Биосовместимый композит и его применение

Биосовместимый композит и его применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к композиционному материалу, включающему биосовместимое и биорассасывающееся стекло, биосовместимый и биорассасывающийся матричный полимер и связывающий агент, способный образовывать ковалентные связи. Кроме того, изобретение относится к применению данного композиционного материала, а также к устройствам, содержащим указанный композиционный материал. Изобретение также относится к способу изготовления композиционного материала согласно данному изобретению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Медицинские импланты могут быть изготовлены из сплавов, керамического материала или композитов, как способных к разложению, так и устойчивых. Предпочтение выбора материала импланта всегда является сочетанием требований к свойствам материала типа требуемой фиксации, знаний и профессионализма врача, потребностей и ожиданий пациента, и иногда должен быть сделан компромисс между доступными материалами и требованиями процесса излечения и качеством жизни после травмы, фиксацией и т.д. В общем, отсутствие подходящих материалов на рынке ограничивает усовершенствование и разработку определенных типов имплантируемых устройств.

Традиционно, для создания костных стержней, винтов и пластин применялись сплавы, и на самом деле, для определенных вариантов применения они все еще хорошо подходят для несения внешней нагрузки. Однако часто может наблюдаться резорбция костной ткани вследствие прочности и жесткости сплава по сравнению с костью. В дополнение к данной проблеме твердости, еще одним недостатком является отсутствие способности материала разлагаться in vivo. Для того чтобы избежать резорбции костной ткани после регенерации, требуется повторное хирургическое вмешательство для удаления импланта, которое всегда является причиной дополнительного риска и дополнительного осложнения для пациента, увеличивает загруженность больницы и повышает суммарные расходы (Bradley et.al. Effects of flexural rigidity of plates on bone healing. J Bone Joint Surg 1979; 61A:866-72.). В литературе известны биостойкие полимеры и их композиты, напр. основанные на полиметакрилате, полиэтилене со сверхвысокой молекулярной массой (UHMWPE), политетрафторэтилене (PTFE), полиэфирэфиркетоне (PEEK), полисилоксане и акриловых полимерах (S. Dumitriu, Polimeric Biomaterials 2^nd ed., CRC Press, 2001), при этом полимерные композиты применялись для изготовления медицинских имплантов. Однако они не являются ни биоактивными, ни рассасывающимися, и таким образом не будут замещаться натуральной костью. Несмотря на то, что они являются более слабыми, чем импланты из сплавов, они все-таки испытывают аналогичные проблемы, что и сплавы, и может потребоваться второе хирургическое вмешательство для замены или удаления импланта в некоторый момент срока службы импланта.

Биологические и механические свойства кости обусловлены особенностями ее микроструктуры. Кость представляет собой композиционный материал, сделанный из органических и неорганических компонентов, при этом неорганическая или минеральная фаза представляет 60-70% всей сухой костной массы. Органическая фаза представляет собой вязкий гелеподобный материал, состоящий преимущественно из коллагена, тогда как минеральный компонент состоит из кристаллической формы фосфата кальция, имеющего в своем составе карбонат-ионы, небольшие количества ионов натрия, магния, гидрогенфосфата и других микроэлементов.

В данной области известны различные композиции биоактивных стекол. Они способны связываться с костной и мягкой тканью, и они могут быть использованы для стимулирования роста тканей или костей в организме млекопитающих. Также биоактивное стекло, как правило, направляет формирование новой ткани, которая растет внутри указанного стекла. Когда биоактивные стекла входят в контакт с физиологической окружающей средой, на поверхности стекла образуется слой силикагеля. Вслед за данной реакцией, на данный слой откладывается фосфат кальция, который в итоге кристаллизуется в гидроксил-карбонат-апатит. Благодаря данному слою гидроксил-карбонат-апатита, при введении в организм млекопитающего резорбция биоактивного стекла замедляется. На протяжении десятилетий биоактивные стекла исследовали в качестве заполняющих кости материалов, которые могут связываться с костью даже химически. Последние открытия биоактивных стекол превосходного качества сделали эти материалы значительно более интересными для данных вариантов применения. Некоторые биоактивные стекла продаются на рынке под торговыми названиями, напр., BonAlive®, Novabone® и Biogran®. Биоактивные стекла используются в различных формах для медицинских вариантов применения, таких как гранулы и пластины для ортопедии и заполнения полостей черепно-челюстно-лицевых костей и реконструкции костей. Некоторые композиции биоактивных стекол были раскрыты в предыдущем уровне техники, напр. публикациях EP 802890 и EP 1405647. Известно, что некоторые композиции биоактивных стекол обладают противомикробным действием, см. например публикацию США 6190643 и США 6342207.

