Соединения и способы лечения боли и других заболеваний

Соединения и способы лечения боли и других заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится, в общем, к соединениям, ингибирующим металлопротеазу, и более конкретно к соединениям, ингибирующим этинил-ММР.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Воспаление определяют как комплексный биологический ответ сосудистой ткани на вредный побудитель, такой как патогены, пораженные клетки или раздражители. Это является защитной попыткой организма удалить вредные возбудители, а также стимулировать процесс заживления ткани. Воспаление может быть острым (ранняя фаза ответа) или хроническим (наблюдается длительное время). Острое воспаление вовлекает в патологический процесс полиморфонуклеарные нейтрофильные лейкоциты, тогда как хроническое воспаление вовлекает в патологический процесс моноциты, макрофаги, лимфоциты и плазматические клетки (совместно, мононуклеарные лейкоциты). Одним воздействием острого и хронического воспаления является восприятие боли, которая может быть или нервопатической, или ноцицептивной. Некоторые общие недомогания, связанные с нервопатической болью, представляют собой боль в пояснице, невралгию/фибромиалгию, диабетическую нервопатическую боль и боль, связанную с рассеянным склерозом. Общими недомоганиями, которые связаны с ноцицептивной болью, являются артрическая боль, в особенности, остеоартрит и ревматоидный артрит, послеоперационная боль, боль, связанная с раком, и боль, связанная с ВИЧ.

Матриксные металлопротеиназы (ММР) являются семейством структурно родственных цинксодержащих ферментов, которые, как сообщали, служат посредником расщепления соединительной ткани при нормальных физиологических процессах, таких как эмбриональное развитие, восстановление и реконструкция ткани. Сверхэкспрессия ММР или дисбаланс между ММР предполагались как факторы воспалительных, злокачественных процессов и процессов дегенеративных заболеваний, которые характеризовались как расщепление внеклеточного матрикса или соединительной ткани. ММР, следовательно, являются целями для терапевтических ингибиторов при нескольких воспалительных, злокачественных и дегенеративных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, периодонтит, рассеянный склероз, гингивит, роговичное эпидермальное и желудочное образование язвы, атеросклероз, неоинтимная пролиферация (которая приводит к рестенозу и ишемической сердечной недостаточности) и метастазы опухоли. ММР-2 (72 кДа желатиназы/желатиназы А) ухудшает внеклеточные матриксные компоненты основной мембраны. Их субстраты включают коллаген типов IV и V, фибронектин, эластин и денатурированные интерстициальные коллагены. Показали, что расщепление матрикса, присущее этой протеиназе, играет важную роль в развитии таких заболеваний, как атеросклероз, воспаление, удар, и рост опухоли, и метастазы. Однако не было большого количества литературы, показывающей применение ингибиторов ММР и, в частности ингибиторов ММР-2, для лечения боли. Например, Yamamoto и коллеги (Neuroscience Letters, 347(2), (2003), 77-80) показали, что впрыскивание ММР-2 подоболочечно при формалиновом тесте на крысах (модель воспалительной боли) понижает тревожное поведение фазы I, но не поведение фазы II, и что этот анальгетический аффект противодействовал ингибитору ММР, содержащему гидроксамовую кислоту, с широким спектром действия ONO-4817 (значения K_i 0,45, 0,73, 1,1, 1,1, 2,1, 42 и 2500 нмоль для ММР-12, ММР-2, ММР-8, ММР-13, ММР-9, ММР-3 и ММР-7 соответственно). Когда ингибитор ММР ONO-4817 давали отдельно, он не оказал влияния на формалиновый тест на крысах.

