2527342 - Сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью

Сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью

Иллюстрации

Показать все

Описано применение фармацевтической композиции в виде орально-дезинтегрируемой таблетки, содержащей в качестве действующего вещества 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат и в качестве дезинтегранта - кросповидон в соотношении 2:1 соответственно, в качестве стимулирующего двигательную активность и анорексигенного средства. Технический результат заключается в реализации указанного назначения. 16 ил., 34 табл., 13 пр.

Реферат

Изобретение относится к области медицины.

Препарат Мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат) в настоящее время широко применяется в медицинской практике России в качестве противоишемического, нейропротекторного, ноотропного, анксиолитического средства. По механизму действия мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, уменьшает ПОЛ, повышает активность эндогенной антиоксидантной системы, стабилизирует биологические мембраны, вызывает конформационные изменения в протеиновых компонентах мембраны и модулирует функционирование бензодиазепинового и ГАМК-рецепторов (Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. Издат.института биомедицинской химии РАМН, 1995, 271 с. Воронина Т.А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. «Фарматека», 2009, т.180, №6, с.1-4).

Ранее в эксперименте и клинике было установлено, что мексидол в субстанции, таблетках, капсулах обладает противогипоксическим, нейропротекторным, ноотропным, анксиолитическим, противосудорожным, антиалкогольным действием (Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Психофармакол. Биол.Наркол, 2001, т.1, №1, с.2-12; Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Алиев А.Н. и др. Зависимость между химическим строением и противосудорожной активностью производных 3-оксипиридина. Фармакология и Токсикология, 1987, №1, с.27-30; Авакян Г.Н. и соавт. Экспериментальная и клиническая эпилептология. Глава в коллективной монографии «Эпилепсия», под общей редакцией Н.Г. Незнанова, 2010 г. - С-Петербург, с.215-242; Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. - Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. - Издательство института биомедицинской химии РАМН, 1995). Однако эти эффекты наступают только через 40-60 минут после введения мексидола внутрь, а для достижения стабильного эффекта требуется курсовое введение препарата. Кроме того, мексидол при введении внутрь не оказывает антидепрессивного эффекта.

Результатом настоящего изобретения является создание мексидола в виде орально-дезинтегрируемых таблеток (ОДТ) для сублингвального применения, имеющего отличный от мексидола в других лекарственных формах спектр фармакологических эффектов и обладающего способностью экстренного купирования тревоги, страха, депрессии, нарушений памяти, гипоксических и ишемических состояний и алкогольного опьянения, а также способов производства мексидола в такой лекарственной форме. Так, предметом настоящего изобретения являются применение 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и/или его фармацевтически-приемлемой соли в сублингвальной форме, фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридин и/или его фармацевтически-приемлемую соль, выполненная в виде орально-дезинтегриреумой таблетки, а также применение такой композиции в качестве стимулирующего, анорексигенного, антидепрессивного, анксиолитического, ноотропного, противогипоксического, противоишемического и антиалкогольного средства.

Изобретение иллюстрируется схематическим описанием производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» (Рис.1.), рис.2, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl, рис.3, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl, рис.4, отображающим микроскопию субстанции этилметилгидроксипиридина сукцинат, рис.5. Отображающим микроскопию измельченной субстанции этилметилгидроксипиридина сукцинат, рис.6, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl, рис.7 со схематическим описанием производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», рис.8, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl, рис.9 со схематическим описанием производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», рис.10, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl, рис.11 со схематическим описанием производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» - рис.12, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl, рис.13 со схематическим описанием производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», рис.14, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl, рис.15 со схематическим описанием производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки, 250 мг», «Мексидол ODT, таблетки, 125 мг», и препарата «Мексидол ODT, таблетки по 50 мг» и рис.16, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl.