Также, в данной области известны другие типы композиций рассасывающихся стекол. Рассасывающиеся стекла необязательно должны быть биоактивными, т.е., они не образуют слой гидроксил-карбонат-апатита на поверхности стекла. Композиции рассасывающихся стекол используются в стекловолоконной промышленности для решения проблемы стекловолокон, заканчивающихся, напр., в легких в процессе установки изоляции стекловолокна. Предпочтительно, чтобы исчезновение волокон происходило относительно быстро, так чтобы не оказывать на организм никакого вредного воздействия. Одна композиция рассасывающегося стекла раскрыта в документе EP 412878. Волокна разрушаются за 32 дня. Подобная скорость распада, однако, слишком быстрая для большинства медицинских вариантов применения, например, для винтов или штифтов для закрепления дефектов или переломов костей.

Документы EP 915812 и EP 1484292 раскрывают композицию биорастворимого стекла для улучшения гигиены и безопасности труда. Документ WO 03/018496 раскрывает противовоспалительные, ранозаживляющие порошковые стекляные композиции. Публикация США 6482444 раскрывает содержащие серебро биоактивные золь-гель производные стекляные композиции, подлежащие применению в имплантируемых материалах, для изготовления устройств, используемых для клеточной культуры in vitro и in vivo.

Документ EP 802 890 раскрывает композицию биоактивного стекла с большим рабочим диапазоном. Проблемы расстекловывания обходят посредством добавления в стекло калия и необязательно магния.

Один аспект композиции стекловолокна состоит в предотвращении нейро- и/или цитотоксического действия, обусловленного композициями стекловолокна, имеющими в своем составе калий, и/или высоким местным pH, повышающимся вследствие слишком быстрой скорости разрушения стекловолокон.

Хотя биоактивное стекло и стекловолокна хорошо воспринимаются организмом и доказано, что они являются превосходными биоматериалами для вариантов применения с целью фиксации кости, биоактивное стекло не обладает необходимыми механическими свойствами для вариантов применения с выдерживанием нагрузки. На самом деле, биоактивное стекло является тяжелым и хрупким материалом.

Для разработки рассасывающихся имплантов применили рассасывающиеся полимеры. Преимущество применения рассасывающихся полимеров состоит в том, что полимеры и, вследствие этого, имплант рассасывается в организме и нетоксичные продукты распада будут матаболизироваться метаболической системой. Одним недостатком применения неармированных рассасывающихся полимеров в импланитруемых устройствах является недостаток механической прочности и модуля, особенно если сравнивать с кортикальным слоем кости. Еще один недостаток рассасывающихся полимеров состоит в том, что они сами не являются биоактивными. Для того чтобы получить устройство с биоактивным биорассасывающимся полимером, в устройство необходимо добавить биоактивное соединение или соединения, такие как биоактивное стекло. Однако добавление биоактивного стекла или других биоактивных агентов, как правило, снижает механическую прочность даже до более низкого уровня, чем уровень природного полимера.