Недавно Ji и коллеги (Nature Medicine 14 (13), (2008), 331-336) обнаружили, что определенные матриксные металлопротеиназы (ММР) повышающе регулировались во время ранних этапов повреждения посредством животной модели лигатуры спинального нерва. Конкретнее, они обнаружили, что ММР-9 повышающе регулировался в первичных чувствительных нейронах поврежденного спинномозгового чувствительного нервного узла (DRG) на ранней фазе L5 лигатуры спинального нерва (SNL) модели невропатической боли (первый день, и затем снижаясь после 3^го дня) и что ММР-2 имела замедленную реакцию в модели (повышенная регуляция началась с 7 дня и все еще присутствовала на 21 день). Они также обнаружили, что ММР-2 индуцирует нервопатическую боль расщеплением IL-1β и активацией астроцитарной киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK). Они также обнаружили, что эндогенные ингибиторы матриксной металлопротеиназы (TIMP-1 и TIMP-2) также подавляли нервопатическую боль в модели. Kobayashi и коллеги (Molecular and Cellular Neuroscience, 39, (2008), 619-627) также недавно продемонстрировали, что ММР разрушают периферический миелиновый базисный белок (МБР) и обнаружили, что ингибитор ММР, содержащий гидроксамовую кислоту, с широким спектром действия (GM6001) ослабляет механическую ноцицепцию.

Матриксную металлопротеиназу протестировали клинически на несколько показателей. Наиболее преимущественно на артрит и рак. Ингибиторы, которые вошли в клинические испытания как онкологический признак, включают приномастат (AG3340; Agouron/Pfizer), BAY 12-9566 (Bayer Corp.), батимистат (BB-94; British Biotech, Ltd,), BMS-275291 (ранее D2163; Celltech/Bristol-Myers Squibb), маримастат (BB 2516; British Biotech, Ltd./Schering-Plough) и MMI270(B) (ранее CGS-27023A; Novartis). Многие из ингибиторов ММР, содержащих гидроксамовую кислоту, проявляют очень обширные токсичности у людей. Например, маримастат, который содержит часть гидроксамата, проявлял зависящие от времени и зависящие от дозы мышечно-скелетные токсичности (артралгия, миалгия, тендинит) у людей. Другие токсичности для маримастата включают асцит, диссеминирующую карциному, ознобы, холангиты, головокружение, одышку, отек, усталость, лихорадку, расстройства желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор), кровотечение в желудочно-кишечном тракте, цефалгию, изжогу, печеночную токсичность, гиперкальцемию, гипергликемию, сыпь и затрудненное дыхание. Неизвестно, приписываются ли токсичности, проявляемые многими ингибиторами ММР, части гидроксамовой кислоты, однако понятно, что имеющийся ингибитор ММР, который не содержит группу гидроксамовой кислоты, может понижать много потенциальных метаболических предрасположений. Одним из нескольких соединений, не содержащих гидроксамовую кислоту, которые исследовались исключительно у людей для лечения рака, является кислота на основе триптофана S-3304 ((R)-3-(1Н-индол-3-ил)-2-(5-p-толилэтинил-тиофен-2-сульфониламино)-пропионовая кислота), и при котором у животных или людей не наблюдалось никаких признаков мышечно-скелетных токсичностей. Однако обнаружили, что S-3304 дает такие побочные результаты у людей, как цефалгия, сонливость, рвота, тошнота и желудочно-кишечная боль (van Marie, S. et al. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther 2005; 43: 282-293). При дальнейшем анализе этого соединения в человеческой крови обнаружили образование нескольких гидроксилированных метаболитов (Chiapppori, A.A. et al. Clin. Cancer Res. 2007, 13(7), 2091-2099). Два из основных метаболитов вовлекали в патологический процесс гидроксилирование вокруг индольного кольца части триптофана. Другой метаболит вовлекал в патологический процесс гидроксилирование толуолметильной части молекулы. Понятно, что снижение скорости таких метаболически индуцированных гидроксилирований может снижать метаболические склонности S3304 и/или усиливать всю биологическую доступность соединения и, возможно, приводит к улучшению воздействия на целевую ткань.

