Способ и процесс приготовления и производства дейтерированной омега-дифенилмочевины

Способ и процесс приготовления и производства дейтерированной омега-дифенилмочевины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к области химического синтеза и, в частности, к способам и процессам получения и производства дейтерированной ω-дифенилмочевины.

Предшествующий уровень техники

Производные Ω-дифенилмочевины представляют собой известные соединения с ингибирующей активностью в отношении c-raf-киназы. Например, в WO 2000/042012 раскрыт класс ω-карбоксил-арил-замещенной дифенилмочевины и ее применение для лечения рака и связанных заболеваний.

Изначально соединения ω-дифенилмочевины, такие как Sorafenib, были впервые обнаружены как ингибиторы c-raf-киназы. Другие исследования показали, что они также могут ингибировать МЕК и ERK пути сигнальной трансдукции и активировать тирозинкиназы, включая рецептор 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-2), рецептор 3 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-3) и рецептор-β тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-β) (Curr Pharm Des 2002, 8, 2255-2257). Поэтому их назвали мультикиназными ингибиторами, приводящими к двойным противоопухолевым эффектам.

Сорафениб (торговое название Nexavar) - новый пероральный мультикиназный ингибитор, разработанный Bayer и Onyx. В декабре 2005, на основании его отличных характеристик в фазе III клинических испытаний для распространенной почечно-клеточной карциномы, сорафениб был одобрен FDA для лечения распространенной почечно-клеточной карциномы и выведен на рынок в КНР в ноябре 2006. Однако сорафениб обладал побочными эффектами, такими как гипертензия, потеря веса, сыпь и пр.

Однако все еще существует необходимость разработки новых соединений с ингибирующей активностью в отношении raf-киназы или лучшими фармакодинамическими свойствами и способа их получения.

Краткое описание изобретения

Цель настоящего изобретения предложить новые соединения с ингибирующей активностью в отношении raf-киназы и лучшими фармакодинамическими свойствами и их применения.

Другая цель изобретения заключается в том, чтобы предложить ряд способов получения дейтерированной ω-дифенилмочевины и ее промежуточных соединений, удовлетворяющих требованиям по производству в фармацевтической промышленности и повышающих функциональность и безопасность.

В первом аспекте изобретение предлагает соединение дейтерированной ω-дифенилмочевины или ее фармацевтически приемлемые соли, где упомянутое соединение представляет собой N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-(метил-d₃)аминоформил)-4-пиридилокси)фенил)мочевину

В одном воплощении N в упомянутом соединении представляет собой ¹⁴N.

Во втором аспекте изобретение предлагает способ получения N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-(метил-d₃)аминоформил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины

включающий:

(a) реакцию в инертном растворителе и в присутствии основания соединения III с соединением V для образования упомянутого соединения

где X представляет собой Cl, Br, или I;

или включающий:

(b) реакцию в инертном растворителе соединения IX с CD₃NH₂ или CD₃NH₂·HCl для образования упомянутого соединения

где R представляет собой линейный или разветвленный C1-C8 алкил, или арил;

или включает:

(c) реакцию в инертном растворителе 4-хлор-3-трифторметилфенилизоцианата (VIII) с соединением 5 для образования упомянутого соединения

или включающий:

(d) реакцию в инертном растворителе и в присутствии CDI (карбодиимида) и CH₂Cl₂ соединения 5 с соединением 6 для образования упомянутого соединения

В одном воплощении соединение III готовят, как указано ниже:

(i) конденсация 4-гидрокси-анилина (I) с 4-хлор-3-трифторметил-анилином (II) для образования соединения III.

.

В одном воплощении соединение III готовят, как указано ниже:

(ii) реакция п-метоксианилина (X) с 4-хлор-3-трифторметил-анилином (II) или 4-хлор-3-трифторметилфенилизоцианатом (VIII) для образования соединения XI

,

и затем в кислых или основных условиях деметилирование соединения XI для получения соединения III:

.

В одном воплощении соединение VII готовят, как указано ниже:

в присутствии основания проводят реакцию соединения VI и п-гидроксиланилина для образования соединения VII:

где X представляет собой хлор, бром или йод; R представляет собой линейный или разветвленный C1-C8 алкил или арил.