Для улучшения прочности рассасывающихся полимеров и медицинских устройств было использовано биоупрочение. Биоупрочение представляет собой методику обработки полимеров, в которой молекулы полимеров располагают с определенной ориентацией, результатом чего является повышенная прочность продукта. Сообщалось, что биоупроченные биорассасывающиеся полимерные композиты улучшают прочность рассасывающихся устройств. На самом деле, композиты показали относительно хорошие механические свойства, такие как прочность при изгибании, равную 360+/-70 МПа, и модуль изгиба, равный 12+1-2 ГПа (P. Tormala et al., Clinical Materials, Vol. 10, 1992, pp. 29-34), хотя зарегистрированные значения модуля были все-таки ниже значений модуля прочного кортикального слоя кости, при том, что при измерении модуль изгиба большеберцовой кости человека составляет 17,5 ГПа (S. M. Snyder and E. Schneider, Journal of Orthopedic Research, Vol. 9, 1991, pp. 422-431). Прочность и сохранение прочности биоупроченных композитных стержней из поли-L-молочной кислоты (SR-PLLA) оценивали после интрамедуллярной и подкожной имплантации у кроликов. Первоначальная прочность при изгибании стержней из SR-PLLA составляла 250-271 МПа. Спустя 12 недель после интрамедуллярной и подкожной имплантации, прочность при изгибании имплантов из SR-PLLA составляла 100 МПа (A.Majola et al., Journal of Materials Science: Materials in Medicine, Vol. 3, 1992, pp.43-47).

Для того, чтобы улучшить механическую прочность устройств, основанных на рассасывающихся полимерах, были разработаны различные типы армированных волокном рассасывающихся полимерных композитов. Были изготовлены волокна из поли(гликолиевой кислоты) (PGA), поли(лактид-ко-гликолида) (PLGA), поли(молочной кислоты) (PLA) в матрице PLA или PDLA (поли(D-молочной кислоты)). Первоначальная прочность была очень хорошей, однако, волокна PGA и PLGA быстро рассасывались, и высокая прочность терялась. Композиты, в которых армированное волокно и матрица были изготовлены из одной и той же химической композиции, демонстрировали сохранение прочности в течение более долгих периодов времени. Распад полимерной матрицы замедляли за счет увеличения гидрофобности полимера и/или за счет добавления больших количеств буферных агентов. Обе методики препятствуют взаимодействию между фазами, и результатом их может быть ослабление композита. (Публикация WO 2008/067531).

Однако Tormala et al. в публикации WO 2006/114483 разработали композиционный материал, имеющий в своем составе два армированных волокна, одно полимерное и одно керамическое, в полимерной матрице, и сообщили о хороших первоначальных механических результатах, т.е., прочности при изгибании, равной 420+/-39 МПа, и модуле изгиба, равном 21,5 ГПа, которые находятся на том же уровне, что и для кортикального слоя кости. Однако они не сообщили о каких-либо гидролитических характеристиках in vivo или in vitro, а на предыдущем уровне техники декларируется, что биорассасывающиеся композиты, армированные рассасывающимися стекловолокнами, имеют высокий первоначальное модуль изгиба, но что они быстро теряют свою прочность и модуль in vitro.

Взаимодействие прочной хрупкой минеральной фазы и гибкой органической матрицы придает кости уникальные механические свойства. Разработка восстанавливающих кости материалов или заменителей, как правило, направлена на комбинации минеральных материалов, т.е., биорассасывающихся стекол, с органической полимерной матрицей для того, чтобы создать композиционный материал, демонстрирующий жесткость и гибкость полимера и прочность и твердость минерального наполнителя и/или армирующего материала. Множество патентов раскрывают получение и композицию подобного композиционного материала (WO 2006/114483, США 7270813, WO 2008/067531, WO 2008/035088).

Конечная цель для биоматериала в области фиксации костей и переломов состоит в том, что материал должен имитировать все свойства кости, быть биоактивным, остеокондуктивным и биосовместимым. Хотя композиционные материалы в предыдущем уровне техники привели к композиционным материалам с привлекательными характеристиками, они все еще нуждаются в усовершенствовании. В настоящий момент не было показано, что хотя бы один из композитов предыдущего уровня техники обладает механическими свойствами in vivo, сопоставимыми с природной костью.

Типичной проблемой композитов предыдущего уровня техники является слабый полимер для укрепления взаимодействия и сцепления поверхностей раздела. Слабое сцепление между полимерной матрицей и керамическим армирующим материалом приводит к раннему разрушению на поверхности раздела в физиологической окружающей среде, и вследствие этого механические свойства композита ухудшаются слишком быстро. Подобное ухудшение обычно происходит через гидролиз поверхности раздела. Вследствие этого, улучшение межфазного связывания (ковалентного связывания) является ключом успешного применения способных к биологическому разложению полимерных композитов в области медицины.