Kushner и коллеги (Kushner, D.J.; Baker, A.; Dunstall, T.G. Can J. Physiol Pharmacol, 77(2), (1999) p.79-88) представили примеры, как включение дейтерия в лекарственное средство может часто понижать уровень метаболически индуцированных трансформаций, особенно тех, которые опосредованы цитохромом Р450. Это сниженная скорость метаболизма, вызванного цитохром Р450, может иногда переноситься непосредственно на усиленную биологическую активность. Причина этого в том факте, что атомное замещение водорода дейтерием в лекарственном средстве изменяет силу связи углерод-дейтерий лекарственного средства, сохраняя его 3D поверхность сильно подобной недейтерированной версии. Замещение дейтерия на водород может дать начало изотопному эффекту, который может изменять фармакокинетику лекарственного средства. В реакции, в которой расщепление связи C-H является определяющим скорость, такая же реакция с аналогом C-D будет снижена. Например, Schneider и коллеги (Scheneider, F.; et aL, BiRDS Pharma GmbH, Arzneimittel Forschung (2006), 56(4), p.295-300) показали, что замена нескольких атомов водорода вокруг одного из ароматических колец ингибитора СОХ-2 рефекоксиба (4-(4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-5Н-фуран-2-он) с дейтерием (в положениях 2', 3', 4', 5' и 6') усиливали пероральную биологическую доступность лекарственного средства без затрагивания его селективности к СОХ-2. Если применить эту стратегию к кислоте на основе триптофана S-3304, можно снизить ее чувствительность к гидроксилированию цитохрома Р-450 и в конечном итоге усилить ее общую биологическую активность и, возможно, концентрацию соединения его целевой ткани.

Другое возможное действие включения дейтерия в лекарственное средство происходит на его полиморфные (т.е. различные кристаллические формы) свойства. Например, Hirota и Urushibara (Bulletin of the Chemical Society of Japan, 32(7), (1959), 703-706) показали, что замена одного водорода винила на дейтерий в аллокоричной кислоте может изменять и точку плавления, и интенсивность дифракционной рентгенограммы молекулы. Lin и Guillory (Journal of Pharmaceutical Science, Vol.59(7), (2006), 972-979) показали, что сульфаниламид-d4 проявлял меньшие теплоты превращения и теплоты плавления для его различных кристаллических состояний по сравнению с его соответствующими не дейтерированными формами. В заключение Crawford и коллеги (Crawford, S. et al., Angewandte Chemie International Edition, 48(4), (2009), 755-757) недавно показали, что кристаллическая форма полностью дейтерированного пиридина перенимает уникальную конфигурацию, которая может быть получена только при высоком давлении с не дейтерированным источником. Их работа четко показала, что замена водорода на дейтерий изменяет силу взаимодействия между различными атомами в соседних молекулах, вызывая изменение в кристаллической группировке на такую, которая более энергетически благоприятна. Это изменение в кристаллической группировке или полиморфе может позволить улучшить свойства растворения и усилить биологическую доступность.

Раскрыли ряд соединений, ингибирующих ММР, содержащих функциональную группу фенилэтинил-тиофен и не имеющих функциональность гидроксамовой кислоты. Дополнительно, данное изобретение касается данного соединения и способа лечения боли у пациента.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относят к новому классу фармацевтических средств, содержащих алкин. В частности, данное изобретение обеспечивает новый класс соединений, ингибирующих ММР, содержащих фенилэтинил-тиофеновую группу, проявляющую сильную активность ингибирования ММР.

Данное изобретение обеспечивает новый класс соединений, ингибирующих алкин, которые представлены общей Формулой (I)

,

где все переменные в предыдущих формулах (I) определены здесь ниже.