В заявке раскрыт мексидол ОДТ (орально-дезинтегрируемые таблетки) для сублингвального применения, который имеет более широкий спектр фармакологических эффектов, поскольку в отличие от мексидола в таблетках и капсулах, при курсовом применении обладает стимулирующим (активирующим) и анорексигенным действием, а также обладает способностью быстрого экстренного (уже через 5-10 минут) купирования тревоги, страха, депрессии, нарушений памяти, гипоксических и ишемических состояний и алкогольного опьянения, в то время как мексидол при введении внутрь (интрагастрально) в таблетках и капсулах (в более высоких дозах) оказывает эффект только через 60 минут и при курсовом применении.

ОДТ таблетки могут быть произведены различными фармацевтически приемлемыми способами. Самым простой и широко используемый способ получения таблеток включает такие основные стадии производства, как приготовление таблеточной массы и таблетирование.

Таблеточная масса может быть приготовлена разными методами. Чаще используются нижеуказанные способы приготовления таблеточной массы:

- влажная грануляция (с использованием смесителя с высоким уровнем сдвига и псевдоожиженного слоя);

- сухая грануляция (компактирование);

- прямое прессование.

В нашем изобретении таблетки препарата «Мексидол ODT» были произведены с использованием различных способов получения таблеточной массы и с различным содержанием Этилметилгидроксипиридина сукцината или другой фармацевтически приемлемой соли.

Одним из самых распространенных методов получения таблеточных масс препаратов с высокими дозировками - это влажная и сухая грануляции. С помощью этих методов можно получить таблеточные массы с высоким содержанием действующих веществ и с однородным гранулометрическим составом. Таблеточные массы, полученные вышеуказанными способами не подвержены расслаиванию в процессе таблетировки, что позволяет получить однородные по массе и по содержанию действующего вещества таблетки.

Следующие примеры подтверждают возможность получения ОДТ таблеток препарата «Мексидол» с заданными характеристиками.

Пример 1

Прямое прессование.

Состав и соотношение ингредиентов таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» в представлены в таблице 1, схематическое описание производства такой таблетки представлено на рис. 1.

Таблица 1
№ п/н	Наименование ингредиентов	Функциональное предназначение ингредиентов	в мг	в %	На загрузку, в г
1.	Этилметилгидроксипиридина сукцинат	Действующее вещество	125,0	12,5	375,0
2.	Маннитол (Mannogem™ EZ Spray Dried Mannitol, SPI Pharma)	Инертный наполнитель	615,0	61,5	1845,0
3.	Кросповидон (Polyplasdone® XL-10, ISP Pharmaceuticals)	Дезинтегратор	200,0	20,0	600,0
4.	Ароматизатор порошковый «Виноград» (Aromsa)	Ароматизатор	15,0	1,5	45,0
5.	Натрия сахаринат	Подсластитель	10,0	1,0	30,0
6.	Кремния диоксид коллоидный (Аэросил А-200 W Pharma, Degussa)	Скользящее	5,0	0,5	15,0
7.	Натрия стеарил фумарат (PRUV®, JRS PHARMA)	Смазывающее вещество	30,0	3,0	90,0
	Вместе таблетка:		1000,0	100,0	3000,0

Физико-технологические характеристики таблеточной массы препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» и физико-химические и фармако-технологические характеристики таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2
№	Наименование показателя	Значения
1.	Насыпная плотность, г/см³	0,550
2.	Плотность после уплотнения, г/см³	0,663
3.	Индекс Карра, %	17,0
4.	Соотношение Гаусснера	1,21

Таблица 3
№	Наименование показателя	Значения
1.	Описание таблеток	Таблетки формы облонг, с двояковыпуклой поверхностью
2.	Размер таблетки, мм	9×21
3.	Средняя высота таблетки, мм	6,6
4.	Масса таблетки, мг	1000,0
5.	Стойкость таблеток раздавливанию (среднее значение), Н	60,0
6.	Распадание, с	60
7.	Потеря массы при истерании (тест «Истираемость»), %	0,5

Проводилось изучение кинетики растворения препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг»

Испытания проводили в соответствии с требованиями фармакопеи.