В одном воплощении упомянутое основание выбирают из трет-бутилата калия, гидрида натрия, гидрида калия, карбоната калия, карбоната цезия, фосфата калия, гидроксида калия, гидроксида натрия или их комбинации.

В одном воплощении способ (а) также предусматривает, что реакцию проводят в присутствии катализатора, где упомянутый катализатор выбран из CuI и пролина; или CuI и пиколината.

В одном воплощении температура реакции составляет 0-200°C.

В третьем аспекте изобретение предлагает промежуточное соединение формулы B

где Y представляет собой галоген или .

В одном воплощении Y представляет собой Cl, и структура формулы B представляет собой .

В четвертом аспекте изобретение предлагает способ получения 4-хлор-N-(метил-d₃)пиколинамида, предусматривающий:

(a1) реакцию метил-4-хлорпиколината с (метил-d₃)амином или его солями под действием основных условий и в инертном растворителе для образования 4-хлор-N-(метил-d₃)пиколинамида; или

(a2) реакцию 4-хлорпиколиноилхлорида с (метил-d₃)амином в инертном растворителе для образования 4-хлор-N-(метил-d₃)пиколинамида.

В одном воплощении упомянутый инертный растворитель включает тетрагидрофуран, этанол, метанол, воду или их смесь.

В одном воплощении, на этапе (a1) и (a2), температура реакции составляет от -10°C до температуры образования флегмы, предпочтительно составляет от -4°C до 60°C и более предпочтительно составляет 5-50°C.

В одном воплощении, на этапе (a1) и (a2), время реакции составляет 0,5-72 часа, предпочтительно составляет 1-64 часа, и более предпочтительно составляет 2-48 часов.

В одном воплощении на этапе (a1), упомянутые основные условия означают, что в реакционной системе присутствуют карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, KOH, NaOH, или их комбинация.

В пятом аспекте изобретение предлагает способ получения 4-(4-аминофенокси)-N-(метил-d₃)пиколинамида, предусматривающий:

реакцию 4-хлор-N-(метил-d₃)пиколинамида с 4-аминфенолом под действием основных условий и в инертном растворителе для образования 4-(4-аминофенокси)-N-(метил-d₃)пиколинамида

В одном воплощении упомянутые основные условия означают, что в реакционной смеси присутствуют KOH, NaOH, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия или их комбинация.

В одном воплощении упомянутый инертный растворитель выбран из ДМФ, ДМСО, N,N-диметилацетиламида, тетрагидрофурана, метилпирролидин-2-она, 1,4-диоксана или их смеси.

В одном воплощении описанная температура реакции составляет от 0°C до 160°C, предпочтительно составляет от 20°C до 120°C и более предпочтительно составляет 30-100°C.

Время реакции составляет 0,5-48 часов, предпочтительно составляет 1-36 часов и более предпочтительно составляет 3-24 часа.

В пятом аспекте изобретение предлагает применение упомянутых промежуточных соединений согласно третьему аспекту изобретения для получения дейтерированной ω-дифенилмочевины или в качестве исходного материала для получения дейтерированной ω-дифенилмочевины.

В одном воплощении упомянутая дейтерированная дифенилмочевина включает 4-(4-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)уреидо)-фенокси)-N-(метил-d₃)пиколинамид (СМ4307) и п-толуолсульфонат 4-(4-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)уреидо)-фенокси)-N-(метил-d₃)пиколинамида (CM4307·TsOH).

Следует понимать, что в настоящем изобретении любые технические характеристики, в частности описанные выше и ниже (такие как в примерах), могут быть скомбинированы друг с другом, таким образом формируя новые и предпочтительные технические растворы, которые не приведены по отдельности в описании.

Описание чертежей

На Фиг.1 изображены кривые концентрации лекарственного средства (нг/мл) в плазме после орального введения 3 мг/кг контрольного соединения СМ4306 самцам крыс SD.

На Фиг.2 изображены кривые концентрации лекарственного средства (нг/мл) в плазме после орального введения 3 мг/кг соединения СМ4307 по изобретению самцам крыс SD.

