Фосфатный адсорбент

Фосфатный адсорбент

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Объектом изобретения являются композиции, содержащие смесь солей кальция, магния и железа, для использования в качестве фармацевтического препарата с целью адсорбирования фосфата, особенно для использования в качестве фармацевтических препаратов для лечения гиперфосфатемии, для лечения пациентов с хронической почечной недостаточностью (CKD), а также для лечения пациентов, находящихся на гемодиализе. Композиции по настоящему изобретению можно использовать при лечении людей, а также в области ветеринарии.

Уровень техники

Хорошо известно, что пациенты, страдающие хронической почечной недостаточностью, в большинстве случаев страдают также нарушением саморегуляции кальциево-фосфорного обмена. Следовательно, в качестве заболевания, наиболее часто сопутствующего почечной недостаточности, необходимо упомянуть ренальную остеопатию. При ренальной остеопатии уменьшение кишечной резорбции кальция, сопровождаемое ослаблением внедрения кальция в кости, приводит к так называемой гипокальциемии (акальцинозу), которая находит свое выражение в недостаточности минерализации и остеопорозе. Кроме того, при ренальной остеопатии можно наблюдать недостаточное выделение фосфора, вызывающее повышение содержания фосфора в крови, что приводит к гиперфосфатемии. Взаимодействие обоих симптомов проявляется во вторичном гиперпаратиреозе, приводящем к разрушению костной системы.

Следовательно, при ренальной недостаточности, особенно такой как хронические почечные заболевания, необходим тщательный контроль за накоплением фосфора в кишечнике, крови или сыворотке в целях профилактики вторичного гиперпаратиреоза и метастатического кальциноза.

В качестве общепринятой процедуры, направленной на снижение содержания фосфора, следует рассматривать ограничение фосфора в рационе, что может быть достаточным для регулирования содержания фосфора в сыворотке на ранних стадиях почечной недостаточности. На поздних стадиях или летальной почечной недостаточности, и особенно в течение долгосрочного диализа, выделение фосфора с мочой обычно минимально.

Плюс к тому, ограничение в рационе часто не может обеспечивать надлежащий баланс между ограничением фосфора и достаточным снабжением белками и минеральными элементами, и следовательно, сбалансированное питание. Таким образом, эти патологические концентрации фосфора едва ли можно компенсировать, особенно на прогрессирующей стадии почечной недостаточности.

Как следствие, в медицине широко практикуется введение фосфатсвязывающих средств.

Общеизвестными фосфатсвязывающими средствами являются композиции, содержащие ионы металлов, главным образом, неорганические соли или полимеры, содержащие ионы металлов, например севеламер, в форме моновеществ.

Основой наиболее распространенных фосфатсвязывающих адсорбентов являются алюминийсодержащие соли или такие соединения, как гидроксид алюминия или гидроксикарбонат алюминия и другие соединения алюминия (III). Один существенный недостаток таких фосфатных адсорбентов на основе алюминия может быть обусловлен частичной растворимостью при контакте с желудочным соком и высвобождением А1 в желудке и желудочно-кишечном тракте. Токсические последствия накопления А1 в долгосрочной перспективе могут привести к энцефалопатии.

В качестве замены было обнаружено и общепринято, что соли кальция, например ацетат кальция и карбонат кальция, соли магния, например карбонат магния, карбонат лантана, соединения железа, например цитрат железа, ацетат железа, стабилизированные оксиды железа, гидроксиды железа, оксигидроксиды железа или комплексы железа, как описано в US 4970079, могут связывать фосфат. Однако упомянутые соединения или их ионы также могут абсорбироваться, если соединения являются растворимыми или солюбилизируются в сочетании с пищей или желудочным соком. Так, например, такие труднорастворимые соли, как карбонаты, могут реагировать с соляной кислотой желудочного сока с образованием Ca²⁺ или Mg²⁺. В случае соединений железа Fe³⁺ и дополнительно в сочетании с аскорбиновой кислой может образовываться Fe²⁺. Все указанные ионы могут абсорбироваться физиологическими путями.