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из группы, включающей водород, дейтерий, гало, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, бициклоалкил, гетеробициклоалкил, спироалкил, спирогетероалкил, арил, гетероарил, слитый с циклоалкилом арил, слитый с гетероциклоалкилом арил, слитый с циклоалкилом гетероарил, слитый с гетероциклоалкилом гетероарил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, - бициклоалкилалкил, гетеробициклоалкилалкил, спироалкилалкил, спирогетероалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, слитый с циклоалкилом арилалкил, слитый с гетероциклоалкилом арилалкил, слитый с циклоалкилом гетероарилалкил, слитый с гетероциклоалкилом гетероарилалкил, гидрокси, алкокси, алкеиил, алкинил, NO₂, NR⁹R⁹, NR⁹NR⁹R⁹, NR⁹N-CR⁹R⁹, NR⁹SO₂R⁹, CN, C(O)OR⁹ и фторалкил; где алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, алкинил и фторалкил факультативно замещены один или более раз, и слитый с гетероциклоалкилом гетероарилалкил факультативно замещен один или более раз;

X независимо выбран из группы, включающей СООН, PO3H, COOD и PO3D;

Y независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, бициклоалкил, гетеробицикло, гетеробициклоалкил, спироалкил, спирогетероалкил, арил, гетероарил, слитый с циклоалкилом арил, слитый с гетероциклоалкилом арил, слитый с циклоалкилом гетероарил, слитый с гетероциклоалкилом гетероарил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, бициклоалкилалкил, гетеробициклоалкилалкил, спироалкилалкил, спирогетероалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, слитый с циклоалкилом арилалкил, слитый с гетероциклоалкилом арилалкил, слитый с циклоалкилом гетероарилалкил, слитый с гетероциклоалкилом гетероарилалкил, фторалкил, фторбицикло и фторгетеробицикло; и

R⁹ независимо выбран из группы, включающей водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, гетероарил, арилалкил и фторалкил; или

его N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, составы, полиморфы, таутомеры, рацемические смеси или стереоизомеры.

Дополнительно, данное изобретение обеспечивает новый класс соединений, ингибирующих алкин, которые представлены общей формулой (II)

,

где

каждый R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбран из группы, включающей дейтерий, водород, алкил и дейтероалкил; и

R¹⁸ независимо выбран из группы, включающей водород, дейтерий, алкил, дейтероалкил, натрий, калий; или

их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, составы, полиморфы, таутомеры, рацемические смеси или стереоизомеры.

Соединения, ингибирующие ММР, данного изобретения можно также применять в лечении других опосредованных металлопротеазой заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, абдоминальная аневризма аорты, рак, воспаление, атеросклероз, рассеянный склероз, хроническая обструктивная пульмональная болезнь, глазные заболевания, неврологические заболевания, психиатрические заболевания, тромбоз, бактериальная инфекция, болезнь Паркинсона, усталость, тремор, диабетическая ретинопатия, сосудистые заболевания сетчатки, старение, слабоумие, кардиомиопатия, повреждение почечных канальцев, диабет, психоз, дискинезия, пигментные нарушения, глухота, воспалительные и фиброзные синдромы, желудочно-кишечный синдром, аллергии, болезнь Альцгеймера, образование артериальных бляшек, периодонтальная, вирусная инфекция, удар, сердечно-сосудистое заболевание, реперфузионное повреждение, травмы, воздействие химических веществ или окислительное повреждение тканей, заживление ран, геморрой, улучшение внешнего вида кожи и боль.

В частности, соединения, ингибирующие ММР, данного изобретения можно применять в лечении боли у пациента, указанный способ включает этап введения пациенту количества данного соединения, эффективного для лечения боли, в комбинации с носителем, если пациент страдает от усиленной или чрезмерной чувствительности к боли, такой как гипералгезия, каузалгия и аллодиния; острой боли; механически вызванной боли; боли из-за ожога; атипичной лицевой боли; нервопатической боли; боли в пояснице; комплексных регионарных болевых синдромов I и II; артрической боли; боли при спортивной травме; боли, связанной с вирусной инфекцией, постгерпетической невралгии; фантомной боли; боли при родах; раковой боли; боли после химиотерапии; боли после удара; послеоперационной боли; физиологической боли; воспалительной боли; острых воспалительных состояний/висцеральной боли, например, ангины, синдрома раздраженной толстой кишки (IBS) и воспалительного кишечного заболевания; нервопатической боли; невралгии; болезненной неврологической нейропатии; травматического нервного повреждения; повреждения спинного мозга; и переносимости наркотических средств или отказа от наркотических средств.