На Фиг.3 изображены кривые эффективности ингибирования СМ4306 и СМ4307 на модели ксенотрансплантата у бестимусных мышей, инокулированных при помощи раковых клеток печени человека SMMC-7721. На этой фигуре "лечение" означает, что период лечения составил 14 дней с последующим периодом наблюдения после того, как введение было прекращено. Пять дней до лечения представляли собой период подготовки животных моделей.

Подробное описание изобретения

После исследований авторы изобретения неожиданно обнаружили, что по сравнению с недейтерированным соединением дейтерированная ω-дифенилмочевина по изобретению и ее фармацевтически приемлемые соли обладали лучшими фармакокинетическими и/или фармакодинамическими свойствами. Поэтому они были более приемлемы в качестве ингибиторов raf-киназ для приготовления лекарственных препаратов для лечения рака и связанных заболеваний.

Более того, авторы изобретения также обнаружили, что соединения дифенилмочевины могут быть эффективно и быстро приготовлены при помощи нового промежуточного соединения формулы B

где Y представляет собой галоген или . На основании этого открытия авторы изобретения осуществили настоящее изобретение.

Определение

Как употреблено в данном документе термин "галоген" относится к F, Cl, Br и I. Предпочтительно, галоген выбран из F, Cl и Br.

Как употреблено в данном документе, термин "алкил" относится к линейному или разветвленному алкилу. Предпочтительно, алкил представляет собой C1-C4 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и пр.

Как употреблено в данном документе, термин "дейтерированный" означает, что один или более водород в соединении или группа замещены дейтерием. "Дейтерированный" может быть монозамещенным, бизамещенным, мультизамещенным или полностью замещенным. Термины "один или более дейтерий-замещенный" и "замещенный дейтерием одно- или многократно" могут быть взаимозаменяемы.

В одном воплощении содержание дейтерия в дейтерий-замещенном положении составляет по меньшей мере свыше распространенности дейтерия в природе (0,015%), предпочтительно >50%, более предпочтительно >75%, более предпочтительно >95%, более предпочтительно >97%, более предпочтительно >99%, более предпочтительно >99,5%.

В одном воплощении соединение формулы (I) содержит по меньшей мере один атом дейтерия, предпочтительно 3 атома дейтерия и более предпочтительно пять атомов дейтерия.

Как употреблено в данном документе, термин "соединение СМ4306" представляет собой 4-(4-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)уреидо)-фенокси)-N-метилпиколинамид.

Как употреблено в данном документе, термин "соединение СМ4307" представляет собой 4-(4-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)уреидо)-фенокси)-N-(метил-d₃)пиколинамид.

Как употреблено в данном документе, термин "TsOH" означает п-толуолсульфоновую кислоту. Таким образом, CM4307·TsOH означает п-толуолсульфонат СМ4307.

Дейтерий-замещенная ω-дифенилмочевина

Предпочтительные соединения дейтерий-замещенной ω-дифенилмочевины по изобретению обладают структурой формулы (I):

где

X представляет собой N или N⁺-O^-;

R¹ представляет собой галоген (такой как F, Cl или Br), одно или более дейтерий-замещенный или пердейтерированный C1-C4 алкил;

R² представляет собой недейтерированный C1-C4 алкил, один или более дейтерий-замещенный или пердейтерированный C1-C4 алкил, или частично или полностью галоген-замещенный C1-C4 алкил;

каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо друг от друга представляет собой водород, дейтерий или галоген (такой как F, Cl или Br);

R⁶ представляет собой водород, дейтерий или один или более дейтерий-замещенный или пердейтерированный C1-C4 алкил;

R⁷ представляет собой водород, дейтерий или один или более дейтерий-замещенный или пердейтерированный C1-C4 алкил;

при условии, что по меньшей мере один из R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ или R¹⁴ является дейтерированным или представляет собой дейтерий.

В одном воплощении содержание дейтерия в дейтерий-замещенном положении составляет свыше распространенности дейтерия в природе (0,015%), предпочтительно >30%, более предпочтительно >50%, более предпочтительно >75%, или >95%, или >99%.

В одном воплощении, исключая H, все или почти все (>99 масс.%) элементы (такие как N, C, O, F и т.д.) в соединении формулы (I) представляют собой элементы, наиболее распространенные в природе, такие как ¹⁴N, ¹²C, ¹⁶O и ¹⁹F.