Условия теста "Растворение":

Тип прибора:	прибор «ERWEKA DT 700»
Оборудование:	прибор с лопастной мешалкой
Объем среды растворения:	1000 мл
Частота вращения:	50 об/мин
Время растворения:	45 мин
Время отбора проб:	через 5, 10, 15, 25, 35 и 45 мин
Среда растворения:	0,1 М раствор кислоты хлористоводородной
Температура среды растворения:	(37,0±0,5)°С
Отбор проб:	Автоматический
Количество таблеток при испытании:	12 таблеток
Метод анализа:	спектрофотометрический метод.

Результаты исследования представлены в табл. 4 и рис.2.

Таблица 4
№	Время, мин	Высвобождение, среднее значение, %	RSD, %
1.	5	30,8	7,8
2.	10	49,6	3,6
3.	15	67,7	2,9
4.	25	83,1	2,6
5.	35	92,4	2,5
6.	45	98,4	2,5

Полученная форма таблеток (ODT) давала значимое улучшение кинетики растворения по сравнению с коммерческими сериями препарата «Мексидол, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг» (см. рис.3, где ряд 1 - таблетки препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», ряд 2 - таблетки препарата «Мексидол, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг», коммерческие серии). Однако полученная скорость растворения была не достаточна для получения препарата с высокой биодоступностью. Проанализировав полученные данные, был сделан вывод, что одной из причин низкой скорости растворения таблеток является крупный размер частиц субстанции - см. рис.4, где средний размер частиц субстанции этилметилгидроксипиридина сукцинат составил 400-1500 мкм. Для решения этой задачи было предложено измельчить частички субстанции до размера частиц менее 10 мкм с помощью шаровой планетарной мельницы РМ 400 МА, фирмы «Retsch». Измельченная субстанция с помощью электростатических сил агломерировалась в частицы с размером - 200-600 мкм (см. рис.5), что также не дало существенных результатов при растворении полученных из этой субстанции по составу и схеме примера 1 таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки, 125 мг» (см. рис.6, ряд 1 - таблетки препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», неизмельченная субстанция, ряд 2 - таблетки препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», измельченная субстанция). Для уменьшения электростатических сил был предложен метод со-измельчения с одним из вспомогательных веществ. После подбора различных вспомогательных веществ, их соотношений с действующим веществом, а также режима со-измельчения, наилучшие результаты были получены при со-измельчении субстанции с кросповидоном в соотношении 2:1 соответственно.

Пример 2

Состав и соотношение ингредиентов таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены в таблице 5, схематическое описание производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены на рис.7.

Таблица 5
№ п/н	Наименование ингредиентов	Функциональное предназначение ингредиентов	в мг	в %	На загрузку, в г
1.	Этилметилгидроксипиридина сукцинат	Действующее вещество	125,0	12,5	375,0
2.	Маннитол (Mannogem™ EZ Spray Dried Mannitol, SPI Pharma)	Инертный наполнитель	615,0	61,5	1845,0
3.	Кросповидон (Polyplasdone® XL-10, ISP Pharmaceuticals)	Дезинтегратор	200,0	20,0	600,0
4.	Ароматизатор порошковый «Виноград» (Aromsa)	Ароматизатор	15,0	1,5	45,0
5.	Натрия сахаринат	Подсластитель	10,0	1,0	30,0
6.	Кремния диоксид коллоидный (Аэросил А-200 W Pharma, Degussa)	Скользящее	5,0	0,5	15,0
7.	Натрия стеарил фумарат (PRUV®, JRS PHARMA)	Смазывающее вещество	30,0	3,0	90,0
	Вместе таблетка:		1000,0	100,0	3000,0

Таблица 6
№	Наименование показателя	Значения
1.	Насыпная плотность, г/см³	0,510
2.	Плотность после уплотнения, г/см³	0,620
3.	Индекс Карра, %	17,7
4.	Соотношение Гаусснера	1,21

Таблица 7
№	Наименование показателя	Значения
1.	Описание таблеток	Таблетки формы облонг, с двояковыпуклой поверхностью
2.	Размер таблетки, мм	9×21
3.	Средняя высота таблетки, мм	6,6
4.	Масса таблетки, мг	1000,0
5.	Стойкость таблеток раздавливанию (среднее значение), Н	60,0
6.	Распадание, с	48 с
7.	Потеря массы при истерании (тест «Истираемость»), %	0,5

Проводилось изучение кинетики растворения препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг».