Данное изобретение также обеспечивает соединения, ингибирующие ММР и/или другую металлопротеазу, которые применимы как активные ингредиенты в фармацевтических композициях для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных металлопротеазой, особенно ММР. Данное изобретение также предполагает применение таких соединений в фармацевтических композициях для перорального или парентерального введения, содержащих одно или более соединений, ингибирующих ММР, раскрытых здесь.

Данное изобретение дополнительно обеспечивает способы ингибирования ММР-2 и/или других металлопротеаз введением составов, включая, но не ограничиваясь, пероральные, ректальные, местные, внутривенные, парентеральные (включая, но не ограничиваясь, внутримышечные, внутривенные), глазные (офтальмические), трансдермальные, ингаляционные (включая, но не ограничиваясь, пульмональный, аэрозольная ингаляция), назальные, подъязычные, подоболочечные, подкожные или межсуставные составы, содержащие гетеробициклические соединения, ингибирующие металлопротеазу, стандартными способами, известными в медицинской практике при лечении заболеваний или симптомов, возникающих или связанных с металлопротеазой, особенно ММР-2, и включая профилактическое и терапевтическое лечение. Хотя самый подходящий путь в любом указанном случае будет зависеть от природы и тяжести состояний, которые необходимо вылечить, и от природы активного ингредиента. Соединения данного изобретения удобно представлены в стандартной лекарственной форме и приготовлены любыми способами, хорошо известными в данном уровне техники фармации.

Соединения, ингибирующие ММР, данного изобретения можно применять в комбинации с противоревматическим лекарственным средством, модифицирующим заболевание, нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, селективным ингибитором СОХ-2, ингибитором СОХ-1, иммунодепрессивным средством, стероидом, модификатором биологического ответа или другими противовоспалительными средствами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фигура 1 является графиком подоболочечного (i.t.) (SNL) эксперимента с мышью. Исследование с мононитью фон Фрея для механической аллодинии. Стрелки указывают время инъекции. Результаты описаны в порогах чувствительности отдергивания лапы (г). BL = Постоперативный исходный уровень.

Фигура 2 является графиком интраперитонеального (i.p.) (SNL) - эксперимента с мышью. Исследование с мононитью фон Фрея для механической аллодинии. Стрелки указывают время инъекции. Результаты описаны в порогах чувствительности отдергивания лапы (г). BL = Постоперативная исходный уровень.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Выражение "D", как используется в данном документе, одно или в составе химической структуры или группы, означает дейтерий.

Выражение "дейтеро", как используется в данном документе, одно или в составе группы, означает факультативно замещенные атомы дейтерия.

Выражения "алкил" или "алк", как используется в данном документе, одно или в составе другой группы, означает факультативно замещенные, с прямой или разветвленной цепью, насыщенные углеводородные группы, предпочтительно имеющие 1-10 углеродов в нормальной цепи, наиболее предпочтительно низшие алкильные группы. Такие иллюстративные незамещенные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, n-бутил, t-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил и подобные. Иллюстративные заместители могут включать, но не ограничиваясь, одну или более из следующих групп: гало, алкокси, алкилтио, алкенил, алкинил, арил (например, для образования бензильной группы), циклоалкил, циклоалкенил, гидрокси или защищенный гидрокси, карбоксил (-СООН), алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилкарбонил, карбамоил (NH₂-CO-), замещенный карбамоил ((R¹⁰)(R¹¹)N-CO-, где R¹⁰ или R¹¹ определены ниже, за исключением того, что, по меньшей мере, один из R¹⁰ или R¹¹ не является водородом), амино, гетероцикло, моно-, или диалкиламино, или тиол (-SH)

Выражение "гетероалкил", и которое можно применять взаимозаменяемо с выражением "алкил", означает факультативно замещенные, с прямой или разветвленной цепью, насыщенные углеводородные группы, предпочтительно имеющие 1-10 углеродов в нормальной цепи, наиболее предпочтительно низшие алкильные группы. Такие иллюстративные незамещенные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, n-бутил, t-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил и подобные. Иллюстративные заместители могут включать, но не ограничиваясь, одну или более из следующих групп: гало, алкокси, алкилтио, алкенил, алкинил, арил (например, для образования бензильной группы), циклоалкил, циклоалкенил, гидрокси или защищенный гидрокси, карбоксил (-СООН), алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилкарбонил, карбамоил (NH₂-CO-).