В одном воплощении соединения формулы (I) содержат по меньшей мере один атом дейтерия, предпочтительно три атома дейтерия и более предпочтительно пять атомов дейтерия.

В одном воплощении R¹ представляет собой галоген и предпочтительно хлор.

В одном воплощении R² представляет собой трифторметил.

В одном воплощении R⁶ или R⁷ независимо друг от друга выбраны из водорода, дейтерия, дейтерированного метила или дейтерированного этила; предпочтительно, монодейтерированного метила, бидейтерированного метила, тридейтерированного метила, монодейтерированного этила, бидейтерированного этила, тридейтерированного этила, тетрадейтерированного этила или пентадейтерированного этила.

В одном воплощении R⁶ или R⁷ независимо друг от друга выбраны из водорода, метила или тридейтерированного метила.

В одном воплощении R³, R⁴ или R⁵ независимо друг от друга выбраны из водорода или дейтерия.

В одном воплощении R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹ независимо друг от друга выбраны из водорода или дейтерия.

В одном воплощении R¹², R¹³ или R¹⁴ независимо друг от друга выбраны из водорода или дейтерия.

В одном воплощении упомянутое соединение представляет собой предпочтительное соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N′-(4-(2-(N-(метил-d₃)аминоформил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины (или 4-(4-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)уреидо)-фенокси)-N-(метил-d₃)пиколинамида)

4-(4-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенокси)-2-(N-(метил-d₃)аминоформил)пиридин-1-оксида

.

Промежуточные соединения

Как употреблено в данном документе, термин "промежуточное соединение по изобретению" представляет собой соединение формулы B:

где Y представляет собой галоген или .

В одном воплощении, исключая H, все или почти все (>99 масс.%) элементы (такие как N, C, O и т.д.) в вышеупомянутых соединениях представляют собой элементы, наиболее распространенные в природе, такие как ¹⁴N, ¹²C и ¹⁶O.

Активные ингредиенты

Как употреблено в данном документе, термин "соединение по изобретению" относится к соединению формулы (I). Этот термин также включает различные кристаллические формы, фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты соединения формулы (I).

Как употреблено в данном документе, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые приемлемы для медицины и образованы посредством соединения по изобретению и кислоты или основания. Фармацевтически приемлемые соли включают неорганические соли и органические соли. Предпочтительная соль образована посредством соединения по изобретению и кислоты. Кислота, приемлемая для образования солей, включает, но не ограничена, неорганическую кислоту, такую как соляная кислота, бромоводородная кислота, фтороводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; органическую кислоту, такую как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолметансульфоновая кислота; и кислую аминокислоту, такую как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота.

Получение

Способы получения соединения (I) и промежуточного соединения формулы B описаны подробно ниже. Однако эти конкретные способы предложены не для ограничения изобретения. Соединения по изобретению, дополнительно, могут быть быстро приготовлены посредством сочетания любых различных способов, приведенных в описании, или различных способов, известных в области техники, и такие сочетания могут быть быстро реализованы специалистами в области техники.

Известен способ получения недейтерированной ω-дифенилмочевины и ее физиологически совместимых солей, используемых в изобретении. Дейтерированная ω-дифенилмочевина может быть приготовлена тем же способом при применении соответствующих дейтерированных соединений в качестве исходных материалов. Например, соединение (I) может быть приготовлено согласно способу, описанному в WO 2000/042012, исключая применение в реакции дейтерированного материала вместо недейтерированного материала.

Обычно, в течение приготовления, каждую реакцию проводят в инертном растворителе при температуре от комнатной до температуры образования флегмы (такой как 0-80°C, предпочтительно 0-50°C). Как правило, время реакции составляет 0,1-60 часов, предпочтительно 0,5-48 часов.