Препараты для связывания фосфата, доступные на рынке и описанные в медицине, как правило, состоят из так называемых монопрепаратов, которые обеспечивают максимально возможную абсорбцию используемых соединений, приводя во многих случаях к передозировке введенных ионов за пределами физиологической потребности. Такая передозировка может привести к нарушению физиологического баланса и добавочной нагрузке на организм в виде дополнительных побочных эффектов, обусловленных подобной минеральной передозировкой. Например, передозировка и резорбция больших доз ионов кальция обусловливает гиперкальциемию, большие дозы магния вызывают гипермагнезиемию, сопровождаемую, например, диареей. Следовательно, применение таких препаратов в форме моносредств ограничено.

Сочетание нескольких средств с фосфатсвязывающей способностью в составе препарата для лечения гиперфосфатемии описано, например, в ЕР 1046410 А2, относящейся к использованию кальций- и магнийсодержащих фосфатсвязывающих средств, характеризующемуся одновременным применением соединений кальция и магния, которые легко растворимы в физиологических условиях. Согласно данному изобретению, как описано, одновременное введение является благоприятным в отношении эффекта, заключающегося в том, что резорбция ионов кальция и магния ингибируется в присутствии друг друга.

Однако используемое количество средства для достижения достаточной степени адсорбции фосфата должно быть значительным, а эффект ингибирования является преходящим, поэтому риск передозировки кальция и магния остается.

В качестве альтернативы в европейском патенте ЕР 0150792 раскрыты препараты для лечения гиперфосфатемии, содержащие соединения кальция и/или магния, трудно растворимые в физиологических условиях, которым соответствует уровень рН от 6 до 9. Такие трудно растворимые соли характеризуются растворимостью при низких уровнях рН, как, например, уровне рН кислой среды, который обеспечивается в желудочном соке. Следовательно, подобные композиции необходимо вводить в форме препаратов с энтеросолюбильным покрытием во избежание солюбилизации и резорбции в желудке.

Композиции по европейскому патенту ЕР 0868125 В1 относятся к фосфатадсорбирующим композициям на основе гидроксида железа (III), стабилизированного углеводами или гуминовой кислотой, которые могут дополнительно содержать одну или несколько солей кальция, как, например, ацетат кальция. Аналогичное добавление ацетата кальция описано для улучшения фосфатсвязывающей способности композиций гидроксида железа по изобретению, особенно композиций с повышенным уровнем рН, как, например, рН выше 5. С целью достижения достаточной адсорбции фосфата количество фосфатсвязывающих соединений, таких как гидроксид железа, и солей кальция, таких как ацетат кальция, используемых в подобных препаратах, должно быть значительным. Кроме того, использование ацетата в аналогичных композициях может приводить к алкалозу.

Кроме того, фосфатсвязывающие композиции, содержащие смесь солей железа и кальция, известны из DE 3228231 А1, которая относится к соли кальция на основе кальцийсодержащих полимеров, главным образом, из группы кальцийсодержащих полисахаридов, в которых ионы кальция частично замещены ионами железа или других микроэлементов, например магния или цинка. Приготовление таких активированных полисахаридов является сложным, и нелегко получить соли со строго определенным соотношением ионов. Мольные соотношения или содержание физиологически значимых фосфатсвязывающих ионов не определены для таких композиций.

Еще одна композиция для связывания фосфата при лечении гиперфосфатемии описана в US 2004/0105896, относящейся к так называемым "смешанным соединениям металлов", характеризующимся определенной фосфатсвязывающей способностью и содержащим различные металлы, включая лантан, церий и т.д. По одному из конкретных вариантов осуществления изобретения смешанные соединения металлов могут содержать ионы кальция, магния и железа в заданном мольном соотношении 3:3:2. Приготовление таких смешанных соединений металлов включает соосаждение растворов сульфатов надлежащих ионов металлов в щелочной среде. В подобном процессе осаждения имеет место химическая реакция между соосаждаемыми соединениями, которая приводит к образованию соосажденного вещества, содержащего соединения, связанные друг с другом химической связью. Следовательно, очевидно также, что такой способ осаждения характеризуется сложностью протекания. Кроме того, из анализа данных по содержанию эффективных ионов можно видеть, что заданные значения не могут быть достигнуты. В действительности вышеупомянутое конкретное смешанное соединение металлов, содержащее кальций, магний и железо, характеризуется измеренным соотношением Ca²⁺:Mg²⁺:Fe³⁺, равным 2,9:2,3:2. Получение осадков с различными мольными соотношениями ионов кальция, магния и железа или раствора для приготовления композиций, содержащих данные ионы действительно в желаемом или заданном количестве, не описано. Оказывается, что в случае использования способа соосаждения достижимы только очень ограниченные мольные соотношения элементов при сохранении риска передозировки одного из элементов. Кроме того, указано, что подобные продукты соосаждения характеризуются сильной зависимостью адсорбционной емкости по фосфатам от уровня рН. Плюс к тому, модифицированные, а также высушенные продукты осаждения обладают пониженной адсорбционной емкостью по сравнению с немодифицированными и сырыми продуктами осаждения.

