PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Четырехзамещенные бензолы

Патент 2527177

Четырехзамещенные бензолы (патент 2527177)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Четырехзамещенные бензолы

Иллюстрации

Четырехзамещенные бензолы (патент 2527177)
Четырехзамещенные бензолы (патент 2527177)
Четырехзамещенные бензолы (патент 2527177)
Четырехзамещенные бензолы (патент 2527177)
Показать все

Изобретение относится к новым соединениям Формулы III или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой: R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H, (b) (C2-C6)алкила, (c) C1-C6 алкила, прерванного одной или более групп -O-, (d) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила и (e) (CH2)nQ, где n=1-2 и где Q обозначает ароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 6 кольцевых атомов C, и причем Q может быть независимо замещен группами числом до 3, выбранными из галогена, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают H, причем каждый алкил R1 и R2 может быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, CF3 или C1-C4 алкила, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, включающее один атом кислорода и которое в случае необходимости несет C1-C4 алкильный заместитель, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, замещенное R20 и R21, причем R20 и R21 вместе с углеродом или углеродами, к которому (которым) они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; R6 обозначает C1-C6 алкил; каждый R7 независимо обозначает C1-C6 алкил; Y обозначает -O-; R4 выбран из группы, состоящей из: (a) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, (b) трифторэтила, и (c) трифторпропила; Z обозначает фенил или бициклическую кольцевую систему, имеющую 9 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом единственном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R6, CF3 и SR6; и R5 выбран из группы, состоящей из NO2, NH2, F, Cl, Br, CN, SR6, S(O)2N(R7)2 и (C1-C4)алкила, причем каждый алкил может быть независимо замещен одним или более галогенами или CF3. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения нейродегенеративного нарушения или улучшения когнитивной функции, содержащей терапевтически эффективное количество указанного соединения; а также к способу лечения нейродегенеративного нарушения, например болезни Альцгеймера, или улучшения когнитивной функции. Соединения действуют как модуляторы гамма-секретазы. 6 н. и 25 з.п. ф-лы, 14 табл., 3147 пр., 1 ил.

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Болезнь Альцгеймера (AD) является самой распространенной формой деменции. Она представляет собой нейродегенеративное нарушение, которое связано (хотя не исключительно) со старением. Нарушение клинически характеризуется прогрессивной потерей памяти, снижением способности к познанию, рассуждению и суждению, что приводит к чрезвычайному ухудшению умственных способностей и, в конечном счете, к смерти. Это нарушение патологически характеризуется отложением внеклеточных бляшек и присутствием нейрофибриллярных клубков. Считается, что эти бляшки играют важную роль в патогенезе заболевания.

Эти бляшки главным образом включают фибриллярные агрегаты β-амилоидного пептида (Aβ), которые являются продуктами предшественника амилоидного белка (АРР), белка из 695 аминокислот. АРР первоначально процессируется β-секретазой, образуя секретированный пептид и мембраносвязанный фрагмент C99. Фрагмент C99 затем процессируется протеолитической активностью γ-секретазы. Множественные сайты протеолиза на фрагменте C99 приводят к продукции ряда пептидов меньшего размера (Aβ 37-42 аминокислоты). Могут также происходить усечения N-конца, например, Aβ (4-42, 11-42), для удобства Aβ40 и Aβ42 в рамках изобретения включают их усеченные по N-концу пептиды. После секреции пептиды Aβ первоначально образуют растворимые агрегаты, которые, в конечном счете, приводят к формированию нерастворимых осадков и бляшек. Считается, что Aβ42 является самым нейротоксичным, более короткие пептиды имеют меньшую склонность к агрегации и образованию бляшек. Бляшки Aβ в мозге также связаны с церебральной амилоидной ангиопатией, наследственной церебральной геморрагией с амилоидозом, мультиинфарктной деменцией, деменцией боксеров, миозитом с тельцами включения и синдромом Дауна.

γ-секретаза представляет собой ассоциацию четырех белков: Aph1, никастрина, пресенилина и Pen-2 (рассматриваются De Strooper 2003, Neuron 38, 9). Aβ42 селективно повышен у пациентов, являющихся носителями специфических мутаций в одном из этих компонентов, пресенилине. Эти мутации коррелируют с ранним началом семейной AD. Ингибирование γ-секретазы, приводящее к понижению Aβ42, является желательной активностью для фармацевтического сообщества, и многочисленные ингибиторы были найдены, например, Thompson et al. (Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006, 16, 2357-63), Shaw et al. (Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006, 17, 511-16) и Asberom et al. (Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2007, 15, 2219-2223). Тем не менее, ингибирование γ-секретазы связано с некоторыми побочными эффектами, некоторые из которых являются следствием процессинга γ-секретазным комплексом других субстратов, нежели C99, например, Notch. Более желательный подход состоит в модуляции протеолитической активности γ-секретазного комплекса таким образом, чтобы снизить уровень Aβ42 в пользу более коротких пептидов без значительного воздействия на активность γ-секретазы на такие субстраты, как Notch.