Испытания проводили в соответствии с требованиями фармакопеи.

Условия теста "Растворение":

Тип прибора:	прибор «ERWEKA DT 700»
Оборудование:	прибор с лопастной мешалкой
Объем среды растворения:	1000 мл
Частота вращения:	50 об/мин
Время растворения:	45 мин
Время отбора проб:	через 5, 10, 15,25, 35 и 45 мин
Среда растворения:	0,1 М раствор кислоты хлористоводородной
Отбор проб:	Автоматический
Количество таблеток при испытании:	12 таблеток
Метод анализа:	спектрофотометрический метод

Результаты исследования кинетики высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCI представлены в табл.8 и рис.8, ряд 2.

Таблица 8
№	Время, мин	Высвобождение, среднее значение, %	RSD, %
1.	5	78,9	8,8
2.	10	88,6	4,6
3.	15	94,8	3,2
4.	25	98,8	2,2
5.	35	99,7	2,1
6.	45	99,8	1,9

Пример 3

Для получения наилучших результатов высвобождения действующего вещества из лекарственной формы был предложен еще один способ получения микрочастиц субстанции этилметилгидроксипиридина сукцинат.

Способ заключается в нанесении действующего вещества этилметилгидроксипиридина сукцината из раствора с помощью форсунки на носитель (кросповидон) в установке псевдоожиженного слоя Unilab-5 DJ, фирмы «Huttlin».

Состав и соотношение ингредиентов таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены в таблице 9, схематическое описание производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены на рис.9.

Таблица 9
№ п/н	Наименование ингредиентов	Функциональное предназначение ингредиентов.	в мг	в %	На загрузку, в г
1.	Этилметилгидроксипиридина сукцинат	Действующее вещество	125,0	12,5	375,0
2.	Маннитол (Mannogem™ EZ Spray Dried Mannitol, SPI Pharma)	Инертный наполнитель	615,0	61,5	1845,0
3.	Кросповидон (Polyplasdone® XL-10, ISP Pharmaceuticals)	Дезинтегратор	200,0	20,0	600,0
4.	Ароматизатор порошковый «Виноград» (Aromsa)	Ароматизатор	15,0	1,5	45,0
5.	Натрия сахаринат	Подсластитель	10,0	1,0	30,0
6.	Кремния диоксид коллоидный (Аэросил А-200 W Pharma, Degussa)	Скользящее	5,0	0,5	15,0
7.	Натрия стеарил фумарат (PRUV®, JRS PHARMA)	Смазывающее вещество	30,0	3,0	90,0
	Вместе таблетка:		1000,0	100,0	3000,0

Таблица 10
№	Наименование показателя	Значения
1.	Насыпная плотность, г/см³	0,550
2.	Плотность после уплотнения, г/см³	0,670
3.	Индекс Карра, %	17,9
4.	Соотношение Гаусснера	1,22

Таблица 11
№	Наименование показателя	Значения
1.	Описание таблеток	Таблетки формы облонг, с двояковыпуклой поверхностью
2.	Размер таблетки, мм	9×21
3.	Средняя высота таблетки, мм	6,6
4.	Масса таблетки, мг	1000,0
5.	Стойкость таблеток раздавливанию (среднее значение), Н	55,0
6.	Распадание, с	35 с
7.	Потеря массы при истерании (тест «Истираемость»), %	0,5

Проводилось изучение кинетики растворения препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг»

Испытания проводили в соответствии с требованиями фармакопеи.