Согласно научной публикации заявителей заявки US 2004/0105896 М.Webb и N.В.Roberts в журнале Journal of Pharmaceutical Sciences (Vol.91, No. 1, 2002, 53-66), смешанные соединения металлов в их экспериментах относятся к классу соединений, известных как смешанные гидроксиды металлов, которые также называют "слоистыми двойными гидроксидами", "гидротальцитными веществами" или "гидротальцитами". Хорошо известно, что гидротальциты являются слоистыми минералами, которые абсолютно явно отличаются от физической смеси или смеси порошкообразных, сыпучих или гранулированных солей металлов.

Дополнительные смешанные соединения металлов, которые получают соосаждением различных соединений металлов в щелочных растворах, известны из WO 2007/088343. В отличие от упомянутых выше продуктов соосаждения, описанных в US 2004/0105896, смешанные соли металлов согласно публикации WO 2007/088343 содержат только два различных иона металлов, как, например, ионы Fe в сочетании с ионами Mg или Ca, предпочтительно ионы Mg и Fe. Продукты осаждения ионов Fe, Mg и Ca не описаны.

Раскрытие изобретения

Цель настоящего изобретения заключалась в получении композиции с адекватной фосфатсвязывающей способностью рекомендованной суточной нормы с учетом физиологической абсорбции ее ингредиентов, особенно в отношении минимизации абсолютного абсорбированного количества. Кроме того, такая композиция должна обеспечивать эффективное связывание фосфата в широком интервале уровней рН, не вызывая передозировки употребляемых фосфатсвязывающих соединений и позволяя избежать таким образом нежелательных побочных эффектов.

Кроме того, способ получения такой композиции должен быть удобным, воспроизводимым, с достоверной степенью извлечения и, таким образом, обеспечивать приготовление композиций со строго определенными мольными величинами. Дополнительно, такой способ должен обеспечивать получение композиций в широком интервале количеств содержащихся в них значимых ионов металлов.

Неожиданно было обнаружено, что при связывании фосфата в физиологических условиях, например в ходе лечения гиперфосфатемии, лечения CKD пациентов и/или лечения пациентов, находящихся на гемодиализе, цели благоприятного режима лечения можно достичь применением оптимального сочетания соединений кальция, магния и железа без нарушения физиологических балансов при ограничении абсорбции ионов металлов физиологически приемлемым количеством и исключении, таким образом, нежелательных побочных эффектов, обусловленных передозировкой. Неожиданным оказалось то, что подобное сочетание обеспечивает получение композиции, содержащей смесь значимых солей, только при использовании рекомендованных суточных норм (RDA) потребления и с учетом, в частности, абсорбционного отношения для железа при условии наличия CKD и гемодиализа.

Автор изобретения действовал на основе предположения, что количество 2000-3000 мг кальция в форме солей кальция (например, ацетата или карбоната) соответствует рекомендованному суточному количеству солей кальция для адсорбции фосфата в курсе лечения гиперфосфатемии. Кроме того, количество 1000 мг магния соответствует рекомендованному суточному количеству карбоната магния для терапевтической адсорбции фосфата.

Поскольку рекомендованное суточное диетическое потребление для достижения физиологической абсорбции кальция и магния составляет приблизительно всего одну треть каждого из таких терапевтически применяемых количеств, а именно 800 мг кальция и 300 мг магния в сутки, подобные более значительные количества, применяемые терапевтически, заключают в себе возможность передозировки, как уже обсуждалось. Дополнительно следует отметить, что ежедневное питание также содержит кальций и магний, как правило, в пределах RDA. Однако в настоящем изобретении приняты допущения, что общее суточное потребление не будет превышать приблизительно двойных величин RDA и, тем не менее, будет ниже потребления при использовании только одного кальциевого или магниевого фосфатсвязывающего средства. У пожилых пациентов количества кальция и магния, усваиваемые с питанием, меньше, поэтому проблема передозировки менее серьезна.