Соединения, которые продемонстрировали модуляцию γ-секретазы, включают некоторые нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), например флурбипрофен, (Stock et al. Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006, 16, 2219-2223). Другие публикации, в которых раскрыты средства, которые понижают Aβ42 через модуляцию γ-секретазы, включают: WO 04/074232, WO 05/054193, Perreto et al. Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48 5705-20, WO05/108362, WO 06/008558, WO 06/021441, WO 06/041874, WO 06/045554, WO04110350, WO 06/043964, WO 05/115990, EP1847524, WO 07/116228, WO 07/110667, WO 07/124394, EP 184752, EP 01849762, WO 07/125364.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описаны четырехзамещенные соединения бензола формул (I) и (II) и их фармацевтически приемлемые соли

,

в которых:

A обозначает CO2H или тетразол;

R1 и R2 независимо выбраны из: (a) H, (b) F, (c) OH, (d) OR6, (e) SR6, (f) NHR7, (g) N(R7)2 (h) NHC(O)R6, (i) NHCO2R6, (j) (C2-C6)алкила, (k) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, (l) C1-C6 алкила, который независимо прерван одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, (m) (C3-C7)циклоалкила, (n) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, (o) гетероциклоалкилалкила и (p) (CH2)nQ, где n=0-2 и где Q обозначает моно- или бициклическую ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, и где Q может быть независимо замещен 3 группами, выбранными из алкила, галогена, CF3, OH, OCF3, алкокси, OCH2CH2OCH3, NH2, алкиламино, диалкиламино, морфолино, CN, NO2, алкилтио и алкилсульфонила,

и причем каждый алкил или циклоалкил R1 и R2 может быть независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, циано, CF3, C1-C4 алкила,

при условии, что R1 и R2 не обозначают одновременно водород,

или

R1 и R2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, который может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано, CF3, C1-C4 алкилом,

или

R1 и R2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, замещенный R20 и R21, где R20 и R21 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, причем каждый циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано, CF3, C1-C4 алкилом;

R6 выбран из:

(a) C1-C6 алкила, в случае необходимости независимо прерванного одной или более групп -O-, -S-, -S(O) или -S(O)2-,

(b) (C3-C7)циклоалкила,

(c) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила,

(d) гетероциклоалкилалкила и

(e) (CH2)nQ, где n=0-2 и где Q обозначает моно- или бициклическую ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличается от C, и где Q может быть независимо замещен 3 группами, выбранными из алкила, галогена, CF3, OH, OCF3, алкокси, OCH2CH2OCH3, NH2, алкиламино, диалкиламино, морфолино, CN, NO2, алкилтио и алкилсульфонила;

R7 независимо выбран из алкила, алкоксиэтила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила или (CH2)nQ, где n=0-2 и где Q обозначает моно- или бициклическую ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C и где Q может быть замещен 3 группами, независимо выбранными из алкила, галогена, OH, OCF3, алкокси, OCH2CH2OCH3, NH2, алкиламино, диалкиламино, морфолино, CN, NO2, алкилтио, алкилсульфонила; или в случае, когда два R7 присоединены к тому же самому N и оба обозначают алкил, они могут вместе образовывать 5-членное или 6-членное кольцо, в случае необходимости содержащее O, S, N(H) или N-алкил;

X обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH2-, -OCH(R7)-, -OCH2CH2-, -CH2-, -C(O)-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -S-, -SCH2-, CH2S-, -CH2SCH2-, -C(O)NH-, -C(O)N(R7)-, -NHC(O)-, -N(R7)C(O)-, -S(O)-, -S(O2)-, -S(O)2N(H)-, -S(O)2N(R7)-, -N(H)S(O)2-, -N(R7)S(O)2-, причем место присоединения двухвалентных связующих групп X к R3 в Формулах I и II находится справа;

Y обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH2-, -OCH(R7), -OCH2CH2-, -CH2-, -C(O)-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -S-, -SCH2-, CH2S-, -CH2SCH2-, -C(O)NH-, -C(O)N(R7)-, -NHC(O)-, -N(R7)C(O)-, -S(O)-, -S(O2)-, -S(O)2N(H)-, -S(O)2N(R7)-, -N(H)S(O)2-, -N(R7)S(O)2-, причем место присоединения двухвалентных связующих групп Y к R4 в Формулах I и II находится справа;