Рассматривая СМ4307 в качестве примера, оптимизированный путь получения изображен ниже:

Как показано на схеме 1, в присутствии N,N′-карбонилдиимидазола, фосгена или трифосгена 4-аминофенол (соединение I) реагирует с 3-трифторметил-4-хлор-анилином (соединение II) до получения 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-гидроксифенил)мочевины (соединение III). 2-(N-(метил-d3))карбомоилпиридин (соединение V) получают посредством реакции метилпиколината (соединение IV) с (метил-d₃)амином или (метил-d₃)амингидрохлоридом непосредственно или в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, триэтиламин, пиридин и т.п. В присутствии основания (такого как трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия) и возможно катализатора (такого как йодид меди и пролин или йодид меди и пиколиновая кислота) соединение III реагирует с соединением V с образованием соединения СМ4307. Вышеупомянутые реакции проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, ацетонитрил, н-гексан, толуол, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и пр. и при температуре 0-200°C.

Рассматривая СМ4307 в качестве примера, другой предпочтительный способ приведен ниже:

Как показано на схеме 2, амин (соединение VII) получают посредством реакции пиколината (соединение VI) с 4-аминофенолом (соединение I) в присутствии основания (такого как трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия) и, возможно, катализатора (такого как йодид меди и пролин или йодид меди и пиридинкарбоновая кислота). Мочевину (соединение IX) получают посредством реакции соединения VII с соединением II в присутствии N,N′-карбонилдиимидазола, фосгена или трифосгена, или с 1-хлор-4-изоцианато-2-(трифторметил)бензолом (соединение VIII). Соединение СМ4307 получают посредством реакции соединения IX с (метил-d₃)амином или гидрохлоридом (метил-d₃)амина непосредственно или в присутствии основания (такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, триэтиламин, пиридин и т.п.). Вышеупомянутые реакции проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, ацетонитрил, н-гексан, толуол, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п., при температуре 0-200°C.

Рассматривая СМ4307 в качестве примера, другой предпочтительный способ приведен ниже:

Как показано на схеме 3, мочевину (соединение XI) получают посредством реакции 4-метилоксифениламина (соединение X) с соединением II в присутствии N,N′-карбонилдиимидазола, фосгена или трифосгена, или с 1-хлор-4-изоцианато-2-(трифторметил)бензолом (соединение VIII). 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-гидроксифенил)мочевину (соединение III) получают при помощи любого из способов деметилирования, известных в области техники. Соединение СМ4307 получают посредством реакции соединения III с соединением V посредством способа, описанного на схеме 1, или любых способов, известных в области техники. Вышеупомянутые реакции проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, ацетонитрил, н-гексан, толуол, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п. и при температуре 0-200°C.

Рассматривая СМ4307 в качестве примера, другой особенно предпочтительный способ приведен ниже:

Дейтерий может быть введен посредством применения дейтерированного метиламина.

Дейтерированный метиламин или его гидрохлорид может быть приготовлен посредством следующих реакций. Дейтерированный нитрометан получают посредством реакции нитрометана с дейтериевой водой в присутствии основания (такого как гидрид натрия, гидрид калия, дейтерированный гидроксид натрия, дейтерированный гидроксид калия, карбонат калия и т.п.) или катализатора фазового переноса. При необходимости вышеупомянутый эксперимент может быть повторен для получения дейтерированного нитрометана высокой чистоты. Дейтерированный нитрометан восстанавливают в присутствии цинковой пыли, магнезии, железа или никеля и т.п. для образования дейтерированного метиламина или его гидрохлорида.

Кроме того, дейтерированный метиламин или его гидрохлорид может быть получен посредством следующих реакций:

Ключевое промежуточное соединение 3 может быть синтезировано из дейтерированного метанола (CD₃OD) посредством следующих реакций:

Подробный способ получения описан в примере 1.

Основные преимущества настоящего изобретения включают:

(1) Соединения по настоящему изобретению обладают превосходными ингибирующими активностями фосфокиназ, таких как raf-киназы.

(2) Различные дейтерированные дифенилмочевины высокой чистоты могут быть приготовлены удобно и высокоэффективно при помощи промежуточного соединения формулы B по изобретению.

(3) Условия реакции являются мягкими, а манипуляции безопасными.

Настоящее изобретение будет в дальнейшем проиллюстрировано ниже при помощи ссылки на конкретные примеры. Следует понимать, что эти примеры приведены только для иллюстрации изобретения, но не для ограничения объема изобретения. Экспериментальные способы с неспецифичными условиями, описанные в следующих примерах, обычно осуществляют под действием обычных условий или согласно инструкциям производителя. Если не указано иное, части и процентное содержание вычислены по массе.