В отсутствие хорошего межфазного сцепления между полимером и неорганическим армирующим материалом не будет происходить передача напряжений, испытываемых несущим нагрузку композиционным материалом, от упругого полимера к жесткому армирующему материалу. Недостаток реального ковалентного связывания/сцепления между двумя фазами приводит к раннему нарушению механических свойств в гидролитической окружающей среде. Связывающие агенты, такие как силаны, находят себе наибольшее применение в промышленности композитов, причем на протяжении долгого времени считалось, что совместимость между армирующим материалом и полимером улучшается за счет использования нескольких типов поверхностных покрытий и связывающих агентов. Как правило, любой силан, который усиливает сцепление полимера, часто называют связывающим агентом, независимо от того, образуется ли ковалентная связь или нет.

В области биоматериалов, в последнее время аналогичные способы использовались для улучшения поверхности раздела гидроксиапатита или Bioglass®/полимерных композитов, использующих связывающие агенты. Однако в большинстве случаев такие обработки приводят к значительным улучшениям в конечной жесткости композита (такого как в WO 98/46164), но один главный недостаток заключается в том, что, когда полимерная матрица сделана из способных к биологическому разложению полимеров, у них отсутствует реальное ковалентное связывание между армирующим материалом или наполнителем и скелетом полимера и/или химически активными концевыми группами вследствие того, что они не существуют или вследствие их низкого количества по причине слишком высокой молекулярной массы (молекулярной массы свыше 30000 г/мол). Попытка образования ковалентных связей в слабом скелете полимера, как правило, ведет к случайному расщеплению цепи, фрагментам с очень низкой молекулярной массой, газообразованию, ненасыщению и автокаталитическому распаду, что, в конечном счете, приведет к слабым механическим свойствам и термической неустойчивости композита.

Более того, аналогичный тип методов использовали для небиорассасывающихся композитов (см. например, документ США 6399693). Однако известно, что данные материалы являются высоко устойчивыми к гидролизу и резорбции как in vivo, так и in vitro. Таким образом, данные материалы будут иметь аналогичные недостатки, что и металлы и биостойкие материалы, такие как защита от резорбции костной ткани и напряжения при использовании в медицинских устройствах в качестве материала имплантов.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Терминами, использованными в данной заявке, если не определено иное, являются термины, согласованные на консенсусной конференции по биоматериалам в 1987 и 1992 годах, см. Williams, DF (ed.): Definitions in biomaterials: Proceedings of consensus conference of European Society for Biomaterials, Chester, England. March 3-5, 1986. Elsevier, Amsterdam 1987, и Williams DF, Black J, Doherty PJ. Second consensus conference on definishions in biomaterials. In: Doherty PJ, Williams RL, Williams DF, Lee AJ (eds). Biomaterial-Tissue Interfaces. Amsterdam: Elsevier, 1992. В данной заявке, под биоактивным материалом подразумевается материал, который был разработан для вызова или корректировки биологической активности. Биоактивный материал часто является поверхностно-активным материалом, который способен химически связываться с тканями млекопитающих. Поддающийся биологическому разложению материал представляет собой материал, который распадается in vivo, и не подтверждено его выведение из организма.

Термин «биорассасывающийся» в данном контексте означает, что материал распадается, т.е. разлагается на составные части при продолжительной имплантации, когда его вводят в организм млекопитающего и когда он входит в контакт с физиологической окружающей средой. Побочные продукты биорассасывающегося материала выделяются через естественные пути либо вследствие простой фильтрации, либо после их метаболизирования. Термины биорассасывающийся и рассасывающийся могут быть использованы взаимозаменяемо, но следует понимать, что в данном описании подразумевается биорезорбция. В частности, термин рассасывающееся стекло подразумевает стекло с высоким содержанием силикатов, которое не образует слой гидроксил-карбонат-апатитов на своей поверхности, когда находится в контакте с физиологической окружающей средой. Рассасывающееся стекло исчезает из организма за счет резорбции и в значительной степени не активирует клетки или клеточный рост во время процесса своего разложения. Под термином «биорассасывающийся» подразумевается материал, который может растворяться в текучих средах организма без какого-либо распада молекул, а затем выводиться из организма.