Условия теста "Растворение":

Тип прибора:	прибор «ERWEKA DT 700»
Оборудование:	прибор с лопастной мешалкой
Объем среды растворения:	1000 мл
Частота вращения:	50 об/мин
Время растворения:	45 мин
Время отбора проб:	через 5, 10, 15, 25, 35 и 45 мин
Среда растворения:	0,1 М раствор кислоты хлористоводородной
Температура среды растворения:	(37,0±0,5)°С
Отбор проб:	Автоматический
Количество таблеток при испытании:	12 таблеток
Метод анализа:	спектрофотометрический метод

Результаты исследования кинетики высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl представлены в табл.12 и рис.10, ряд 3 (таблетки препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», микрочастицы субстанции, полученные нанесением действующего вещества из раствора с помощью форсунки на носитель (кросповидон) в установке псевдоожиженного слоя Unilab-5 DJ, фирмы «Huttlin»); ряд 1 иллюстрирует таблетки препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», неизмельченная субстанция, ряд 2 - таблетки препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», со-измельченная субстанция с кросповидоном в соотношении 2:1 соответственно.

Таблица 12
N9	Время, мин	Высвобождение, среднее значение, %	RSD, %
1.	5	99,9	4,3
2.	10	100,1	4,6
3.	15	100,0	3,2
4.	25	100,0	2,2
5.	35	100,1	2,1
6.	45	100,1	1,9

Вывод: таблетки, полученные по предложенной технологии получения микрочастиц действующего вещества способом напыления из раствора в установке псевдоожиженного слоя фирмы «Huttlin» имели очень высокую скорость высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцината, что в свою очередь приведило к более высокой биодоступности препарата «Мексидол ODT» по сравнению с коммерческим препаратом Мексидола.

Следующие примеры иллюстрируют также получение образцов таблеток с разными вспомогательными веществами и с разным содержанием действующего вещества. Все таблетки имели высокую скорость высвобождения действующего вещества и лекарственной формы, что обусловлено предложенным технологическим способом получения микрочастиц этилметилгидроксипиридина сукцината в установке псевдоожиженного слоя.

Пример 4

Состав и соотношение ингредиентов таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены в таблице 13, схематическое описание производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлено на рис.11.

Таблица 13
№ п/н	Наименование ингредиентов	Функциональное предназначение ингредиентов	в мг	в %	На загрузку, в г
1.	Этилметилгидроксипиридина сукцинат	Действующее вещество	125,0	12,5	375,0
2.	Ludiflash®, BASF (D-Mannitol Crospovidone (Kollidon® CL-SF, Polyvinyl acetate (Kollicoat SR 30D) Povidone (Kollidon 30))	Многофункциональный наполнитель	752,5	75,25	2257,5
3.	Кросповидон (Polyplasdone® XL-10, ISP Pharmaceuticals)	Дезинтегратор	62,5	6,25	187,5
4.	Ароматизатор порошковый «Виноград» (Aromsa)	Ароматизатор	15,0	1,5	45,0
5.	Натрия сахаринат	Подсластитель	10,0	1,0	30,0
6.	Кремния диоксид коллоидный (Аэросил А-200 W Pharma, Degussa)	Скользящее	5,0	0,5	15,0
7.	Натрия стеарил фумарат (PRUV®, JRS PHARMA)	Смазывающее вещество	30,0	3,0	90,0
	Вместе таблетка:		1000,0	100,0	3000,0

Таблица 14
№	Наименование показателя	Значения
1.	Насыпная плотность, г/см³	0,505
2.	Плотность после уплотнения, г/см³	0,604
3.	Индекс Карра, %	16,3
4.	Соотношение Гаусснера	1,20

Таблица 15
№	Наименование показателя	Значения
1.	Описание таблеток	Таблетки формы облонг, с двояковыпуклой поверхностью
2.	Размер таблетки, мм	9×21
3	Средняя высота таблетки, мм	6,7
4.	Масса таблетки, мг	1000,0
5.	Стойкость таблеток раздавливанию (среднее значение), Н	65,0
6.	Распадание, с	40
7.	Потеря массы при истерании (тест «Истираемость»), %	0,4

Проводилось изучение кинетики растворения препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг».

Испытания проводили в соответствии с требованиями фармакопеи.

