необязательно, одну или несколько смягчающих добавок и/или увлажняющих компонентов,

d) один или несколько смачивателей,

е) одну или несколько добавок.

Композиция типа эмульсии (крем, лосьон, крем без эмульгатора) согласно изобретению, кроме того, может включать, в частности, один или несколько следующих ингредиентов:

а) один или несколько гелеобразующих компонентов и/или суспендирующих агентов и/или рН-независимых гелеобразующих компонентов;

b) необязательно, один или несколько хелатирующих компонентов,

с) необязательно, одну или несколько смягчающих добавок и/или увлажняющих компонентов,

d) один или несколько липофильных эксципиентов, образующих жировую фазу,

е) необязательно, один или несколько эмульгаторов,

f) один или несколько смачивателей,

g) одну или несколько добавок.

В качестве примера, не ограничивающего объема охраны изобретения, гелеобразующих компонентов и/или суспендирующего агента и/или рН-независимых гелеобразующих компонентов, которые могут входить в композицию согласно изобретению, можно назвать сшитый сополимер акрилатов и (С₁₀-С₃₀)-алкилакрилата, выпускаемый под названием Pemulen TR-1 или Pemulen TR-2 фирмой Noveon, нечувствительные к электролитам так называемые карбомеры, выпускаемые под названием Ultrez 20^®, Ultrez 10^®, Carbopol 1382^® или Carbopol ETD2020NF^®, Carbopol 980^® фирмой Societe Noveon, полисахариды с, в качестве не ограничивающих объема охраны изобретения примеров, ксантановой смолой, такой как Xantural 180^®, выпускаемый фирмой Kelco, геллановой смолой, выпускаемой под названием Kelcogel^® фирмой Kelco, гуаровой смолой, целлюлозу и ее производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза, выпускаемые под названием Avicel CL-611 фирмой FMC Biopolymer, гидроксипропилметилцеллюлоза, в частности продукт, выпускаемый под названием Methocel E4M premium фирмой Dow Chemical, или гидроксиэтилцеллюлоза, в частности продукт, выпускаемый под названием Natrosol HHX 250^® фирмой Aqualon, семейство магнийалюмосиликатов, как, например, Veegum K, выпускаемое фирмой Vanderbilt, семейство связанных гидрофобными цепями акриловых полимеров, как сополимер ПЭГ-150/децил/SMDI, выпускаемый под названием Aculyn 44 (поликонденсат, включающий по меньшей мере в качестве составных частей, полиэтиленгликоль со 150 моль или 180 моль этиленоксида, дециловый спирт и метилен-бис(4-циклогексилизоцианат) (SMDI), в количестве 35% масс., в смеси полипропиленгликоля (39%) и воды (26%)), семейство модифицированных крахмалов, таких как модифицированный картофельный крахмал, выпускаемый под названием Structure Solanace, или же их смеси, и гелеобразующие компоненты семейства полиакриламидов, таких как смесь сополимера акрилоилдиметиллаурата натрия, изогексадекана и полисорбата 80, выпускаемая под названием Sepineo P 600^® (или Simulgel 600 PHA^®) фирмой Seppic, смесь полиакриламида, (С₁₃-С₁₄)-изопарафина и лаурет-7, как, например, таковая, выпускаемая под названием Sepigel 305 фирмой Seppic, семейство каррагенанов, в частности, разделенных на четыре больших семейства: k, λ, β, ω, как например Viscarin^® и Gelcarin^®, выпускаемые фирмой IMCD.

Гелеобразующий компонент, такой как описанный выше, может быть использован в предпочтительных концентрациях от 0,001% до 15% и более предпочтительно от 0,15% до 5%.

В качестве предпочтительного гелеобразующего компонента можно назвать семейство карбомеров и, в частности, Carbopol Ultrez-20^®, Carbopol ETD 2020^®, семейство полиакриламидов и, в частности, смесь сополимера акрилоилдиметилтаурата натрия, изогексадекана, полисорбата 80, выпускаемая под названием Sepineo P600^® (или Simulgel 600PHA^®), семейство полисахаридов и, в частности, ксантановую смолу, выпускаемую под названием Xantural 180^®, семейство целлюлоз и их производных и, в частности, гидроксиэтилцеллюлозу, выпускаемую под названием Natrosol 250HHX^®, и гидроксипропилметилцеллюлозу, выпускаемую под названием Methocel E4M Premium^®, семейство связанных гидрофобными цепями акриловых полимеров и, в частности, сополимер ПЭГ-150/децил/SMDI, выпускаемый под названием Aculyn 44^®.