Под «биоматериалом» подразумевается материал, предназначенный для взаимодействия с биологическими системами для оценки, обработки, наращивания или замены любой ткани, органа или функционирования организма. Под «биосовместимостью» подразумевается способность материала, используемого в медицинском устройстве, действовать безопасно и адекватно за счет вызова соответствующего ответа хозяина в специфичном месте, не вызывая реакций инородных тел и являясь нетоксичным. Под «резорбцией» подразумевается разложение биоматериала на составные части вследствие простого растворения. Под «композитом» подразумевается материал, включающий в себя по меньшей мере две различные составляющие, например полимер и керамический материал, такой как стекло.

Под «полученным за счет плавления стекловолокном» подразумевается изготовление стекловолокон, когда стекло плавят в тигле при 700-1700°C, при этом стекловолокна формируют за счет проталкивания расплавленного стекла через форсунки в дне тигля, результатом чего являются волокна с диаметром в диапазоне, равном 5-300 микрометров.

В текущем контексте, термин «медицинские устройства» относится к любому типу импланта, используемого внутри организма, а также к устройствам, используемым для содействия регенерации или восстановлению тканей или костей. «Имплант» согласно текущему контексту включает в себя любой тип импланта, используемого для хирургических скелетно-мышечных вариантов применения, такого как винты, пластины, штифты, гвозди с широкой головкой или стержни для фиксации переломов костей и/или остеотомии для иммобилизации костных фрагментов с целью регенерации; крючки для сшивания, гвозди с широкой головкой, винты, болты, стержни, зажимы, стенты и другие устройства для скрепления мягкой ткани с костью, мягкой ткани в кости и мягкой ткани с мягкой тканью; а также устройства, используемые для содействия регенерации или восстановлению тканей или костей; или шейные клинья и поясничные кейджи и пластины и винты для артродеза позвонков и других операций в позвоночной хирургии.

ЦЕЛИ И СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель изобретения состоит в предоставлении композита, в котором упомянутые выше недостатки были минимизированы или даже полностью устранены.

Также цель изобретения состоит в предоставлении композиционного материала, годного к употреблению при изготовлении медицинских имплантов, который имеет по меньшей мере такой же высокий модуль, как модуль кортикального слоя кости, так чтобы имплант, при использовании, был практически изоупругим с костью.

Дополнительная цель настоящего изобретения состоит в предоставлении композиционного материала, который не имеет вовсе или имеет только незначительное нейро и/или цитотоксическое действие. Кроме того, дополнительная цель состоит в предоставлении материала, который обладает улучшенной биосовместимостью по сравнению с материалами, известными в предыдущем уровне техники.

Композиционный материал согласно настоящему изобретению включает в себя биосовместимое и биорассасывающееся стекло, биосовместимый и биорассасывающийся матричный полимер и связывающий агент, способный образовывать ковалентные связи. Он дополнительно включает в себя компатибилизатор, при этом по меньшей мере 10% структурных звеньев компатибилизатора идентичны структурным звеньям матричного полимера, а молекулярная масса компатибилизатора меньше чем 30000 г/мол.

Изобретение также относится к применению композиционного материала согласно настоящему изобретению для получения медицинского устройства, и к медицинскому устройству, содержащему композиционный материал согласно данному изобретению.

Изобретение дополнительно относится к способу получения композиционного материала согласно данному изобретению, включающему стадии обработки поверхности стекла посредством экстрагирования деионизированной водой для того, чтобы удалить ионы с указанной поверхности, добавления связывающего агента к стеклу и реакции стекла со связывающим агентом, добавления компатибилизатора к смеси стекла и связывающего агента и реакции связывающего агента с компатибилизатором, и добавления полимерного матричного материала к полученной в результате смеси.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиционный материал согласно настоящему изобретению включает в себя биосовместимое и биорассасывающееся стекло, биосовместимый и биорассасывающийся матричный полимер и связывающий агент, способный образовывать ковалентные связи. Он дополнительно включает в себя компатибилизатор, при этом по меньшей мере 10% структурных звеньев компатибилизатора идентичны структурным звеньев матричного полимера, а молекулярная масса компатибилизатора меньше чем 30000 г/мол.