Автор изобретения к настоящему времени обнаружил, что рекомендованная величина связывания фосфата или активность может быть достигнута сочетанием кальция и магния в количестве согласно рекомендованному суточному потреблению, при этом каждый элемент представляет приблизительно одну треть терапевтически необходимой величины связывания фосфата, а оставшаяся треть восполняется третьим физиологически приемлемым фосфатсвязывающим соединением, выбранным из группы железосодержащих фосфатсвязывающих соединений. Неожиданно, при использовании такой композиции рекомендованная величина связывания фосфата может быть достигнута без передозировки содержащихся в ней физиологически абсорбируемых соединений.

Кроме того, такой композицией, содержащей сочетание нескольких сильнодействующих фосфатсвязывающих средств, изобретение обеспечивает получение фосфатсвязывающего средства с улучшенной силой воздействия, особенно в отношении повышенной фосфатсвязывающей активности и пониженной абсорбции применяемых соединений в широком интервале значений рН.

В дополнение к этому, раствор, полученный в результате перемешивания или смешивания нескольких сильнодействующих фосфатсвязывающих средств, особенно в форме их солей или в виде порошков, с формированием физической смеси, обеспечивает способ получения таких композиций, который можно осуществить легко и с адекватной воспроизводимостью при высокой степени извлечения. Такая процедура перемешивания или смешивания не связана со сложными или трудными стадиями способа или строгими условиями реакции. Кроме того, простое перемешивание нескольких солей или порошков позволяет достигать большого разнообразия полученных смесей в отношении составляющих их веществ и их активности, посредством которого можно даже учитывать индивидуальное состояние пациента в связи с потребностью в адсорбере фосфата, как описано ниже. Поскольку особенно соединения железа могут в значительной степени различаться по своей фосфатсвязывающей способности или активности, настоящее изобретение обеспечивает получение легко адаптирующейся системы со стабильной адсорбционной емкостью по фосфату, несмотря на определенные возможные колебания активности различающихся соединений.

Кроме того, изменением состава и количества различных компонентов конечную композицию можно легко адаптировать к конкретным требованиям при лечении пациентов с гиперфосфатемией, например в отношении степени необходимой адсорбции фосфата, дополнительного замещения кальция, магния или железа или в соответствии с индивидуальным физическим состоянием пациента (например, массой тела, полом, возрастом, беременностью и т.д.).

Ни в одном из процитированных выше документов не раскрыто физическое сочетание или смесь солей кальция, магния и железа для лечения гиперфосфатемии или хронической почечной недостаточности или для лечения пациентов, находящихся на гемодиализе. Кроме того, сочетание трех солевых компонентов, разработанное в настоящем изобретении, не следовало явным образом из существующего уровня техники. В данных документах, в которых описаны смеси, по меньшей мере, двух фосфатсвязывающих солей, таких как ЕР 1046410 А2, ЕР 0150792 А2 или ЕР 0868125 В1, не дано никаких указаний на то, что добавление дополнительных фосфатсвязывающих компонентов, содержащих дополнительные и отличающиеся ионы металлов, могло бы привести к получению композиции с превосходящими свойствами. Кроме того, невозможно найти никаких указаний на то, что подобное сочетание солей с тремя различными ионами металлов, каждый из которых сам по себе обеспечивает фосфатсвязывающую способность, может, с одной стороны, улучшать фосфатсвязывающую активность такой композиции и в то же время позволяет свести к минимуму потребление применяемых компонентов до количества согласно рекомендованной суточной дозе. Кроме того, ни в одном из документов не предлагается возможность снижения действующих количеств до рекомендованных суточных доз и восполнения обусловленной этим потери фосфатсвязывающей активности добавлением третьего фосфатсвязывающего соединения.