В качестве предпочтительного гелеобразующего компонента можно назвать карбомеры, полиакриламиды, связанные гидрофобными цепями акриловые полимеры, целлюлозу и ее производные, как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, полисахариды и, в частности, ксантановую смолу, и, в частности, таковые, выпускаемые, в частности, под названиями Sepineo P 600^® (или Simulgel 600 PHA^®), сополимер ПЭГ-150/децил/SMDI, Methocel E4M premium^®, Natrosol HHX 250^®, Xantural 180^®, Carbopol Ultrez 20^®.

В качестве предпочтительного суспендирующего агента можно назвать микрокристаллическую целлюлозу и натрийкарбоксиметилцеллюлозу, выпускаемую под названием Avicel CL-611 фирмой FMC Biopolymer.

Среди хелатирующих агентов можно назвать, в качестве не ограничивающих объема охраны изобретения примеров, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТУ), диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA), этилендиаминди(О-гидроксифенил)уксусную кислоту (EDDHA), 2-гидроксиэтилендиаминтриуксусную кислоту (HEDTA), этилендиаминди(О-гидрокси-п-метилфенил)уксусную кислоту (EDDHMA) и этилендиаминди(5-карбокси-2-гидроксифенил)уксусную кислоту (EDDCHA).

В качестве предпочтительного хелатирующего агента можно назвать этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТУ), выпускаемую, в частности, под названием Titriplex III^®.

Из увлажняющих компонентов и/или смягчающих добавок, роль которых заключается в гидратировании кожи и облегчении нанесения композиции, используют необязательно, причем этот перечень не является исчерпывающим, соединения, такие как глицерин и сорбит, сахара (в качестве примера, глюкозу, лактозу), полиэтилен-гликоль (ПЭГ) (в качестве примера, Lutrol T400), мочевину, аминокислоты (в качестве примера, серин, цитруллин, аргинин, аспарагин, аланин).

В качестве предпочтительного увлажняющего компонента и/или смягчающей добавки можно назвать глицерин.

Из смачивателей, роль которых заключается в снижении поверхностного натяжения и создания возможности более значительного растекания жидкости, предпочтительно используют, причем этот перечень не является исчерпывающим, смачиватель, который может иметь предпочтительно гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) от 10 до 14, соединения семейства полоксамеров и/или гликолей и, более конкретно, Synperonic PE/L44 и/или Synperonic PE/L62, и/или соединения, такие как пропиленгликоль, дипропиленгликоль, пропиленгликольдипеларгонат, лаурогликроль, этоксидигликоль. Предпочтительно смачиватели находятся в жидкой форме, так чтобы легко включаться в композицию без необходимости ее нагревания.

Особенно предпочтительным смачивателем является пропиленгликоль и Synperonic PE/L44, выпускаемый фирмой Uniqema.

Композиция согласно изобретению может включать один или несколько эмульгаторов.

Эмульгаторы представляют собой амфифильные соединения, которые имеют гидрофобную часть, обладающую аффинностью к маслу, и гидрофильную часть, обладающую аффинностью к воде, создающие, таким образом, связь между двумя фазами. Ионные или неионные эмульгаторы, следовательно, стабилизируют эмульсии масло-в-воде, адсорбируясь на границе раздела фаз и образуя ламеллярные слои жидких кристаллов.

Эмульгирующая способность неионных эмульгаторов тесно связана с полярностью молекулы. Эта полярность определяется гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ).

Повышенный ГЛБ указывает, что гидрофильная часть является преобладающей, и, наоборот, незначительный ГЛБ указывает, что липофильная часть является преобладающей. Например, значения ГЛБ выше примерно 10 соответствуют гидрофильным поверхностно-активным веществам.

Эмульгаторы могут быть классифицированы в зависимости от их структуры под «родовыми» терминами «ионные» (анионные, катионные, амфотерные) или «неионные». Неионные эмульгаторы представляют собой эмульгаторы, которые не диссоциируют на ионы в воде и, следовательно, нечувствительны к изменениям рН.