R3 обозначает (a) C1-C7 алкил, в случае необходимости независимо прерванный одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)2-,

(b) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил,

(c) гетероциклоалкилалкил или

(d) группу Z, причем Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, R6, CF3, CN, NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси, OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6, OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7, S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6, N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6. В случае, когда R3 обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, участок присоединения может быть или на атоме углерода, или атоме азота моно- или бициклической кольцевой системы, при условии, что только три связи образованы с азотом;

R4 обозначает (a) C1-C7 алкил, в случае необходимости независимо прерванный одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-,

(b) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил,

(c) гетероциклоалкилалкил или

(d) группу Z, причем Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, R6, CF3, CN, NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси, OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6, OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7, S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6, N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6. В случае, когда R4 обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, участок присоединения может быть или на атоме углерода, или атоме азота моно- или бициклической кольцевой системы, при условии, что только три связи образованы с азотом; и

R5 выбран из NO2, NH2, арила, гетероарила, F, Cl, Br, CN, OH, C1-C4 алкокси, SR6, S(O)2R6, S(O)2N(R7)2, (C1-C4)алкила, (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, -O-(C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила и (C2-C4)алкинила, причем каждый алкил или циклоалкил может быть независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, циано, CF3, C1-C4 алкила,

при условии, что один или оба R3 и R4 обозначают Z.

В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил или гетероциклоалкил. В другом варианте осуществления R1 обозначает водород, и R2 обозначает F, R6, OH, OR6, SR6, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, NHCO2R6, причем R6 и R7 имеют значения, определенные выше. В другом варианте осуществления R1 обозначает водород, и R2 обозначает R6, OR6 или SR6. В дополнительном варианте осуществления R1 обозначает водород, и R2 обозначает алкил, алкокси или тиоалкил. В другом варианте осуществления R1 обозначает водород, и R2 обозначает R6. В другом варианте осуществления R1 обозначает водород, и R2 обозначает C1-C4 алкил.

В одном варианте осуществления X обозначает связь. В другом варианте осуществления X обозначает двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH2-, -OCH(R7)-, -OCH2CH2-, -CH2-, -C(O)-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -S-, -SCH2-, CH2S-, -CH2SCH2-, -C(O)NH-, -C(O)N(R7)-, -NHC(O)-, -N(R7)C(O)-, -S(O)-, -S(O2)-, -S(O)2N(H)-, -S(O)2N(R7)-, -N(H)S(O)2-, -N(R7)S(O)2-, причем место присоединения двухвалентных связующих групп X к R3 в Формулах I и II находится справа. В другом варианте осуществления X обозначает -O-, -OCH2-, -OCH(R7)-, CH2O-, -S-, -S(O)2-, -S(O)2N(H)-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)NH- или -C(O)N(R7)-. В другом варианте осуществления X обозначает -O-, -S(O)2-, -S(O)2N(H)- или -S(O)2N(R7)- В другом варианте осуществления X обозначает -O- или -S(O)2-.

В одном варианте осуществления Y обозначает связь. В другом варианте осуществления Y обозначает двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH2-, -OCH(R7)-, -OCH2CH2-, -CH2-, -C(O)-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -S-, -SCH2-, CH2S-, -CH2SCH2-, -C(O)NH-, -C(O)N(R7)-, -NHC(O)-, -N(R7)C(O)-, -S(O)-, -S(O2)-, -S(O)2N(H)-, -S(O)2N(R7)-, -N(H)S(O)2-, -N(R7)S(O)2-, причем место присоединения двухвалентных связующих групп X к R4 в Формулах I и II находится справа. В другом варианте осуществления Y обозначает -O-, -OCH2-, -OCH(R7), -CH2O-, -S-, -S(O)2-, -S(O)2N(H)-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)NH- или -C(O)N(R7)-. В другом варианте осуществления Y обозначает -O-, -S(O)2-, -S(O)2N(H)- или -S(O)2N(R7)-. В другом варианте осуществления Y обозначает -O- или -S(O)2-.