Такие составы, как раскрытые в DE 3228231 А1 и US 2004/0105896, которые включают ионы всех трех металлов, обеспечивают только приготовление композиций, которые получают по сложной схеме реакций солей различных металлов в ограниченном интервале допустимых мольных соотношений. Никакой информации невозможно извлечь из такого раскрытия, что простая смесь или сочетание неорганических солей значимых ионов металлов также обеспечивает получение положительного воздействия на связывание фосфата. Кроме того, ни DE 3228231 А1, ни US 2004/0105896 не предоставляют никакой информации о возможности уменьшения количества включенных ионов металлов относительно количества по рекомендованным суточным дозам. Тогда как в DE 3228231 А1 совершенно умалчивается о содержании ионов металлов или о мольном соотношении таких компонентов, в US 2004/0105896 лишь дается ссылка на один из вариантов осуществления с заданным мольным соотношением в самом продукте осаждения, которого к тому же невозможно достичь в данном процессе реакций. В US 2004/0105896 умалчивается о суммарных количествах концентраций используемых ионов металлов или о каком-либо конкретном влиянии различных величин мольных соотношений. Выбор мольного соотношения для композиции по заявке US 2004/0105896, как оказывается, не является следствием каких-либо заметных эффектов или особых свойств продукта, и не приводится никакой ссылки относительно такого соотношения в связи с рекомендованной суточной дозой ионов. Следовательно, приведенные мольные соотношения были выбраны случайно.

Кроме того, в US 2004/0105896 не раскрыта ни возможность изменения и балансировки дополненного соотношения ионов металлов, ни то, что она открывает перспективу сочетания разнообразных соединений в широких пределах, а фосфатсвязывающая активность в любом случае остается стабильной. К тому же, в US 2004/0105896, безусловно, не предложена возможность регулирования различной активности балансировкой составными частями в виде отдельных ингредиентов без потери в конечном итоге фосфатсвязывающей активности.

Следовательно, цель настоящего изобретения заключается в получении композиции, содержащей смесь соли (солей) кальция, соли (солей) магния и соли (солей) железа, с целью применения в качестве фармацевтического препарата для адсорбирования фосфата, которое содержит адсорбирование фосфата в организме и/или из биологических жидкостей, либо внутренне, в рамках маршрута метаболизма, либо наружно, например из диализатов. Цель настоящего изобретения состоит, главным образом, в получении композиции, содержащей смесь солей кальция, магния и железа с целью применения в качестве фармацевтического препарата для лечения гиперфосфатемии, для лечения пациентов с хронической почечной недостаточностью (CDK) и/или для лечения пациентов, находящихся на гемодиализе.

Применительно к настоящему изобретению термин «соли» относится в широком смысле к гетерополярным соединениям, образованным положительно заряженными атомами кальция, магния или железа и соответствующими отрицательно заряженными анионами. Хотя связь в молекулах таких солей носит по существу ионный характер, термин «соль» включает также возможность присутствия частиц с более или менее полярными ковалентными связями, например, в случае оксидов или гидроксидов металлов, в частности железа.

Соли кальция и магния подобных композиций могут быть выбраны из группы, состоящей из карбонатов, гидрокарбонатов (бикарбонатов), основных карбонатов (содержащих, кроме карбоната, анионы гидроксила), ацетатов, оксидов, гидроксидов, альгинатов, цитрата, фумарата, глюконата, глютамата, лактата, малата, силиката, сукцината, тартрата и их смесей. Предпочтительно, соли кальция и магния подобных композиций выбраны из группы, состоящей из карбонатов, гидрокарбонатов (бикарбонатов), основных карбонатов, ацетатов, оксидов, гидроксидов и их смесей, более предпочтительно, соли кальция и магния для таких композиций выбраны из группы, состоящей из карбонатов и ацетатов, а также их смесей. В отношении солей магния, особенно предпочтительными являются так называемые основные карбонаты магния, как, например, 4MgCO₃*Mg(OH)₂*5H₂O. Композиция особенно предпочтительного варианта осуществления по данному изобретению содержит карбонат кальция (CaCO₃) и основной карбонат магния (как, например, 4MgCO₃*Mg(OH)₂*5H₂O).