Таким образом, изобретение предоставляет композиционный материал, который является пригодным в качестве структурной фиксации с целью выдерживания нагрузки, демонстрирующий улучшенные механические свойства в результате усиленного межфазного связывания и стабильности, в отличие от композитов, описанных в предыдущем уровне техники. На самом деле, недостатки предыдущего уровня техники преодолеваются или по меньшей мере минимизируются с помощью настоящего изобретения, которое предоставляет композиционный материал, в котором полимерная матрица связана, с помощью ковалентных связей и физического сцепления, с биосовместимым стеклом через связывающий агент и компатибилизатор с низкой молекулярной массой.

Настоящее изобретение предоставляет композиционный материал, в котором недостатки материалов предыдущего уровня техники могут быть минимизированы или даже устранены, т.е. композит сохраняет свою прочность и модуль in vitro на протяжении временного периода, достаточного для регенерации, например, кости. На самом деле, с настоящим изобретением, высокая первоначальная прочность и модуль и хорошее сохранение прочности в условиях in vitro могут быть достигнуты через надлежащее связывание между поверхностями раздела. Механическая прочность, как использовано в данном описании, включает прочность при изгибании, прочность при закручивании, ударную прочность, прочность на сжатие и прочность при растяжении.

Изобретение также предоставляет способы получения, которые обеспечивают возможность контроля за химической и физической прочностью и стабильностью связей, образующихся между стекловолокном и полимерной матрицей. Прочность и стабильность данных связей может быть модифицирована либо за счет замены связывающего агента, либо за счет использования комбинации связывающих агентов и/или функциональности компатибилизатора. Одним способом модификации поверхности стекла является использование гидрофобного модификатора поверхности вместе со связывающим агентом и использование способного к повторной кристаллизации компатибилизатора, который будет образовывать кристаллы и/или сферолиты внутри фазы полимерной матрицы (сферолиты представляют собой сферические полукристаллические области внутри полимерной матрицы).

Если гидролитическую стабильность оксановой связи между силаном и стеклом необходимо усилить, или устройство находится в агрессивной водной окружающей среде, часто существенные улучшения характеристик демонстрируют силаны с двумя ответвлениями. Данные материалы образуют более плотные сетки и могут предложить большую до 100000 раз гидролизную устойчивость, чем у общепризнанных связывающих агентов (со способностью образовать только три связи с субстратом). Неорганические наполнители или армирующие материалы, такие как карбонат кальция и стекла с большим содержанием фосфата и натрия, обычно не подходят для силановых связывающих агентов. Более того, стекла с большим содержанием фосфата и натрия зачастую оказываются наиболее разочаровывающими стеклянными субстратами в терминах связывающего агента и реакций модификации поверхности. Основным неорганическим составляющим компонентом стекла является двуокись кремния, и можно было бы ожидать ее легкой реакции с силановыми связывающими агентами. Однако щелочные металлы и фосфаты не только образуют гидролитически устойчивые связи с кремнием, но, даже хуже, катализируют разрыв и перераспределение кремниево-кислородных связей. Таким образом, первой стадией в соединении с данными субстратами является удаление ионов с поверхности посредством экстрагирования деионизированной водой. Гидрофобные силаны с двумя ответвлениями или множеством ответвлений обычно используют в комбинации с органофункциональными силанами. В некоторых случаях, для взаимодействия с субстратом используют полимерные силаны с множеством участков (Gelest Inc. Silane Coupling Agents: Connecting Across Boundaries).

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, композиционный материал может содержать два или более типов рассасывающихся и биосовместимых стекол, при этом каждый тип имеет другую композицию. Композит может также содержать по меньшей мере одно биосовместимое и биорассасывающееся стекло и по меньшей мере одно биоактивное, биосовместимое и биорассасывающееся стекло, при этом стекла имеют различные композиции.

Второй тип стекла может представлять собой, например, стекло, имеющее более высокую биоактивность и скорость резорбции, которое может быть в виде гранул, сфер, блоков или волокон. В случае более быстрой скорости резорбции и более высокой биоактивности, главной функцией является не армирование материала композита, но вместо этого составление более остеокондуктивного материала, что означает, что он содействует и облегчает регенерацию костей, в виде гранул и/или порошка, такого как, например, BonAlive®.