В одном варианте осуществления R3 обозначает C1-C7 алкил, в случае необходимости прерванный группами -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-. В другом варианте осуществления R3 обозначает C1-C7 алкил. В другом варианте осуществления R3 обозначает C1-C4 алкил, примеры этих групп включают, но не ограничены ими, метил, этил, циклопропилметил, трифторэтил. В другом варианте осуществления R3 обозначает циклоалкилалкил, примеры включают, но не ограничены ими, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил. В другом варианте осуществления R3 обозначает гетероциклоалкилалкил. В другом варианте осуществления R3 обозначает группу Z, как определено выше, причем Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, R6, CF3, CN, NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси, OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6, OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7, S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6, N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6. В последнем варианте осуществления Z включает моно- или бициклическую кольцевую систему, которая, кроме того, может быть полностью насыщенной, частично насыщенной или ароматической. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются полностью насыщенными, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как циклогексил, циклопентанил, пиперазинил, тетрагидрофуранил и пиперидинил. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются частично насыщенными, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как циклогексенил, циклопентенил, дигидрофуранил и тетрагидропиридинил, пиперидинил. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются ароматическими, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как фенил, пиридил, пиримидил, пиразолил, тиофенил, фуранил, оксадиазолил, тиадизолил, триазолил, оксазолил и тиазолил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются полностью насыщенными, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как декалинил, декагидрохинолинил и декагидроизохинолинил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются частично насыщенными, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются ароматическими, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как нафтил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензотиадиазолил и имидазопиридинил. В одном дальнейшем варианте осуществления моно- или бициклическая кольцевая система включает до 2 атомов азота и до 1 атома серы или кислорода.

В одном варианте осуществления R4 обозначает C1-C7 алкил, в случае необходимости прерванный группами -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-. В другом варианте осуществления R4 обозначает C1-C7 алкил. В другом варианте осуществления R4 обозначает C1-C4 алкил, примеры этих групп включают, но не ограничены ими, метил, этил, циклопропилметил, трифторэтил. В другом варианте осуществления R4 обозначает циклоалкилалкил, примеры включают, но не ограничены ими, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил. В другом варианте осуществления R4 обозначает гетероциклоалкилалкил. В другом варианте осуществления R4 обозначает группу Z, как определено выше, причем Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, R6, CF3, CN, NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси, OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6, OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7, S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6, N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6. В последнем варианте осуществления Z включает моно- или бициклическую кольцевую систему, которая, кроме того, может быть полностью насыщенной, частично насыщенной или ароматической. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются полностью насыщенными, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как циклогексил, циклопентанил, пиперазинил, тетрагидрофуранил и пиперидинил. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются частично насыщенными, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как циклогексенил, циклопентенил, дигидрофуранил и тетрагидропиридинил, пиперидинил. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются ароматическими, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как фенил, пиридил, пиримидил, пиразолил, тиофенил, фуранил, оксадиазолил, тиадизолил, триазолил, оксазолил и тиазолил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются полностью насыщенными, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как декалинил, декагидрохинолинил и декагидроизохинолинил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются частично насыщенными, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются ароматическими, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как нафтил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензотиадиазолил и имидазопиридинил. В одном дальнейшем варианте осуществления моно- или бициклическая кольцевая система включает до 2 атомов азота и до 1 атома серы или кислорода.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI и их фармацевтически приемлемые соли, в которых R1, R2, R3, R4, R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X и их фармацевтически приемлемые соли, в которых R1, R2, R3, R4, R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R2, R3, R4, R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, и R1 обозначает водород. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R3, R4, R5 и Z имеют значения, определенные выше; R1 обозначает водород, и R2 обозначает C1-C4 алкил.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1, R2, R3, R4 и R5 и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O-, -OCH2-, -C(O)-, -S-, -S(O)2-, -S(O)2N(R7)- и -N(R7)S(O)2-. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1, R2, R3, R4 и R5, и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O-, -S(O)2- и -S(O)2N(R7). Другой вариант осуществления включает соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1, R2, R3, R4 и R5 и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O- и S(O)2N(R7). Другой вариант осуществления включает соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1, R2, R3, R4, R5 и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи и -O-.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1, R2, R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, и R3 и R4 независимо выбраны из C1-C7 алкила, в случае необходимости независимо прерванного одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)2-, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1, R2, R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, и R3 и R4 независимо выбраны из C1-C4 алкила и циклопропилметила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1, R2, R5, Z имеют значения, определенные выше, и X, Y независимо выбраны из связи, -S-, -SO2- и -O-, и R3 и R4 независимо выбраны из C1-C4 алкила и циклопропилметила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1, R2, R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, и R3 и R4 независимо выбраны из группы Z, причем Z имеет значения, определенные выше.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1, R2, R3, R4 и R5, X и Y имеют значения, определенные выше, и Z обозначает фенил, несущий до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, R6, CF3, CN, NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси, OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6, OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7, S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6, N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1, R2, R3, R4 и R5, X и Y имеют значения, определенные выше, и Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, R6, CF3, CN, NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси, OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6, OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7, S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6, N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1, R2, R3, R4, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, и R5 обозначает NO2, NH2, F, Cl, Br, CN, OH, C1-C4 алкокси, SR6, S(O)2R6 или S(O)2N(R7)2. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1, R2, R3, R4, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, и R5 обозначает арил или гетероарил. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1, R2, R3, R4, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, и R5 обозначает хлор или фтор.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которых R2, R3, R4, R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, и R1 обозначает водород. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которых R3, R4, R5 и Z имеют значения, определенные выше; R1 обозначает водород, и R2 обозначает C1-C4 алкил.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которых R1, R2, R3, R4 и R5 и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O-, -OCH2-, -C(O)-, -S-, -S(O)2-, -S(O)2N(R7)- и -N(R7)S(O)2-. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которых R1, R2, R3, R4 и R5 и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O-, -S(O)2- и -S(O)2N(R7). Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которых R1, R2, R3, R4 и R5 и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O- и S(O)2N(R7). Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которых R1, R2, R3, R4 и R5 и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи и -O-.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которых R1, R2, R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, и R3 и R4 независимо выбраны из C1-C7 алкила, в случае необходимости независимо прерванного одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)2-, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1, R2, R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, и R3 и R4 независимо выбраны из C1-C4 алкила и циклопропилметила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которых R1, R2, R5, Z имеют значения, определенные выше, и X, Y независимо выбраны из связи, -S-, -SO2- и -O-, и R3 и R4 независимо выбраны из C1-C4 алкила и циклопропилметила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которых R1, R2, R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, и R3 и R4 независимо выбраны из группы Z, причем Z имеет значения, определенные выше.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которых R1, R2, R3, R4 и R5, X и Y имеют значения, определенные выше, и Z обозначает фенил, несущий до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, R6, CF3, CN, NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси, OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6, OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7, S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6, N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которых R1, R2, R3, R4 и R5, X и Y имеют значения, определенные выше, и Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести кольцо, несущее до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, R6, CF3, CN, NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси, OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6, OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7, S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6, N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которых R1, R2, R4, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, и R5 обозначает NO2, NH2, F, Cl, Br, CN, OH, C1-C4 алкокси, SR6, S(O)2R6 или S(O)2N(R7)2. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которых R1, R2, R4, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, и R5 обозначает арил или гетероарил. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которых R1, R2, R4, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, и R5 обозначает хлор или фтор.