Выражения "низший алк" или "низший алкил", как используется в данном документе, означает такие факультативно замещенные группы, как описано выше для алкила, имеющего от 1 до 4 углеродных атомов в нормальной цепи.

Выражение "алкокси" означает алкильную группу, как описано выше, связанную через кислородную связь (-O-).

Выражение "алкенил", как используется в данном документе, одно или в составе другой группы, означает факультативно замещенные, с прямой или разветвленной цепью, насыщенные углеводородные группы, содержащие, по меньшей мере, одну двойную связь углерод с углеродом в цепи и предпочтительно имеющие от 2 до 10 углеродов в нормальной цепи. Такие иллюстративные незамещенные группы включают этенил, пропенил, изобутенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и подобные. Иллюстративные заместители могут включать, но не ограничиваясь, одну или более из следующих групп: гало, алкокси, алкилтио, алкил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гидрокси или защищенный гидрокси, карбоксил (-СООН), алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилкарбонил, карбамоил (NH₂-CO-), замещенный карбамоил.

Выражение "алкинил", как используется в данном документе, одно или в составе другой группы, означает факультативно замещенные, с прямой или разветвленной цепью, насыщенные углеводородные группы, содержащие, по меньшей мере, одну тройную связь углерод с углеродом в цепи и предпочтительно имеющие от 2 до 10 углеродов в нормальной цепи. Такие иллюстративные незамещенные группы включают, но не ограничиваясь, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и подобные. Иллюстративные заместители могут включать, но не ограничиваясь, одну или более из следующих групп: гало, алкокси, алкилтио, алкил, алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гидрокси или защищенный гидрокси, карбоксил (-СООН), алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилкарбонил, карбамоил (NH₂-CO-), замещенный карбамоил.

Выражение "циклоалкил", как используется в данном документе, одно или в составе другой группы, означает факультативно замещенные, насыщенные циклические углеводородные кольцевые системы, включая соединенные мостиковой связью кольцевые системы, желательно содержащие от 1 до 3 колец и от 3 до 9 углеродов на кольцо. Такие иллюстративные незамещенные группы включают, но не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил и адамантил. Иллюстративные заместители включают, но не ограничиваясь, одну или более алкильных групп, как описано выше, или одну или более групп, описанных выше, как алкильные заместители.

Выражения "ар" или "арил", как используется в данном документе, одно или в составе другой группы означают факультативно замещенные, гомоциклические ароматические группы, предпочтительно содержащие 1 или 2 кольца, и от 6 до 12 кольцевых углеродов. Такие иллюстративные незамещенные группы включают, но не ограничиваясь, фенил, бифенил и нафтил. Иллюстративные заместители включают, но не ограничиваясь, одну или более нитрогрупп, алкильных групп, как описано выше, или групп, описанных выше, как алкильные заместители.

Выражение "гетероцикл" или "гетероциклическая система" означает гетероциклильную, гетероцикленильную или гетероарильную группу, как описано в данном документе, которая содержит углеродные атомы и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и включая любую бициклическую или трициклическую группу, в которой любое из вышеописанных гетероциклических колец слито с одной или более гетероциклической, арильной или циклоалкильной группами. Гетероатомы азота и серы могут быть факультативно окисленными. Гетероциклическое кольцо может присоединяться к группе на своей боковой цепи при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к устойчивой структуре. Гетероциклические кольца, описанные в данном документе, могут быть замещенными на атом углерода или азота.

Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваясь 1H-индазол, 2-пирролидонил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, 2Н-пирролил, 3Н-индолил, 4-пиперидонил, 4аН-карбазол, 4Н-хинолизинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолинил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазалонил, карбазолил, 4аН-карбазолил, b-карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофтор[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, изатионил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, фенаптридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинозинил, хиноксалинил, хинуклидинил, карболинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазинил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, ксантенил.

"Гетероцикленил" означает неароматическую моноцикличную или многоцикличную углеводородную кольцевую систему от приблизительно 3 до приблизительно 10 атомов, желательно от приблизительно 4 до приблизительно 8 атомов, в которой один или более углеродных атомов в кольцевой системе является/являются гетеро элементом (элементами), отличным от углерода, например атомами азота, кислорода или серы, и которая содержит, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод или двойную связь углерод-азот. Кольцевые размеры колец кольцевой системы могут включать от 5 до 6 атомов кольца. Обозначение аза, окса или тиа как префикс перед гетероцикленилом означают, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы присутствует, соответственно, как кольцевой атом. Гетероцикленил может быть факультативно замещен одним или более заместителями, как определено здесь. Атом азота или серы гетероцикленила может также быть факультативно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. "Гетероцикленил", как используется в данном документе, включен в качестве примера и не ограничен описанным в Paquette, Leo A.; "Principles of Modem Heterocyclic Chemistry" (W.A.Benjamin, New York, 1968), особенно главами 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 до настоящего времени), в частности тома 13, 14, 16, 19 и 28; и "J. Am. Chem. Soc.", 82:5566 (1960), содержание которых включено здесь ссылкой. Иллюстративные моноцикличные азагетероцикленильные группы включают, но не ограничиваясь, 1,2,3,4-тетрагидрогидропиридин, 1,2-дигидропиридил, 1,4-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил и подобные.

Иллюстративные оксагетероцикленильные группы включают, по не ограничиваясь, 3,4-дигидро-2Н-пиран, дигидрофуранил и фтордигидрофуранил. Иллюстративной многоцикличной оксагетероцикленильной группой является 7-оксабицикло[2.2.1] гептенил.

"Гетероциклил" или "гетероциклоалкил" означает неароматическую насыщенную моноцикличную или многоцикличную кольцевую систему от приблизительно 3 до приблизительно 10 атомов углерода, желательно от 4 до 8 атомов углерода, в которой один или более атомов углерода в кольцевой системе является/являются гетеро элементом (элементами), отличным от углерода, например азотом, кислородом или серой. Кольцевые размеры колец кольцевой системы могут включать от 5 до 6 кольцевых атомов. Обозначение аза, окса или тиа как префикс перед гетероциклилом означают, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы присутствует, соответственно, как кольцевой атом. Гетероциклил может быть факультативно замещен одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются такими как определено здесь. Атом азота или серы гетероциклила может также быть факультативно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида.

"Гетероциклил", как используется в данном документе, включен в качестве примера и не ограничен описанным в Paquette, Leo A.; "Principles of Modem Heterocyclic Chemistry" (W.A.Benjamin, New York, 1968), особенно главами 1,3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 до настоящего времени), в частности тома 13, 14, 16, 19 и 28; и "J. Am. Chem. Soc", 82:5566 (1960). Иллюстративные моноцикличные гетероциклильные кольца включают, но не ограничиваясь, пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и подобные.