Пример 1

Получение N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N′-(4-(2-(N-(метил-d₃)аминоформил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины (соединение СМ4307)

Путь синтеза:

1. Получение 4-хлор-N-(метил-d₃)пиколинамида (3)

В 250-мл одногорловый сосуд с закругленным днищем, оборудованный при помощи устройства для обработки отходящего газа, добавляли тионилхлорид (60 мл). Безводный ДМФ (диметилформамид) добавляли медленно по капле (2 мл) во время хранения при температуре 40-50°C. После добавления, смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли никотиновую кислоту (20 г, 162,6 ммоль) по частям в течение периода 20 мин. Цвет раствора постепенно изменялся с зеленого на светло-фиолетовый. Реакционную смесь нагревали до 72°C и дефлегмировали в течение 16 часов с перемешиванием. Образовывалось большое количество твердого осадка. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи толуола (100 мл) и концентрировали почти до сухого состояния. Осадок растворяли при помощи толуола и концентрировали до сухого состояния. Осадок фильтровали и промывали при помощи толуола для получения 4-хлорпиколиноилхлорида в виде светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество медленно добавляли в насыщенный раствор (метил-d₃)амина в тетрагидрофуране в ванне со льдом. Смесь хранили при менее 5°C и перемешивали в течение 5 часов. Затем смесь концентрировали, и этилацетат добавляли для получения белого твердого осадка. Смесь фильтровали, и фильтрат промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения 4-хлор-N-(метил-d₃)пиколинамида (3) (20,68 г, выход 73%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 8,37 (d, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,96 (br, 1Н), 7,37 (d, 1Н).

2. Получение 4-(4-аминофенокси)-N-(метил-d₃)пиколинамида (5)

К сухому ДМФ (100 мл) добавляли по очереди 4-аминофенол (9,54 г, 0,087 моль) и трет-бутоксид калия (10,3 г, 0,092 моль). Цвет раствора возвращался к темно-коричневому. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов к реакционной смеси добавляли 4-хлор-N-(метил-d₃)пиколинамид (3) (13,68 г, 0,079 моль) и безводный карбонат калия (6,5 г, 0,0467 моль), затем нагревали до 80°C и перемешивали в течение ночи. ТСХ-анализ (тонкослойная хроматография) показал, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и выливали в смесь растворов этилацетата (150 мл) и насыщенного раствора соли (150 мл). Смесь перемешивали и затем оставляли для разделения слоев. Водную фазу экстрагировали при помощи этилацетата (3×100 мл). Экстрагированные слои совмещали, промывали при помощи насыщенного солевого раствора (3×100 мл) до высушивания на безводном сульфате натрия и концентрировали для получения 4-(4-аминофенокси)-N-(метил-d₃)пиколинамида (18,00 г, выход 92%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 8,32 (d, 1Н), 7,99 (br, 1Н), 7,66 (s, 1Н), 6,91-6,85 (m, 3Н), 6,69 (m, 2Н), 3,70 (br, s, 2Н).

3. Получение N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-(метил-d₃)аминоформил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины (СМ4307)

К метиленхлориду (120 мл) добавляли 4-хлор-3-трифторметил-фениламин (15,39 г, 78,69 ммоль) и N,N'-карбонилдиимидазол (13,55 г, 83,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов раствор 4-(4-аминофенокси)-N-(метил-d₃)пиколинамида (18 г, 73 ммоль) в метиленхлориде (180 мл) добавляли медленно по капле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение других 18 часов. ТСХ-анализ показал, что реакция завершена. Смесь концентрировали до приблизительно 100 мл посредством удаления части метиленхлорида при помощи роторного испарителя и оставляли на нескольких часов при комнатной температуре. Значительное количество белого твердого вещества выпадало в осадок. Твердое вещество фильтровали и промывали при помощи избытка метиленхлорида. Фильтрат концентрировали посредством удаления некоторых растворителей, и некоторые твердые вещества вновь выпадали в осадок. Две части твердого вещества совмещали и промывали при помощи избытка метиленхлорида для получения N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-(метил-d₃)аминоформил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины (СМ4307, 20,04 г, выход 58%) в виде белого порошка (чистый продукт).