Композиционный материал может также содержать два или более видов полимеров, два или более видов связывающих агентов и два или более видов компатибилизаторов. Более того, композиционный материал может также содержать стекло в виде двух или более групп волокон, имеющих различные средние диаметры.

Компатибилизатор

Термин компатибилизатор, как используется в данном описании, относится к полимеру с низкой молекулярной массой, который имеет структурные единицы по меньшей мере частично идентичные структурным единицам в полимерной матрице. Структурные единицы могут также быть полностью идентичны структурным единицам в полимерном матричном материале, но молекулярная масса является более низкой. На самом деле, молекулярная масса компатибилизатора составляет самое большее 60% молекулярной массы матричного полимерного материала и менее чем 30000 г/мол. Молекулярная масса, использованная в данном случае, является средней молекулярной массой. Предпочтительная молекулярная масса компатибилизатора составляет меньше чем 10000 г/мол.

Согласно изобретению, по меньшей мере 10% структурных звеньев компатибилизатора идентичны структурным звеньям матричного полимера. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения, структурным звеньям матричного полимера идентичны по меньшей мере 20, 30, 50 или 60% структурных звеньев компатибилизатора.

Компатибилизатор, как правило, представляет собой функционализированную молекулу, которая может представлять собой линейный, разветвленный, привитой, звездообразный, сверхразветвленный или дендритный полимер. Например, PLLA с низкой молекулярной массой может действовать в качестве компатибилизатора для полимерной матрицы PLGA, PLLA/PCL или PLLA, при этом он образует физические переплетения и/или кристаллы внутри полимерной матрицы.

Типичный компатибилизатор представляет собой рассасывающийся сложный полиэфир с низкой молекулярной массой. Молекулярные массы, как правило, составляют менее чем 30000 г/мол, предпочтительно менее чем 20000 г/мол, более предпочтительно менее чем 10000 г/мол и наиболее предпочтительно 2000-8000 г/мол. Функциональной концевой группой предпочтительно является гидроксил, винил или карбоновая кислота. Низкая молекулярная масса является необходимой для того, чтобы иметь высокое количество концевых групп, доступных для реакции со связывающим агентом, а с другой стороны для создания физических взаимодействий, т.е., для образования переплетений цепи или обеспечения возможности кристаллизации внутри полимерной матрицы требуется приемлемая длина. Структура компатибилизатора может также варьировать в соответствии со спиртом, используемым в качестве соинициатора в полимеризации. Моно-и дифункциональные спирты, как правило, приводят к линейным полимерам, тогда как спирты более чем с двумя гидроксильными функциональными группами, обычно, дают гребнеобразные, звездообразные, сверхразветвленные или дендритные полимеры. Также могут быть использованы другие функционализированные компатибилизаторы.

Следующие примеры функционализации компатибилизатора являются иллюстративными, но не ограничивающими композиции и/или способы изобретения. Заканчивающийся гидроксилом компатибилизатор может быть введен в реакцию с метакриловым ангидридом или бутандиизоцианатом для образования в компатибилизаторе, соответственно, метакриловой и изоцианатной функциональной группы. Подобные способы и их химические процессы описаны у A.Helminen, Branched and crosslinked resorbable polymers based on lactic acid, lactide and ε-caprolactone; Polymer Technology Publication series No. 26, Otamedia 2003 and Seppala et al. Публикация WO 2006/53936. Данные функционализированные концевые группы в компатибилизаторе будут затем реагировать со связывающими агентами с катализатором или без него, например инициаторами свободнорадикальной полимеризации или кислотами или основаниями.

Согласно варианту осуществления изобретения, количество компатибилизатора составляет 0,1-20 масс.%, предпочтительно 0,25-10 масс.%, а наиболее предпочтительно 0,5-2 масс.% общей массы композиционного материала.

Как описано выше, необходимо применять компатибилизатор, который обеспечивает ковалентное связывание между полимерной фазой и стеклянной фазой. Дополнительное преимущество компатибилизатора состоит в том, что он дополнительно защищает стекло, а также действует в качестве смазки в процессе изготовления. Когда используются рубленые волокна, компатибилизатор может предотвращать неминуемый риск агломерации волокон короткой длины.