Соль железа композиции по данному изобретению предпочтительно выбрана из группы, состоящей из оксида железа, гидроксида железа (Fe(OH)₃), оксигидроксида железа (иногда представляемого как FeO(OH), хотя настоящее изобретение распространяется на все окси/гидроксильные соединения железа (III) с различным содержанием воды или степенями конденсации), комплексных соединений железа и их смесей. Предпочтительно, соль железа выбрана из солей железа (III). В предпочтительном варианте осуществления изобретения соль железа выбрана из группы, состоящей из гидроксида железа (III), и/или оксигидроксида железа (III), и/или оксидов железа (III), и/или их стабилизированных форм. Предпочтительно, соли железа представляют собой соли, стабилизированные углеводами и/или гуминовой кислотой. Применимые углеводы могут быть выбраны из группы, состоящей из моно-, ди-, олиго- и/или полисахаридов. Подобные соединения железа можно стабилизировать при помощи растворимых или нерастворимых углеводов и/или их смесей. В качестве примеров подобных стабилизирующих углеводов можно упомянуть крахмал, агарозу, декстран, декстрин, производные декстрана, целлюлозу и ее производные, сахарозу (тростниковый сахар), мальтозу, лактозу или маннит. Особенно предпочтительными являются соли оксигидроксида железа, стабилизированные сахарозой. Такие соли могут дополнительно содержать крахмал.

Например, подобные стабилизированные соли оксигидроксида железа описаны в ЕР 0868125 В1 или в WO 06/000547. Таким образом, предпочтительным является использование гидроксида железа или оксигидроксида железа, предпочтительно, стабилизированного углеводами и/или гуминовой кислотой, более предпочтительно, стабилизированного сахарозой, вследствие повышенной адсорбционной емкости подобных стабилизированных соединений железа по сравнению с емкостью нестабилизированных соединений железа. Следовательно, суммарное количество железа в композиции можно уменьшить.

Предпочтительная композиция по настоящему изобретению содержит физическую смесь или сочетание:

- карбоната кальция или гидрокарбоната кальция (бикарбоната),

- карбоната магния, основного карбоната магния (подобного 4MgCO₃*Mg(OH)₂*5H₂O) или гидрокарбоната магния (бикарбоната), и

- гидроксида железа (III), и/или оксигидроксида железа (III), и/или оксидов железа (III), и/или их стабилизированных форм, особенно таких форм, которые стабилизированы сахарозой и, необязательно, крахмалом, предпочтительно, с регулированием мольных соотношений металлов в предпочтительных интервалах, определенных здесь, и предпочтительно, с регулированием суточных доз металлов в предпочтительных интервалах, определенных здесь.

Как уже было отмечено, известно, что ионы металлов солей, образующих фосфатсвязывающую композицию, подвергаются физиологической абсорбции в желудке и желудочно-кишечном тракте, включая верхнюю тощую кишку. В силу этого, абсорбция зависит, главным образом, от растворимости применяемых соединений, на которую в большинстве случаев оказывает влияние уровень рН. Следовательно, соединения, которые легко растворимы в среде с уровнем рН, соответствующим кислой среде, абсорбируются большей частью в желудке, особенно перед приемом пищи, когда количество желудочного сока в желудке велико. Соединения, которые трудно растворимы в кислой среде, но становятся растворимыми при повышении уровня рН, будут абсорбироваться в кишечнике, где уровень рН обычно находится в пределах от 5 до 8.

Как уже было отмечено, абсорбция таких фосфатсвязывающих средств, как ионы кальция, магния или железа, может вызывать передозировку и, таким образом, дисфункцию, особенно в случае применения композиций, известных ранее и вводимых для связывания фосфата.

Общеизвестно, что железо из оксида железа (CAS Reg. No 1332-37-2) абсорбируется с трудом и, следовательно, оксиды железа в основном признаются безвредными (GRAS). Более того, высвобождение и впоследствии абсорбция Fe³⁺, например, из оксида железа зависит от уровня рН. Это означает, что при более высоком уровне рН из солей железа высвобождаются лишь небольшие количества Fe³⁺. Соответственно, Fe³⁺ будет большей частью высвобождаться и абсорбироваться в кислой среде. Следовательно, наиболее интенсивная абсорбция будет иметь место в пустом желудке, а не в сочетании с пищей, поскольку потребление пищи сокращает количество желудочного сока и, следовательно, приводит к повышению уровня рН в желудке.