В качестве не ограничивающего объема охраны изобретения примера неионных эмульгаторов, обладающих повышенным ГЛБ, можно назвать сложные сорбитановые эфиры, такие как РОЕ(20)-сорбитанмоноолеат, выпускаемый под названием Tween 80^® (ГЛБ = 15); РОЕ(20)-сорбитанмоностеарат, выпускаемый под названием Tween 60^® (ГЛБ = 14,9); простые эфиры жирных спиртов, такие как РОЕ(21)стеариловый эфир (ГЛБ = 15,5), выпускаемый под названием Brij 721^® фирмой Uniquema, или цетеарет 20, выпускаемый под названием Eumulgin B2^® (ГЛБ = 15,5) фирмой Cognis; сложные эфиры полиоксиэтиленгликоля, такие как глицерилстеарат и ПЭГ 100-стеарат, выпускаемые под названием Arlacel 165 FL^® (ГЛБ = 11) фирмой Uniquema; ПЭГ 6-стеарат и ПЭГ 32-стеарат, выпускаемые под названием TEFOSE 1500^® (ГЛБ = 10) фирмой Gateffossé; сложные эфиры сахара с высоким ГЛБ, такие как ПЭГ 20-метилглюкозо-сесквистеарат, выпускаемый под названием глюкамат SSE20 (ГЛБ = 15) фирмой Amerchol, лаурат сахарозы, выпускаемый под названием Surfhope C-1216^® (ГЛБ = 16) и стеарат сахарозы, выпускаемый под названием Surfhope C-1811^® (ГЛБ = 11) и Surhope SE Pharma D-1816^®, пальмитостеарат сахарозы, выпускаемый под названием Surhope SE Pharma D-1616^® фирмой Gatteffossé; полиглицериновые сложные эфиры. Предпочтительно, указанные неионные эмульгаторы с высоким ГЛБ обладают ГЛБ, составляющим от 10 до 18.

В качестве не ограничивающих объема охраны изобретения неионных эмульгаторов с низким ГЛБ (липофильные) следует назвать сложные сорбитановые эфиры, такие как сорбитанмоностеарат (ГЛБ = 4,7), выпускаемый под названием Span 60 фирмой Uniquema, глицериновые сложные эфиры, такие как глицеринмоностеарат, выпускаемый под названием Cutina GMSVPH (ГЛБ = 3,8) фирмой Cognis, сложные эфиры полиэтиленгликоля, такие как ПЭГ-6-изостеарат, выпускаемый под названием Plepal isostearique^® (ГЛБ = 8) фирмой Gatteffossé, сложные эфиры сахара с низким ГЛБ, такие как метилглюкозосесквистеарат, выпускаемый под названием Glucate SS^® (ГЛБ = 6) фирмой Amerchol, и дилаурат сахарозы, выпускаемый под названием Surfhope C-1205^® (ГЛБ = 5), и тристеарат сахарозы, выпускаемый под названием Surfhope C-1803^® (ГЛБ = 3) фирмой Gatteffossé.

В качестве других неионных эмульгаторов также можно назвать самоэмульгирующиеся воски, которые позволяют легко получать стабильные эмульсии путем простого диспергирования при нагревании. В качестве примера можно назвать цетеариловый спирт (и) полисорбат 60, выпускаемый под названием Polawax NF фирмой Croda, Polawax GP 200, выпускаемый фирмой Croda.

Предпочтительно в качестве эмульгирующей системы используют одну или несколько пар «неионный эмульгатор с высоким ГЛБ»/«неионный эмульгатор с незначительным ГЛБ». В частности, речь может идти о неионной эмульгирующей системе, включающей по меньшей мере неионный эмульгатор, обладающий ГЛБ выше примерно 10, и по меньшей мере неионный эмульгатор, обладающий ГЛБ ниже примерно 10.

Соотношение каждого из двух эмульгаторов, составляющих указанную пару, наиболее часто определяют путем расчета надлежащего ГЛБ используемой жировой фазы.

В качестве предпочтительных эмульгаторов можно назвать:

- гидрофильные эмульгаторы типа глицерилстеарата и ПЭГ-100-стеарата, выпускаемых под названием Arlacel 165FL^® фирмой Uniquema; ПЭГ-6-стеарата и ПЭГ-32-стеарата, выпускаемых под названием TEFOSE 1500^® фирмой Gatteffossé; ПЭГ-20-метилглюкозо-сесквистеарата, выпускаемого под названием Glucamate SSE 20^® фирмой Amerchol; лаурата сахарозы, выпускаемого под названием Surfhope SE Pharma D-1216^®; стеарата сахарозы, выпускаемого под названием Surfhope SE Pharma D-1816^®; пальмитостеарата сахарозы, выпускаемого под названием Surfhope SE Pharma D-1616^®; простого полиоксиэтилен(21)-стеарилового эфира, выпускаемого под названием Brij 721^® фирмой Uniquema, и цетеарет-20, выпускаемого под названием Emulgin B2PH^® фирмой Cognis; сорбитановых сложных эфиров, выпускаемых под названием Tween 80^® и Tween 60^®;