¹Н ЯМР (CD₃OD, 300 МГц): 8,48 (d, 1Н), 8,00 (d, 1Н), 7,55 (m, 5Н), 7,12 (d, 1Н), 7,08 (s, 2Н), ESI-HRMS m/z. C₂₁H₁₃ClF₃N₄O₃, вычисл. 467,11, найдено 490,07 (M+Na)⁺.

Кроме того, соединение СМ4307 растворяли в метиленхлориде и проводили реакцию с надбензойной кислотой для получения соответствующего окисленного производного: 4-(4-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенокси)-2-(N-(метил d₃)аминоформил)пиридин-1-оксида.

Пример 2

Получение 4-хлор-N-(метил-d₃)пиколинамида (3)

a. В раствор фталимида (14,7 г, 0,1 моль), дейтерированного метанола (3,78 г, 0,105 моль, 1,05 экв.) и трифенилфосфина (28,8 г, 0,11 моль, 1,1 экв.) в безводном тетрагидрофуране добавляли по капле раствор DEAD (диэтилазодикарбоксилата) (1,1 экв.) в тетрагидрофуране в ванне с ледяной водой. После добавления смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь очищали при помощи хроматографической колонки, или растворитель в смеси удаляли, а затем осадок растворяли при помощи соответствующего количества DCM и охлаждали в холодильнике до осаждения твердого вещества. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при помощи роторного испарителя и затем осадок очищали посредством флэш-хроматографии на колонке для получения чистого продукта 2-(N-(метил-d₃))-изоиндол-1,3-диона (14,8 г, выход 90%).

b. 2-(N-(метил-d₃))-изоиндол-1,3-дион (12,5 г, 0,077 моль) растворяли в соляной кислоте (6 N, 50 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24-30 часов в запаянной пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем охлаждали до менее 0°C в холодильнике до осаждения твердого вещества. Твердое вещество фильтровали и промывали при помощи холодной деионизированной воды. Фильтрат собирали и концентрировали при помощи роторного испарителя для удаления воды и высушивали до получения соли гидрохлорида (метил-d₃)амина. Безводный DCM (дихлорметан) (100 мл) добавляли к соли гидрохлориду (метил-d₃)амина и добавляли гидрохлорид метил-4-хлорпиколината (6,52 г, 0,038 моль, 0,5 экв.) и карбонат натрия (12,2 г, 0,12 моль, 1,5 экв.). Реактивный сосуд запаивали и помещали в холодильник на один день. После ТСХ-анализа, выявившего, что реакция завершена, реакционную смесь промывали при помощи воды, сушили, концентрировали и очищали при помощи хроматографической колонки для получения 4-хлор-N-(метил-d₃)пиколинамида (соединение (3), 5,67 г, выход 86%). Особенность структуры была такая же, как и в примере 1.

Пример 3

Получение соединения СМ4307

1. Получение 1-хлор-4-изоцианато-2-(трифторметил)бензола А4

При помощи устройства абсорбции отходящего газа трифосген (167 г, 0,56 моль, 0,5 экв.) растворяли в хлороформе (500 мл). Раствор N-метилморфолина (NMM) (11,4 г, 0,11 моль, 0,1 экв.) в хлороформе (100 мл) добавляли по капле в вышеупомянутую смесь при 5°C. После добавления раствор 4-хлор-3-(трифторметил)анилина (220 г, 1,13 моль, 1,0 экв.) в хлороформе (700 мл) добавляли по капле при 10°C. Смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 15 часов, а затем нагревали до 50°C и перемешивали в течение 5 часов, после чего нагревали до 60-65°C и кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Растворитель удаляли по действием атмосферного давления. Осадок дистиллировали под действием вакуума (температура масла 110-120°C, вакуум 200 Па) и фракции отбирали при температуре 95-100°C до получения соединения, указанного в заголовке (200 г, чистота 98,7%, выход 84%), в виде бесцветной жидкости.