Суточная потребность в железе у здорового взрослого человека составляет около 1 мг и обычно извлекается из пищи, богатой железом (пищи, содержащей 10-20 мг железа). Тем не менее, у пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью, и особенно у пациентов, находящихся на гемодиализе, степень абсорбции железа ограничена показателем в пределах 10. Вследствие хронического заболевания синтез гепсидина, блокатора абсорбции и метаболизма железа, в печени усиливается, вызывая уменьшение абсорбции железа. Кроме того, пациенты, находящиеся на гемодиализе, страдают от хронической потери крови и, следовательно, их невозможно успешно лечить пероральными препаратами железа. Поскольку необходимо применять даже дозы до 200 мг железа в сутки, пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендована внутривенная терапия препаратами железа.

Хорошо известно, что суточная потеря железа у пациентов, находящихся на гемодиализе, составляет от значения около 5 до 8 мг железа в сутки. Было определено, что степень извлечения из таких солей железа, как, например, сульфат железа, составляет приблизительно 1%. Следовательно, для обеспечения рекомендованной дозы было бы необходимо количество от 500 до 800 мг железа в сутки, например, из сульфата железа. Однако применение таких больших доз сульфата железа привело бы к высокой частоте проявления побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте. Следовательно, для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендованным стандартом является внутривенная терапия препаратами железа. Тем не менее, для CKD пациентов по-прежнему используют терапию пероральными препаратами железа. Оксид железа, наоборот, практически нерастворим в желудочно-кишечном тракте, особенно в сочетании с пищей. Следовательно, у пациентов, находящихся на гемодиализе, и CKD пациентов практическое потребление железа в форме оксигидроксида железа может быть намного выше рекомендованной суточной нормы, установленной для здоровых людей, например, в публикации "Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990 über die Nährwertkennzeichnung von Lebensmitteln" или в US RDA (Рекомендованная диетическая норма), и его можно увеличить таким образом, чтобы абсорбированное в конечном итоге железо не превышало количества 1 мг, которое соответствует величине, рекомендованной для здоровых людей. 1 мг абсорбированного железа соответствует степени абсорбции 5-10% при величине RDA 14 мг.

Суточная потребность в кальции составляет около 800 мг, что соответствует 20 ммоль Ca²⁺. Вследствие того что абсорбируется всего около 30% дозы соединений кальция, суточная абсорбция составляет около 270 мг Ca, что соответствует 7 ммоль Ca²⁺. В случае лечения гиперфосфатемии карбонат кальция или ацетат кальция вводят ежедневно дозами до 2000-3000 мг Ca²⁺. Такие большие дозы приводят к проявлению хорошо известных побочных эффектов, выражающихся в гиперкальциемии у пациентов, находящихся на гемодиализе. Для устранения проявления побочных эффектов такого типа были разработаны не содержащие кальция средства для связывания фосфата, например карбонат лантана и севеламер. Однако в случае данных соединений проблема заключается в том, что они не являются физиологическими веществами. Несмотря на то что лантан абсорбируется лишь в незначительной степени, его можно обнаружить в костях. Гидрохлорид севеламера приводит к ацидозу. Кроме того, в условиях терапии карбонатом лантана или севеламером не у всех пациентов кальций абсорбировался из пищи в достаточной степени.

Суточная потребность в магнии составляет около 300 мг, что соответствует 12,3 ммоль Mg²⁺. В случае лечения гиперфосфатемии дозы карбоната магния до 465 мг Mg²⁺ не вызывали проявления хорошо известных побочных эффектов, как в случае более значительных доз, когда сообщалось о диарее и жидком стуле. Тем не менее, сосудистый кальциноз можно ослабить заменой соединений кальция на карбонат магния в терапии гиперфосфатемии.

В соответствии с этим, один из главных замыслов настоящего изобретения заключается в получении композиции с оптимальной фосфатсвязывающей активностью при учете степеней физиологической абсорбции и рекомендованного суточного потребления применяемых соединений, даже в отношении абсорбции железа в условиях гемодиализа.

Рекомендованная суточная доза кальция согласно публикации "Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990 uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensraitteln" составляет 800 мг, что соответствует 20,0 ммоль Ca²⁺.

Рекомендованная суточная доза магния согласно публикации "Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990 uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensmitteln" составляет 300 мг, что соответствует 12,3 ммоль Mg²⁺.