Условия теста "Растворение":

Тип прибора:	прибор «ERWEKA DT 700»
Оборудование:	прибор с лопастной мешалкой
Объем среды растворения:	1000 мл
Частота вращения:	50 об/мин
Время растворения:	45 мин
Время отбора проб:	через 5, 10, 15, 25, 35 и 45 мин
Среда растворения:	0,1 М раствор кислоты хлористоводородной
Температура среды растворения:	(37,0±0,5)°С
Отбор проб:	автоматический
Количество таблеток при испытании:	12 таблеток
Метод анализа:	спектрофотометрический метод

Результаты исследования кинетики высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCд представлены в табл.16 и рис.12.

Таблица 16
№	Время, мин	Высвобождение, среднее значение, %	RSD, %
1.	5	98,8	8,6
2.	10	99,8	4,1
3.	15	99,7	2,1
4.	25	99,9	2,3
5.	35	101,1	2,4
6.	45	100,5	1,9

Пример 5

Состав и соотношение ингредиентов таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены таблице 17, Схематическое описание производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлено на рис.13.

Таблица 17
№ п/н	Наименование ингредиентов	Функциональное предназначение ингредиентов	в мг	в %	На загрузку, в г
1.	Этилметилгидроксипиридина сукцинат	Действующее вещество	125,0	12,5	375,0
2.	PROSOLV® ODT, JRS PHARMA (Microcrystalline Cellulose Colloidal Silicon Dioxide, Mannitol, Fructose, Crospovidone)	Многофункциональный наполнитель	767,5	76,75	2302,5
3.	Кросповидон (Polyplasdone® XL-10, ISP Pharmaceuticals)	Дезинтегратор	62,5	6,25	187,5
4.	Ароматизатор порошковый «Виноград» (Aromsa)	Ароматизатор	15,0	1,5	45,0
5.	Натрия сахаринат	Подсластитель	10,0	1,0	30,0
6.	Натрия стеарил фумарат (PRUV®, JRS PHARMA)	Смазывающее вещество	20,0	2,0	60,0
	Вместе таблетка:		1000,0	100,0	3000,0

Физико-технологические характеристики таблеточной массы препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены в таблице 18, физико-химические и фармако-технологические характеристики таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» - в таблице 19.

Таблица 18
№	Наименование показателя	Значения
1.	Насыпная плотность, г/см³	0,492
2.	Плотность после уплотнения, г/см³	0,593
3.	Индекс _ара, %	17,0
4.	Соотношение Гаусснера	1,21

Таблица 19
№	Наименование показателя	Значения
1.	Описание таблеток	Таблетки формы облонг, с двояковыпуклой поверхностью
2.	Размер таблетки, мм	9×21
3.	Средняя высота таблетки, мм	6,7
4.	Масса таблетки, мг	1000,0
5.	Стойкость таблеток раздавливанию (среднее значение), Н	75,0
6.	Распадание, с	35
7.	Потеря массы при истерании (тест «Истираемость»), %	0,3

Проводилось изучение кинетики растворения препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг». Испытания проводили в соответствии с требованиями фармакопеи.

Условия теста "Растворение":

Тип прибора:	прибор «ERWEKA DT 700»
Оборудование:	прибор с лопастной мешалкой
Объем среды растворения:	1000 мл
Частота вращения:	50 об/мин
Время растворения:	45 мин
Время отбора проб:	через 5, 10, 15, 25, 35 и 45 мин
Среда растворения:	0,1 М раствор кислоты хлористоводородной
Температура среды растворения:	(37,0±0,5)°С
Отбор проб:	Автоматический
Количество таблеток при испытании:	12 таблеток
Метод анализа:	спектрофотометрический метод

Результаты исследования кинетики высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl представлены в табл.20 и рис.14.

Таблица 20
№	Время, мин	Высвобождение, среднее значение, %	RSD, %
1.	5	99,8	4,6
2.	10	99,9	3,2
3.	15	100,2	2,5
4.	25	100,4	2,3
5.	35	100,3	2,1
6.	45	100,5	1,7

Пример 6

Состав и соотношение ингредиентов таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки, 250 мг», «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» и «Мексидол ODT, таблетки, 50 мг» представлены в таблице 21, схематическое описание производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки 250 мг», «Мексидол ODT, таблетки 125 мг» и препарата «Мексидол ODT, таблетки по 50 мг» представлено на рис.15.