Считается, что соединения формул I-IX изменяют активность γ-секретазы и могут быть использованы для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных нарушений.

В другом варианте осуществления A обозначает CO2H.

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (I).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (II).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (III).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (IV).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (V).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (VI).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (VII).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (VIII).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (IX).

В другом варианте осуществления R1 и R2 независимо выбраны из Н, (C1-C6)алкила, (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, C1-C6 алкила, который независимо прерван одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, или гетероциклоалкилалкила, причем каждый алкил или циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано, оксо, CF3, C1-C4 алкилом, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают Н,

или

R1 и R2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, который может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано, CF3, C1-C4 алкилом,

или

R1 и R2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, замещенный R20 и R21, где R20 и R21 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, причем каждый циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано, CF3, C1-C4 алкилом.

В другом варианте осуществления R1 и R2 независимо выбраны из Н, (C1-C6)алкила, (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, причем каждый алкил или циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано, CF3, C1-C4 алкилом, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают Н.

В другом варианте осуществления R1 и R2 независимо выбраны из Н, (C1-C6)алкила, причем алкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано, CF3, C1-C4 алкилом, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают Н.

В другом варианте осуществления R1 и R2 независимо выбраны из Н, (C3-C6)алкила, причем алкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано, CF3, C1-C4 алкилом, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают Н.

В другом варианте осуществления R1 и R2 независимо выбраны из Н, н-пропила, изопропила, изобутила, н-бутила, изопентила и н-пентила, причем алкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано, CF3, C1-C4 алкилом, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают Н.

В другом варианте осуществления R1 обозначает Н.

В другом варианте осуществления R1 обозначает Н, и R2 обозначает н-пропил.

В другом варианте осуществления R1 обозначает Н, и R2 обозначает изобутил.

В другом варианте осуществления R1 обозначает Н, и R2 обозначает н-бутил.

В другом варианте осуществления R1 обозначает Н, и R2 обозначает изопентил.

В другом варианте осуществления R1 обозначает Н, и R2 обозначает н-пентил.

В другом варианте осуществления R1 и R2 независимо выбраны из Н, (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, причем циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано, CF3, C1-C4 алкилом, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают Н.

В другом варианте осуществления