Рекомендованная суточная доза железа согласно публикации "Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990 uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensmitteln" составляет 14 мг при допускаемой степени абсорбции 5-10% (приблизительно 1 мг железа). Как уже упоминалось, абсорбция железа уменьшается с коэффициентом выше 10, что приводит к допустимой дозе, по меньшей мере, 100 мг железа. Однако пациенты, находящиеся на гемодиализе, но не CKD пациенты, нуждаются приблизительно в 5 мг железа в сутки вследствие ежедневной потери крови при лечении гемодиализом. Данную повышенную потребность можно учитывать при определении возможной повышенной дозы железа, особенно для пациентов, находящихся на гемодиализе, и, следовательно, для пациентов, страдающих гиперфосфатемией, без провоцирования перегрузки железом. Кроме того, степень абсорбции железа из растворимой соли железа и практически нерастворимого оксигидроксида железа тоже связывает, по меньшей мере, коэффициент 10, который также обеспечивает CKD пациентам защиту от перегрузки железом. Это обусловливает величину возможной суточной дозы, по меньшей мере, 500 мг, что соответствует, по меньшей мере, 9,0 ммоль Fe³⁺.

Неожиданно было обнаружено, что композицию, содержащую смесь или сочетание солей кальция, магния и железа, например, в форме сочетания порошков, можно вводить в количествах вплоть до рекомендованной суточной дозы, определенной выше и характеризующейся оптимальной фосфатсвязывающей активностью без провоцирования передозировки ионов металлов и, таким образом, нежелательных побочных эффектов.

Следовательно, можно получить композицию по настоящему изобретению для введения смеси солей кальция, магния и железа в суммарном количестве в расчете на металл:

Ca²⁺:80 мг - 2400 мг, что соответствует 2-60 ммоль,

Mg²⁺:49 мг - 729 мг, что соответствует 2-30 ммоль,

Fe³⁺:112 мг - 1676 мг,что соответствует 2-30 ммоль, в суточной дозе.

Предпочтительно, получают композицию по настоящему изобретению для введения смеси солей кальция, магния и железа в суммарном количестве в расчете на металл:

Ca²⁺:400 мг - 1200 мг, что соответствует 10-30 ммоль,

Mg²⁺:146 мг - 439 мг, что соответствует 6-18 ммоль,

Fe³⁺:279 мг - 1117 мг, что соответствует 5-20 ммоль, в суточной дозе.

Если суммарное количество таких композиций, содержащих рекомендованную суточную дозу солей кальция, магния и железа согласно упомянутым выше количествам, слишком велико для введения в одной дозе, композицию можно вводить несколькими дробными дозами или несколькими порциями в сутки. Следовательно, в одном из аспектов настоящего изобретения композицию можно вводить, по меньшей мере, одной (или несколькими) дробными дозами или порциями в сутки.

Кроме того, композиция по настоящему изобретению проявляет свою фосфатсвязывающую активность, особенно в сочетании с приемом пищи, поэтому один из существенных аспектов фосфатсвязывающей терапии следует усматривать в связывании фосфата из пищи. Следовательно, композицию по настоящему изобретению, предпочтительно, необходимо вводить вместе с пищей.

Композиции по настоящему изобретению, которые находятся в форме таблеток, таблеток с пленочным покрытием или капсул, особенно ограничены в количестве, которое можно переработать в подобные лекарственные формы. Следовательно, может так случиться, что такие отдельно взятые лекарственные формы, как таблетки, таблетки с пленочным покрытием или капсулы, не будут содержать одну суточную дозу в полном объеме. Так или иначе, поскольку композицию предпочтительно следует вводить вместе с пищей и, таким образом, в большинстве случаев необходимо распределять ее в течение дня, предпочтительны лекарственные формы, содержащие только части всей суточной дозы.

Следовательно, предпочтительно применять композицию по изобретению дробными дозами, например введением нескольких таблеток, таблеток с пленочным покрытием, капсул либо однократно, либо с распределением в течение дня. Подобное распределение в течение дня не будет критичным, пока за сутки достигается суммарное количество рекомендованной суточной дозы и пока композиция смеси даже в порциях содержит ионы Ca²⁺, Mg²⁺ и Fe³⁺ в мольных соотношениях, указанных ниже. Тем не менее, разделение суточной дозы на порции не ограничивается композициями в форме таблеток, таблеток с пленочным покрытием или капсул. В особенно предпочтительном варианте осуществления композиция находится в форме порошка, из массы которого отбирают несколько (более одной) меньших доз или несколько (более одной) порций суммарного количества суточной дозы и вводят с распределением в течение дня вместе с каждым