Таблица 21
№ п/н	Наименование ингредиентов	Функциональное предназначение ингредиентов	в мг	в мг	в мг	в %	На загрузку, в г
1.	Этилметилгидроксипиридина сукцинат	Действующее вещество	50,0	125,0	250,0	20,83	624,9
2.	PROSOLV® ODT, JRS PHARMA (Microcrystalline Cellulose Colloidal Silicon Dioxide, Mannitol, Fructose, Crospovidone)	Многофункциональный наполнитель	154,2	385,5	771,0	64,25	1927,5
3.	Кросповидон (Polyplasdone® XL-10, ISP Pharmaceuticals)	Дезинтегратор	25,0	62,5	125,0	10,42	312,6
4.	Ароматизатор порошковый «Виноград» (Aromsa)	Ароматизатор	3,6	9,0	18,0	1,5	45,0
5.	Натрия сахаринат	Подсластитель	2,4	6,0	12,0	1,0	30,0
6.	Натрия стеарил фумарат (PRUV®, JRS PHARMA)	Смазывающее вещество	4,8	12,0	24,0	2,0	60,0
	Вместе таблетка:		240,0	600,0	1200,0	100,0	3000,0

Физико-технологические характеристики таблеточной массы препарата «Мексидол ODT, таблетки 250 мг», «Мексидол ODT, таблетки 125 мг» и «Мексидол ODT, таблетки по 50 мг» представлены в таблице 22, физико-химические и фармако-технологические характеристики таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 100 мг» и препарата «Мексидол ODT, таблетки по 50 мг» - в таблице 23.

Таблица 22
№	Наименование показателя	Значения
1.	Насыпная плотность, г/см³	0,491
2.	Плотность после уплотнения, г/см³	0,600
3.	Индекс Карра, %	18,2
4.	Соотношение Гаусснера	1,22

Таблица 23
№	Наименование показателя	«Мексидол ODT, таблетки 250 мг»	«Мексидол ODT, таблетки 125 мг»	«Мексидол ODT, таблетки по 50 мг»
1.	Описание таблеток	Таблетки формы облонг, с двояковыпуклой поверхностью	Таблетки формы облонг, с двояковыпуклой поверхностью	Таблетки круглой формы, с двояковыпукл ой поверхностью
2.	Размер таблетки, мм	9×21	7×15	8
3.	Средняя высота таблетки, мм	6,8	4,7	2,8
4.	Масса таблетки, мг	1200,0	600,0	240,0
5.	Стойкость таблеток раздавливанию (среднее значение), Н	68,0	58,0	38,0
6.	Распадание, с	35	33	33
7.	Потеря массы при истерании (тест «Истираемость»), %	0,3	0,25	0,25

Проводилось изучение кинетики растворения препарата «Мексидол ODT, таблетки 250 мг», «Мексидол ODT, таблетки 125 мг» и препарата «Мексидол ODT, таблетки по 50 мг».

Испытания проводили в соответствии с требованиями фармакопеи.

Условия теста "Растворение":

Тип прибора:	прибор «ERWEKA DT 700»
Оборудование:	прибор с лопастной мешалкой
Объем среды растворения:	1000 мл
Частота вращения:	50 об/мин
Время растворения:	45 мин
Время отбора проб:	через 5,10,15, 25, 35 и 45 мин
Среда растворения:	0,1 М раствор кислоты хлористоводородной
Температура среды растворения:	(37,0±0,5)°С
Отбор проб:	Автоматический
Количество таблеток при испытании:	12 таблеток
Метод анализа:	спектрофотометрический метод

Результаты исследования кинетики высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl представлены в табл.24 и рис.