В случае применения в качестве армирующего материала непрерывных волокон, компатибилизатор можно добавлять в реальном времени в процессе вытягивания волокон, но когда изготавливают резаные/рубленые волокна, предпочтительной является суспензионная технология, которую используют в стандартных процессах изготовления биостойких рубленых E-, S-, C-стекловолокон.

Биосовместимое и биорассасывающееся стекло

В данном изобретении могут быть использованы различные биосовместимые и рассасывающиеся стекла. Биорассасывающееся и биосовместимое стекло может также быть биоактивным. Стекло может быть, например, в виде волокон, пыли, порошка, гранул и сфер, при этом типичной является форма волокна.

Выбор биосовместимого и рассасывающегося стекла, как правило, основан на двух фактах, во-первых, что скорость резорбции является медленной в сочетании с медленным увеличением pH в физиологической окружающей среде, которое не будет вызывать распад полимерной матрицы и разрыв ковалентных связей в поверхности стекловолокна. Во-вторых, необходимо, чтобы были достаточными механическая прочность и количество химически активных гидроксильных групп стекла. Количество гидроксильных групп на поверхности стекловолокна может быть обеспечено, например, обработкой в реальном режиме распылением деионизированной воды в процессе изготовления волокна (схематичное отображение процесса вытягивания волокон показано на Фигуре 1, а подробно в документе EP 1 958 925).

В общем, резорбция способных к разложению стекол является функцией композиции и соотношения поверхности к объему, т.е. эрозии поверхности за счет физиологической окружающей среды. Вследствие высокого соотношения поверхности к объему волокон и порошков, необходимо знать и иметь возможность регулировать скорость резорбции стекла и высвобождение ионов щелочных и щелочноземельных металлов в физиологическую окружающую среду. Ионы щелочных металлов ответственны за увеличение высокого локального pH, и в определенных случаях могут вызывать физиологические проблемы, в виде нейротоксического и цитотоксического действия, особенно когда в стекле присутствует калий.

Исключение калия из композиции полученного за счет плавления стекловолокна и порошка будет увеличивать его биосовместимость и устранит нейротоксическое и цитотоксическое действие. Кроме того, за счет изменения количества двуокиси кремния и других компонентов, т.е. Na₂O, CaO, MgO, P₂O_5, B₂O_3, Al₂O₃ и Li₂O в стеклянных композициях, скорость резорбции стекловолокон можно легко регулировать и разрабатывать по отдельному заказу для отличающихся конечных вариантов применения.

Типичная не содержащая калий композиция рассасывающегося полученного за счет плавления стекла, подходящего для настоящего изобретения, включает в себя:

SiO₂ 60-70 масс.%,

Na₂O 5-20 масс.%,

CaO 5-25 масс.%,

MgO 0-10 масс.%,

P₂O₅ 0,5-5 масс.%,

B₂O₃ 0-15 масс.%,

Al₂O₃ 0-5 масс.% и

Li₂O O-1 масс.%.

Рассасывающиеся и биосовместимые полученные за счет плавления стекловолокна, подходящие для настоящего изобретения, могут быть изготовлены из подобных композиций рассасывающихся стекол. Документ EP 1958925, содержание которого включено в данное описание, описывает одну из технологий, обеспечивающих изготовление широкого диапазона рассасывающихся и биоактивных стекол, обходя в то же время проблемы, связанные с кристаллизацией, в процессе производства волокна. Данные волокна демонстрируют улучшенные свойства прочности, по сравнению, например, с полимерными волокнами, имеющими такой же диаметр. Согласно одному варианту осуществления изобретения, подходящие стекловолокна демонстрируют прочность при растяжении, равную 800-2000 МПа.

Согласно одному аспекту изобретения, важными признаками рассасывающегося и биосовместимого стекловолокна, использованного в настоящем композите, являются количества SiO₂ и Na₂O. Количество SiO₂ должно сохраняться в диапазоне предпочтительно между 60 и 70 масс.% для поддержания необходимого количества химически активных гидроксильных групп в поверхности стекловолокна для того, чтобы обеспечить возможность реакции между связывающим агентом и стекловолокном.

Более того, с одной стороны количества Na₂O и P₂O₅