- липофильные эмульгаторы типа метилглюкозосесквистеарата, такого как Glucate SS^®, выпускаемый фирмой Amerchol, дилаурата сахарозы, такого как Surfhope C-1205, и тристеарата сахарозы, такого как Surfhope C-1205.

Композиция согласно изобретению также может содержать жировую фазу. Эта жировая фаза может включать, например, растительные, минеральные, животные или синтетические масла, силиконовые масла и их смеси.

В качестве примера минерального масла можно назвать, например, парафиновые масла различных вязкостей, такие как Primol 352^®, Marcol 82^®, Marcol 152^®, выпускаемые фирмой Esso.

В качестве растительного масла можно назвать масло сладкого миндаля, пальмовое масло, соевое масло, кунжутное масло, подсолнечное масло, оливковое масло.

В качестве животного масла или его заменителя растительного происхождения можно назвать ланолин, сквален, рыбий жир с, в качестве производного, пергидроскваленом, выпускаемым под названием Sophiderm^® фирмой Sophim.

В качестве синтетического масла можно назвать сложный эфир, такой как цетеарилизононаноат, как продукт, выпускаемый под названием Cetiol SN PH^® фирмой Cognis France, диизопропиладипат, как продукт, выпускаемый под названием Crodamol DA^® фирмой Croda, изопропилпальмитат, как продукт, выпускаемый под названием Crodamol IPP^® фирмой Croda, каприлкаприновый триглицерид, такой как Miglyol 812^®, выпускаемый фирмой Univar.

В качестве силиконового масла можно назвать диметикон, как продукт, выпускаемый под названием Q7-9120 Silicone Fluid^® с вязкостью от 20 сСт до 12500 сСт фирмой Dow Corning, циклодиметикон, как продукт, выпускаемый под названием ST-Cyclomethicone 5NF^® также фирмой Dow Corning.

В качестве гидрированного полиизобутена можно назвать Parleam^®, выпускаемый фирмой Rossow.

В качестве гербетового спирта можно назвать октилдодеканол, выпускаемый под названием Eutanol G фирмой Cognis.

В случае композиции согласно изобретению предпочтительны парафиновые и силиконовые масла и, более конкретно, Marcol 152^® и ST-Cyclomethicone 5NF^®.

Также можно включать твердые жиры, такие как природные или синтетические воски, жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, жирные спирты, такие как Speziol C18 Pharma, выпускаемый фирмой Cognis, и текстурирующие агенты трибегенатного типа, как, например, Compritol 888, выпускаемый фирмой Gattefossé, или гидрогенизированные касторовые масла, такие как Cutina HR, выпускаемое фирмой Cognis. В этом случае специалист адаптирует температуру нагрева средства в зависимости от присутствия или нет этих твердых веществ.

Композиции согласно изобретению могут включать, кроме того, необязательно, любую добавку, обычно используемую в области косметики или фармацевтики, такую как нейтрализующие компоненты типа обычных, минеральных или органических, оснований или кислот (в качестве примера, триэтаноламин, 10%-ный раствор гидроксида натрия, буфер на основе лимонной кислоты и цитрата натрия, буфер на основе янтарной кислоты и сукцината натрия), солнечные фильтры, антиоксиданты (типа бутилгидроксианизола), наполнители, электролиты, консерванты, красители, отдушки, эфирные масла, косметические биологически активные компоненты, гидратанты, витамины, необходимые жирные кислоты, сфинголипиды, вещества для искусственного загара, такие как дигидроксиацетон (DHA), успокаивающие и защитные компоненты кожи, такие как аллантоин, пропенетранты, или их смеси и, необязательно, стабилизатор бензоилпероксида (в качестве примера, докузат натрия, натрий-(С₁₄-С₁₆)-олефинсульфонат, молочная кислота, лимонная кислота), в концентрации, предпочтительно, от 0% до 2%, по отношению к общей массе композиции.

Разумеется, специалист должен выбирать это или эти возможные дополнительные соединения и/или их количества та