Таблица 24
№	Время, мин	«Мексидол ODT, таблетки, 250 мг»	«Мексидол ODT, таблетки, 125 мг»	«Мексидол ODT, таблетки, 50 мг»
Высвобождение, среднее значение, %	RSD,%	Высвобождение, среднее значение, %	RSD, %	Высвобождение, среднее значение, %	RSD.%
1.	5	98,8	7,6	99,2	5,8	99,7	3,8
2.	10	99,9	4,2	99,8	3,2	99,9	2,2
3.	15	100,5	2,6	100,1	2,7	100,1	2,1
4.	25	100,6	2,3	100,4	2,6	100,2	2,5
5.	35	100,3	2,2	100,3	2,5	100,1	2,1
6.	45	100,5	2,1	100,6	2,6	100,1	2,1

Нижеследующие примеры подтверждают эффективность мексидола в виде ОДТ при сублингвальном введении как средства купирования тревоги, страха, депрессии, нарушений памяти, гипоксических и ишемических состояний, а также алкогольного опьянения.

Пример 7

Антидепрессивное действие мексидола ОДТ (сублингвально).

Антидепрессивную активность сублингвального мексидола изучали при использовании методики вынужденного плавания у крыс по Порсолту (Porsolt R.D., Anton G., Blavet N. et al. Behavioral despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatment // Europ.J. Pharmacol. - 1978 - v.47. - p.379-391), которая является базисной моделью при поиске и изучении веществ с антидепрессивной активностью как в России, так и за рубежом (Андреева Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - Издание второе, переработанное и дополненное./Гл. ред. Р.У. Хабриев. - М.: 2005. - С.244-252).

Исследования проводили на белых беспородных крысах-самцах возрастом 2-2,5 месяца и массой 220-250 г. Животных помещали в сосуд с водой диаметром 40 см и глубиной 60 см, так чтобы крыса не могла ни выбраться из сосуда, ни найти в нем опору. Температура воды поддерживалась на уровне 25°С. В такой ситуации животное вынуждено совершать активные плавательные движения, чтобы выбраться или зависнуть в воде и совершать незначительные гребущие движения для поддержания морды над поверхностью воды. Показателем выраженности депрессивноподобного состояния (подавленности, отчаяния) по данному тесту является длительность неподвижности (иммобилизации), которое оценивали визуально с определением ее длительности в течение 10 минут наблюдения. Вещества с антидепрессивной активностью уменьшают длительность иммобилизации.

Мексидол ОДТ вводили сублингвально в дозах 50 и 100 мг/кг при помощи специального приспособления: таблетка помещалась в специальный марлевый пакет со шнурками, которые завязывались за ушами крысы на 5 минут, чтобы за это время происходило всасывание препарата из ротовой полости. Животные в этот период содержались в специальных малых клетках-пеналах, чтобы ограничить движения животного.

В качестве препаратов сравнения использовали мексидол в субстанции в дозах 50 и 100 мг/кг и амитриптилин в дозе 10 мг/кг, которые вводили внутрь (интрагастрально) в объеме 0,2 мл на 100 г веса крысы. Контрольным животным в таком же объеме вводили дистиллированную воду. Оценку антидепрессивного эффекта осуществляли через 10 и 60 минут после введения веществ. Для каждой дозы и каждого интервала была использована отдельная группа из 8-ми животных. Статистическая обработка результатов была осуществлена с помощью статистических пакетов "BioStat" для Windows. Рассчитывали средние показатели по группе и стандартные ошибки показателей.

Установлено, что сублингвальный мексидол в дозах 50 и 100 мг/кг через 10 и 60 минут после всасывания в ротовой полости статистически достоверно уменьшает время иммобилизации в тесте Порсолта (Таблица 1), что свидетельствует о его антидепрессивном эффекте. Антидепрессивный эффект сублингвального мексидола имеет дозозависимый характер и усиливается с увеличением дозы (Таблица 25).

Мексидол в субстанции в дозах 50 и 100 мг/кг через 10 и 60 минут после введения внутрь (перорально) не оказывает антидепрессивного действия (Таблица 25).

Амитриптилин в дозе 10 мг/кг при введении внутрь через 10 минут после введения не оказывает антидепрессивного действия, а через 60 минут оказывает антидепрессивный эффект (Таблица 25).

Таблица 25
Группа	Доза, мг/кг	Интервал времени между введен

Патент 2527342