2. Получение 4-хлор-N-(метил-d₃)пиколинамида (промежуточное соединение А2)

Способ 1

В трехгорловую колбу с тетрагидрофураном (250 мл) добавляли метил-4-хлорпиколинат (50 г, 0,29 моль, 1 экв.), гидрохлорид (метил-d₃)амина (31 г, 0,44 моль, 1,5 экв.) и безводный карбонат калия (400 меш, 80 г, 0,58 моль, 2 экв.) с перемешиванием. Затем смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре, добавляли воду (250 мл) и метил-трет-бутиловый эфир (150 мл). После перемешивания органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали при помощи метил-трет-бутилового эфира (100 мл). Органические слои совмещали, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель в фильтрате удаляли под действием пониженного давления для получения соединения, указанного в заголовке (48 г, чистота 99%, выход 96%), в виде светло-желтой жидкости.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 7,64 (dd, J=2Hz, 5,2Hz, 1H), 7,97(d, J=1,6 Гц, 1H), 8,54(d, J=5,2 Гц, 1H), 8,74(br, 1H).

MS (ESI, m/z) вычисл. для C₇H₄D₃ClN₂O: 173, найдено: 174 [M+H]⁺

Способ 2

Метил-4-хлорпиколинат (130 г, 0,76 моль, 1 экв.) растворяли в безводном этаноле (1,3 л). Гидрохлорид (метил-d₃)амина (80 г, 1,13 моль, 1,5 экв.) и безводный карбонат калия (313 г, 2,67 моль, 3 экв.) добавляли к смеси при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 часов. Смесь фильтровали и промывали при помощи этанола (260 мл×2), растворитель в фильтрате удаляли под действием пониженного давления, добавляли этилацетат (400 мл), и конечную смесь промывали при помощи насыщенного солевого раствора (250 мл×2). Водный слой экстрагировали при помощи этилацетата (100 мл×2). Органические фазы совмещали, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель в фильтрате удаляли под действием пониженного давления для получения соединения, указанного в заголовке (109 г, чистота 98%, выход 83%), в виде светло-желтой жидкости.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 7,64 (dd, J=2 Гц, 5,2 Гц, 1Н), 7,97(d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,54 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,74 (br, 1Н).

MS (ESI, m/z) вычисл. для C₇H₄D₃ClN₂O: 173, найдено: 174 [М+Н]⁺

3. Получение 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3-(4-гидроксифенил)мочевины А5

Способ 1

4-Амино-фенол (5 г, 45,82 ммоль, 1 экв.) растворяли в дихлорметане (40 мл) при комнатной температуре. Добавляли по капле раствор 1-хлор-4-изоцианато-2-(трифторметил)бензола (10,7 г, 48,11 ммоль, 1,05 экв.) в дихлорметане (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь фильтровали и промывали при помощи дихлорметана (10 мл×2) для получения титульного соединения (14,2 г, чистота 97%, выход 94%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 6,70 (dd, J=2 Гц, 6,8 Гц, 1Н), 7,22 (dd, J=2Hz, 6,4 Гц, 1Н), 7,58-7,24 (m, 1Н), 8,10 (d, J=2 Гц, 1Н), 8,50 (br, 1Н), 9,04 (br, 1Н), 9,14 (br, 1Н).

MS (ESI, m/z) вычисл. для C₁₄H₁₀ClF₃N₂O₂: 330, найдено: 331 [М+Н]⁺

Способ 2

1-Хлор-4-изоцианато-2-(трифторметил)бензол (5,15 г, 26 ммоль, 1,05 экв.) растворяли в дихлорметане (30 мл). Добавляли по капле раствор п-метоксианилина (3,07 г, 25 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь фильтровали и промывали при помощи дихлорметана (5 мл×2). Твердое вещество растворяли в этилацетате (50 мл), и полученный раствор промывали при помощи разбавленной соляной кислоты (1 Н, 10 мл) и насыщенного солевого раствора (20 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли под действием пониженного давления для получения 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3-(4-метоксифенил)мочевины А6 (4,5 г, выход 52%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 3,73 (s, 3H), 6,86-6,90 (m, 2Н), 7,35-7,39 (m, 2Н), 7,59-7,65 (m, 2Н), 8,11 (d, J=2 Гц, 1Н), 8,65(br, 1Н), 9,09(br, 1Н).

MS (ESI, m/z) вычисл. для C₁₅H₁₂ClF₃N₂O₂: 344, найдено: 345[M+H]