"Гетероарил" означает ароматическую моноцикличцую или многоцикличную кольцевую систему от приблизительно 5 до приблизительно 10 атомов, в которой один или более атомов в кольцевой системе является/являются гетеро элементом (элементами), отличными от углерода, например азотом, кислородом или серой. Кольцевые размеры колец кольцевой системы включают от 5 до 6 кольцевых атомов. "Гетероарил" может также быть замещенным одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и такими как определено здесь. Обозначение аза, окса или тиа как префикс перед гетероциклилом означают, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы присутствует, соответственно, как кольцевой атом. Атом азота гетероарила может быть факультативно окислен до соответствующего N-оксида. Гетероарил, как используется в данном документе, включается в качестве примера и не ограничен описанным в Paquette, Leo A.; "Principles of Modem Heterocyclic Chemistry" (W.A.Benjamin, New York, 1968), особенно главами 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 до настоящего времени), в частности тома 13, 14, 16, 19 и 28; и "J. Am. Chem. Soc. ", 82:5566 (1960). Иллюстративные гетероарильные и замещенные гетероарильные группы включают, но не ограничиваясь, пиразинил, тиенил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-a]пиридин, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, тиенопиридил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, бензоазаиндол, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, бензтиазолил, диоксолил, фуранил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазинил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидипил, пирролил, пирролидипил, хиназолинил, хинолинил, тетразинил, тетразолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, тиатриазолил, тиазинил, тиазолил, тиенил, 5-тиоксо-1,2,4-диазолил, тиоморфолино, тиофенил, тиопиранил, триазолил и триазолонил.

Выражение "амино" означает радикал -NH₂, где один или оба атома водорода могут быть замещены факультативно замещенной углеводородной группой. Иллюстративные аминогруппы включают, но не ограничиваясь, n-бутиламино, трет-бутиламино, метилпропиламино и этилдиметиламино.

Выражение "циклоалкилалкил" означает циклоалкил-алкильную группу, где циклоалкил, как описано выше, связан посредством алкила, как определено выше. Циклоалкилалкильные группы могут содержать низшие алкильные части. Иллюстративные циклоалкилалкильные группы включают, но не ограничиваясь, циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклопропилэтил, циклопентилэтил, циклогексилпропил, циклопропилпропил, циклопентилпропил, и циклогексилпропил.

Выражение "арилалкил" означает арильную группу, как описано выше, связанную посредством алкила, как определено выше.

Выражение "гетероарилалкил" означает гетероарильную группу, как описано выше, связанную посредством алкила, как определено выше.

Выражение "гетероциклилалкил" или "гетероциклоалкилалкил" означает гетероциклильную группу, как описано выше, связанную посредством алкила, как определено выше.

Выражения "галоген", "гало" или "гал", как используется в данном документе, одни или в составе другой группы, означает хлор, бром, фтор и йод.

Выражение "галоалкил" означает гало группу, как описано выше, связанную посредством алкила, как определено выше. Фторалкил является иллюстративной группой.

Выражение "аминоалкил" означает аминогруппу, как определено выше, связанную посредством алкила, как определено выше.

Фраза "бициклическая слитая кольцевая система, где, по меньшей мере, одно кольцо частично насыщено" означает 8-13-членную слитую бициклическую кольцевую группу, в которой, по меньшей мере, одно из колец не ароматическое. Кольцевая группа имеет атомы углерода и факультативно 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваясь, ииданил, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолил и бензоциклогептил.

Фраза "трициклическая слитая кольцевая система, где, по меньшей мере, одно кольцо частично насыщено" означает 9-18-членную слитую трициклическую кольцевую группу, в которой, по меньшей мере, одно из колец не ароматическое. Кольцевая группа имеет атомы углерода и факультативно 1-7 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваясь, фтор, 10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен и 2,2а,7,7а-тетрагидро-1Н-циклобута[а]инден.

Выражение "изотопное обогащение" относится к способу, при котором изменили относительный избыток изотопа данного элемента, таким образом, образуя форму элемента, которая была обогащена одним конкретным изотопом, и истощена в своих других изотопных формах.

Выражение "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют созданием его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваясь, соли минеральной или органической кислоты основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карболовые кислоты; и подобные. Фармацевтически приемлемые соли включают стандартные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованного, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие стандартные нетоксичные соли включают производные неорганических кислот, таких как, но не ограничиваясь, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и подобные; и соли, полученные из органических кислот, таких как, но не ограничиваясь, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, виннокаменная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеинова