Получение дигидротиено[3,2-d]пиримидинов и промежуточных продуктов, применяющихся для их синтеза

Получение дигидротиено[3,2-d]пиримидинов и промежуточных продуктов, применяющихся для их синтеза

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке U.S. №60/981105, поданной 18 октября 2007 г., содержание которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к улучшенным способам получения дигидротиенопиримидинов и промежуточных продуктов, применяющихся для их синтеза.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известно, что дигидротиенопиримидины обладают терапевтической активностью, которая делает их применимыми для лечения различных заболеваний и устранения их симптомов. Например, в патентах U.S. №3318881 и BE 663693 раскрыто получение дигидротиено[3,2-d]пиримидинов, которые воздействуют на сердечно-сосудистую систему и обладают седативной способностью. В публикации U.S. №2008/0096882 А1, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки, раскрыты дигидротиенопиримидины, которые применимы для лечения респираторных или желудочно-кишечных нарушений или заболеваний, воспалительных заболеваний суставов, кожи или глаз, заболеваний периферической или центральной нервной системы или рака.

Синтез дигидротиенопиримидина включает несколько стадий и может сопровождаться затруднениями, связанными со стереоселективностью, региоселективностью и очисткой, в особенности при крупномасштабном синтезе. На первых стадиях этого синтеза можно использовать промежуточные продукты, такие как эфиры 3-оксотетрагидротиофен-2-карбоновой кислоты. Традиционный синтез эфиров 3-оксотетрагидротиофен-2-карбоновой кислоты включает регулируемую конденсацию типа Дикмана в щелочной среде, например NaH и NaOMe (Yamada et al., Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1353). Однако сообщали, что использование обычных диэфиров при катализируемой основанием конденсацию по Дикману протекает неселективно и поэтому дает смесь региоизомеров (см. ниже уравнение 1).

Поэтому выделение отдельного региостереоизомера, использующегося в дополнительных стадиях синтеза, требует дополнительного разделения с помощью хроматографии на силикагеле. См., например, публикацию Liu et al., Can. J. С hem. 1982, 60, 437 и Li et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2591. Описано региоселектвиное образование а2 из a1 при воздействии TiCl₄ в присутствии Et₃N (Deshmukh, et al., Synth. Commun., 1996, 26, 1657). Однако это превращение приводит к одновременному образованию примесей вследствие хлорирования и дегидрогалогенирования, которые необходимо удалять с помощью хроматографии на силикагеле. Кроме того, любая методика обработки может привести к образованию больших количеств твердых веществ, которые необходимо удалять с помощью трудоемких стадий фильтрования. Аналогичным образом, использование избытка Et₃N приводит к разложению продукта при крупномасштабном синтезе. Вследствие таких затруднений катализируемая посредством TiCl₄ конденсация неэффективна для крупномасштабного производства. Поэтому необходима разработка эффективного и региоселективного синтеза эфира 3-оксотетрагидротиофен-2-карбоновой кислоты.

Таким образом, вся методика синтеза дигидротиенопиримидинов может быть трудоемкой вследствие необходимости проведения многократной очистки, обработки микроволновым излучением и регулирования сильно экзотермических реакций. Поэтому также необходимо оптимизировать условия реакции и уменьшить количество стадий синтеза дигидротиенопиримидинов, в особенности при крупномасштабном производстве.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении решена задача региоселективности и устранены (а) очистка промежуточных продуктов, (б) применение микроволнового излучения на стадиях реакции и (в) сильно экзотермические реакции при получении дигидротиенопиримидинов. Одним объектом настоящего изобретения является уменьшение количества стадий синтеза для получения дигидротиенопиримидинов формулы 1:

в которой:

R_A обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Het, гетероарил, и который необязательно замещен остатком, выбранным из группы, включающей галоген, С₁-С₃-фторалкил, CN, ОН, оксогруппу, -С₁-С₆-алкил, -O-R^2.1, -COOR^2.1, SO-R^2.1, SO₂-R^2.1, С₆-С₁₀-арил, С₁-С₃-алкилен-С₆-С₁₀-арил, -C₁-С₃-алкилен-NR^2.2R^2.3, -NR^2.2R^2.3, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₁-С₃-алкилен-С₃-С₁₀-циклоалкил, Het, гетероарил, C₁-С₃-алкиленгетероарил и С₁-С₃-алкилен-Het, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей ОН, галоген, -С₁-С₃-фторалкил, C₁-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил, СОО(С₁-С₃-алкил) и O-(С₁-С₃-алкил),

где

Het обозначает 3-11-членный моно- или бициклический насыщенный или частично насыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О,

гетероарил представляет собой 5-11-членный моно- или бициклический гетероарил, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О,

где

циклоалкил является насыщенным или частично насыщенным,

или в которой

R_A обозначает

и где Х обозначает SO или SO₂, предпочтительно SO;

R¹ обозначает Н, C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₆-С₁₀-арил, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₆-алкилен или С₅-С₁₀-гетероарил-С₁-С₆-алкилен;

R² обозначает Н или группу, выбранную из группы, включающей С₁-С₁₀-алкил, С₂-С₆-алкенил и С₂-С₆-алкинил, который необязательно может быть замещен галогеном, и которая необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей OR^2.1, COOR^2.1, CONR^2.2R^2.3, SR^2.1, С₆-С₁₀-арил, моно- или бициклический С₃-С₁₀-гетероцикл, моно- или бициклический С₅-С₁₀-гетероарил, моно- или бициклический С₃-С₁₀-циклоалкил, СН₂-NR^2.2R^2.3 и NR^2.2R^2.3, которая, в свою очередь, необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей ОН, галоген, OR^2.1, оксогруппу, C₁-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил, COOR^2.1, CH₂-NR^2.2R^2.3 и NR^2.2R^2.3,

где R^2.1 обозначает Н или группу, выбранную из группы, включающей C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алканол, C₁-С₃-галогеналкил, моно- или бициклический С₃-С₁₀-циклоалкил, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₆-алкилен, моно- или бициклический С₅-С₁₀-гетероарил-С₁-С₆-алкилен, С₃-С₁₀-гетероцикл-С₁-С₆-алкилен, С₃-С₁₀-циклоалкил-С₁-С₆-алкилен, моно- или бициклический С₅-С₁₀-арил, моно- или бициклический С₅-С₁₀-гетероарил и моно- или бициклический, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, которая необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей ОН, галоген, С₁-С₆-алкил и С₆-С₁₀-арил,

где R^2.2 и R^2.3 независимо друг от друга обозначают Н или группу, выбранную из группы, включающей галоген, C₁-С₆-алкил, моно- или бициклический С₃-С₁₀-циклоалкил, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₆-алкилен, С₅-С₁₀-гетероарил-С₁-С₆-алкилен, моно- или бициклический С₆-С₁₀-арил, моно- или бициклический С₃-С₁₀-гетероцикл, моно- или бициклический С₅-С₁₀-гетероарил, CO-NH₂, СО-NНСН₃, СО-N(СН₃)₂, SO₂(С₁-С₂-алкил), CO-R^2.1 и COOR^2.1, которая необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей ОН, галоген, C₁-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил и COOR^2.1,

или

R² обозначает моно- или полициклический С₃-С₁₀-циклоалкил, который необязательно может содержать мостик из одной или более С₁-С₃-алкильных групп и который необязательно может быть замещен группой, выбранной из группы, включающей разветвленный или неразветвленный С₁-С₆-алканол, OR^2.1, COOR^2.1, SO₂NR^2.2R^2.3, С₃-С₁₀-гетероцикл, С₆-С₁₀-арил, С₁-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₆-алкилен, С₅-С₁₀-гетероарил-С₁-С₆-алкилен, моно- или бициклический С₃-С₁₀-циклоалкил и NR^2.2R^2.3, которая необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей ОН, OR^2.1, оксогруппу, галоген, C₁-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил и NR^2.2R^2.3,

или

R² обозначает моно- или полициклический С₆-С₁₀-арил, который необязательно может быть замещен ОН, SH или галогеном или одной или более группой, выбранной из группы, включающей OR^2.1, COOR^2.1, NR^2.1R^2.3, СН₂-NR^2.2R^2.3, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₃-С₁₀-гетероцикл, С₁-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₆-алкилен, С₃-С₁₀-гетероцикл-С₁-С₆-алкилен, С₅-С₁₀-гетероарил-С₁-С₆-алкилен, С₆-С₁₀-арил, SO₂-СН₃, SO₂-СН₂СН₃ и SO₂-NR^2.2R^2.3, которая, в свою очередь, необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей ОН, OR^2.1, оксогруппу, галоген, C₁-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил,

или

R² обозначает группу, выбранную из группы, включающей моно- или бициклический насыщенный или ненасыщенный С₃-С₁₀-гетероцикл и моно- или бициклический С₅-С₁₀-гетероарил, который включает от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из S, О и N, и необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей галоген, ОН, оксогруппу и SH, или одной или более группой, выбранной из группы, включающей OR^2.1, SR^2.1, COOR^2.1, COR^2.1, C₁-С₆-алканол, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₆-С₁₀-арил, C₁-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил-C₁-С₆-алкилен, С₅-С₁₀-гетероарил-С₁-С₆-алкилен, С₅-С₁₀-гетероцикл, С₅-С₁₀-гетероарил, C₁-С₆-алканол и NR^2.2R^2.3, которая, в свою очередь, необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей ОН, OR^2.1, оксогруппу, галоген, C₁-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил, CH₂-NR^2.2R^2.3 и NR^2.2R^2.3;

или где

NR¹R² вместе обозначают гетероциклическое С₄-С₇-кольцо, которое необязательно может содержать мостик, которое содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и которое необязательно может быть замещено одной или более группой, выбранной из группы, включающей ОН, OR^2.1, C₁-С₆-алканол, оксогруппу, галоген, C₁-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил, COOR^2.1, CH₂-NR^2.2-COO-R^2.1, CH₂-NR^2.2-CO-R^2.1, CH₂-NR^2.2-CO-CH₂-NR^2.2R^2.3, CH₂-НR^2.2-С₁-С₃-алкил, CH₂-NR^2.2-SO₂-NR^2.2R^2.3, CH₂-NR^2.2-CO-NR^2.2R^2.3, СО-NR^2.2R^2.3 и NR^2.2R^2.3;

R³ выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу, SO₂-СН₃, COOR^2.1, нитрильную группу и С₃-С₁₀-гетероцикл-С₁-С₆-алкилен, где С₃-С₁₀-гетероцикл может быть моно- или бициклическим и необязательно может быть замещен группой, выбранной из группы, включающей ОН, галоген, оксогруппу, C₁-С₆-алкил и С₆-С₁₀-арил,

или

обозначает группу, выбранную из группы, включающей C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₆-С₁₀-арил, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₆-алкилен, С₅-С₁₀-гетероарил-С₁-С₆-алкилен, С₃-С₁₀-гетероцикл и С₃-С₁₀-циклоалкил, который необязательно может быть замещен группой, выбранной из группы, включающей ОН, галоген, оксогруппу, С₁-С₆-алкил и С₆-С₁₀-арил,

или

R³ обозначает группу -CO-NR^3.1R^3.2,

в которой R^3.1 и R^3.2 независимо друг от друга обозначают Н или группу, выбранную из группы, включающей C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₆-С₁₀-арил, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₆-алкилен, С₅-С₁₀-гетероарил-С₁-С₆-алкилен, С₅-С₁₀-гетероарил-С₁-С₆-алкинилен, С₅-С₁₀-гетероарил-С₁-С₆-алкенилен, моно- или бициклический С₃-С₁₀-гетероцикл, С₃-С₁₀-гетероцикл-С₁-С₆-алкилен и моно- или бициклический С₅-С₁₀-гетероарил, где в каждом случае группа необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей ОН, оксогруппу, галоген, С₁-С₆-алкил и O-C₁-С₆-алкил,

или

R³ обозначает группу -NR^3.3-CO-R^3.4,

в которой R^3.3 обозначает Н или группу, выбранную из группы, включающей С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₆-С₁₀-арил, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₆-алкилен, С₅-С₁₀-гетероарил-С₁-С₆-алкилен, С₃-С₁₀-гетероцикл и С₅-С₁₀-гетероарил, которая необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей ОН, OR^2.1, оксогруппу, NH₂, NR^2.2R^2.3, галоген, C₁-С₆-алкил и С₆-С₁₀-арил, и

в которой R^3.4 обозначает Н или группу, выбранную из группы, включающей C₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, C₁-С₆-алканол, OR^2.1, СН₂-О-СО-С₁-С₆-алкил, CH₂-NR^2.2R^2.3, NR^2.2R^2.3, С₆-С₁₀-арил, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₆-алкилен, C₅-С₁₀-гетероарил-С₁-С₆-алкилен, моно- или бициклический, насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный С₃-С₁₀-гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из S, О и N, и моно- или бициклический С₅-С₁₀-гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из S, О и N, которая необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей ОН, OR^2.1, оксогруппу, NH₂, NR^2.2R^2.3, галоген, C₁-С₆-алкил и С₆-С₁₀-арил,

или

R³ обозначает необязательно моно- или ди-Н-замещенную сульфонамидную группу SO₂-NR^3.5R^3.6,

в которой R^3.5 и R^3.6 все независимо друг от друга могут обозначать C₁-С₆-алкил

или С₆-С₁₀-арил;

и

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, включающей Н, С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₆-С₁₀-арил, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₆-алкилен, С₅-С₁₀-гетероарил-С₁-С₆-алкилен, С₃-С₁₀-гетероцикл и С₅-С₁₀-гетероарил, -О-С₁-С₆-алкил, -O-С₆-С₁₀-арил, -O-С₃-С₁₀-гетероцикл и -O-С₅-С₁₀-гетероарил, -NR'R", фтор, C₁-С₆-фторалкил и C₁-С₆-фторалкоксигруппу, где R' и R" независимо выбраны из группы, включающей Н и C₁-С₆-алкил, и где в каждом случае группа необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей ОН, оксогруппу, галоген, C₁-С₆-алкил и O-C₁-С₆-алкил.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу получения соединения формулы 1, где

R_A обозначает

Z обозначает галоген;

Х обозначает SO;

R¹ обозначает Н или метил;

R² обозначает Н или группу, выбранную из группы, включающей С₁-С₁₀-алкил, С₂-С₆-алкенил и С₂-С₆-алкинил, который необязательно может быть замещен галогеном, и которая необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей OR^2.1, COOR^2.1, CONR^2.2R^2.3, SR^2.1, С₆-С₁₀-арил, моно- или бициклический С₃-С₁₀-гетероцикл, моно- или бициклический С₃-С₁₀-гетероарил, моно- или бициклический С₃-С₁₀-циклоалкил, СН₂-NR^2.2R^2.3 и NR^2.2R^2.3, которая, в свою очередь, необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей ОН, галоген, OR^2.1, оксогруппу, C₁-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил, COOR^2.1, СН₂-НR^2.2R^2.3 и NR^2.2R^2.3,

где R^2.1 обозначает Н или группу, выбранную из группы, включающей С₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алканол, C₁-С₃-галогеналкил, моно- или бициклический С₃-С₁₀-циклоалкил, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₆-алкилен, моно- или бициклический С₅-С₁₀-гетероарил-С₁-С₆-алкилен, С₃-С₁₀-гетероцикл-С₁-С₆-алкилен, С₃-С₁₀-циклоалкил-С₁-С₆-алкилен, моно- или бициклический С₆-С₁₀-арил, моно- или бициклический С₅-С₁₀-гетероарил и моно- или бициклический насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, которая необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей ОН, галоген, С₁-С₆-алкил и С₆-С₁₀-арил,

где R^2.2 и R^2.3 независимо друг от друга обозначают Н или группу, выбранную из группы, включающей галоген, С₁-С₆-алкил, моно- или бициклический С₃-С₁₀-циклоалкил, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₆-алкилен, С₅-С₁₀-гетероарил-С₁-С₆-алкилен, моно- или бициклический С₆-С₁₀-арил, моно- или бициклический С₃-С₁₀-гетероцикл, моно- или бициклический С₅-С₁₀-гетероарил, CO-NH₂, СО-NНСН₃, СО-N(СН₃)₂, SO₂(С₁-С₂-алкил), CO-R^2.1 и COOR^2.1, которая необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы,

включающей ОН, галоген, С₁-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил и COOR^2.1, или R² обозначает моно- или полициклический С₅-С₁₀-циклоалкил, который необязательно может содержать мостик из одной или более C₁-С₃-алкильных групп и который необязательно может быть моно- или полизамещен ОН, или галогеном, или одной или более группой, выбранной из группы, включающей разветвленный или неразветвленный C₁-С₃-алканол, OR^2.1, COOR^2.1, SO₂NR^2.2R^2.3, С₅-С₁₀-гетероцикл, фенил, С₁-С₆-алкил, фенил-С₁-С₆-алкилен, С₅-С₆-гетероарил-С₁-С₆-алкилен, моно- или бициклический С₅-С₁₀-циклоалкил и NR^2.2R^2.3, которая необязательно может быть замещена одной или более группой, выбранной из группы, включающей ОН, OR^2.1, оксогруппу, галоген, C₁-С₆-алкил, фенил и NR^2.2R^2.3,

или где NR¹R² вместе обозначают гетероциклическое С₄-С₇-кольцо, которое необязательно может содержать мостик, которое содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и который необязательно может быть замещен одной или более группой, выбранной из группы, включающей ОН, OR^2.1, С₁-С₆-алканол, оксогруппу, галоген, C₁-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил, COOR^2.1, CH₂-NR^2.2-COO-R^2.1, CH₂-NR^2.2-CO-R^2.1, CH₂-NR^2.2-CO-CH₂-NR^2.2R^2.3, СН₃-NR^2.2-SO₂-C₁-C₃-aлкил, CH₂-NR^2.2-SO₂-NR^2.2R^2.3, CH₂-NR^2.2-CO-NR^2.2R^2.3, СО-NR^2.2R^2.3 и NR^2.2R^2.3;

R³ обозначает фтор, хлор, бром, йод или CN; и

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, включающей Н и C₁-С₆-алкил.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, где R_A обозначает

R² обозначает С₁-С₁₀-алкил, который необязательно может быть замещен одной или более группой, выбранной из группы, включающей OR^2.1, COOR^2.1 и С₆-С₁₀-арил, где R^2.1 обозначает Н,

или R² обозначает моноциклический С₅-С₁₀-циклоалкил,

или в которой NR¹R² вместе обозначают гетероциклическое С₄-С₇-кольцо.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, где R_A обозначает

Z обозначает хлорид;

Х обозначает SO;

R¹ обозначает Н; и

R⁴ и R⁵ независимо обозначают Н или метил.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, где R_A обозначает

Z обозначает хлорид;

Х обозначает SO;

R¹ обозначает Н;

R³ обозначает хлорид; и R и R независимо обозначают Н или метил.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, где

R_A обозначает моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено группой, выбранной из группы, включающей F, Сl, Вr, СF₃, СНF₃, CH₂F, CN, ОН, -метил, этил, пропил, изопропил, -O-метил, O-этил, -СООметил, -СООэтил, SO₂-(СН₃), SO-(СН₃), SO₂-(СН₂СН₃), SO-(СН₂СН₃), фенил, -метиленфенил, -этиленфенил, -NH₂, -NН(СН₃), N(СН₃)₂, -метилен-NН₂, -метилен-NН(СН₃), -метилен-N(СН₃)₂, С₃-С₆-циклоалкил, -метилен-С₃-С₆-циклоалкил, насыщенный или частично насыщенный 5-6-членный гетероцикл, 5-6-членный гетероарил и -Het, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей ОН, F, Сl, Вr, СF₃, СНF₂, СН₂F, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО(СН₃), -O-метил и -O-этил.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, где

R_A обозначает бициклический 9-11-членный насыщенный, ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, который необязательно замещен остатком, выбранным из группы, включающей F, Сl, Вr, СF₃, CHF₂, СН₂F, CN, ОН, -метил, этил, пропил, изопропил, -O-метил, O-этил, -СООметил, -СООэтил, SO₂-(СН₃), SO-(СН₃), SO₂-(СН₂СН₃), SO-(СН₂СН₃), фенил, -метиленфенил, -этиленфенил, -NH₂, -NН(СН₃), N(СН₃)₂, -метилен-NН₂, -метилен-NН(СН₃), -метилен-N(СН₃)₂, -С₃-С₆-циклоалкил, -метилен-С₃-С₆-циклоалкил, насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный, 5-6-членный гетероцикл, 5-6-членный гетероарил, метиленгетероарил и -метилен-Het,

который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей ОН, F, Сl, Вr, СF₃, CHF₂, CH₂F, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО(СН₃), -O-метил и -O-этил.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, где

R_A обозначает моноциклическое 5-6-членное гетероарильное кольцо, выбранное из группы, включающей пиррол, пиразол, фуран, тиофен, тиазол, имидазол, оксазол, пиридазин, пиримидин, пиразин, тиадиазол, оксадиазол, изооксазол, изотиазол и пиридин, которое необязательно замещено остатком, выбранным из группы, включающей F, Cl, Вr, СF₃, CHF₂, CH₂F, CN, ОН, -метил, этил, пропил, изопропил, -O-метил, O-этил, -СООметил, -СООэтил, SO₂-(СН₃), SO₂-(СН₂СН₃), фенил, -метиленфенил, -этиленфенил, -NH₂, -NН(СН₃), N(CH₃)₂, -метилен-NН₂, -метилен-NН(СН₃), -метилен-N(СН₃)₂, С₃-С₆-циклоалкил, метилен-С₃-С₆-циклоалкил, Het, гетероарил, -метиленгетероарил и -метилен-Het, где этот остаток также необязательно может быть замещен одним или большим количеством остатков, выбранных из группы, включающей ОН, F, Cl, Вr, СF₃, CHF₂, CH₂F, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО(СН₃), -O-метил и -O-этил.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, где

R_A обозначает бициклический 9-11-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей бензоксазол, бензодиоксол, дигидробензодиоксин, бензодиоксин, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, тиенопиримидин, фуропиримидин, тиенопиридин, фуропиридин, индол, изоиндол, хиноксалин, нафтиридин, пиридопиразин, пиридопиримидин, хинолин, изохинолин, бензимидазол, 6, 7, 8, 9-тетрагидро-5Н-пиразино[2,3-d]азепин, бензотиофен, бензофуран, хиназолин, индазол, изобензофуран и птеридин, и этот остаток необязательно может быть замещен другим остатком, выбранным из группы, включающей F, Cl, Вr, СF₃, CHF₂, CH₂F, CN, ОН, -метил, этил, пропил, изопропил, -O-метил, O-этил, -СООметил, -СООэтил, SO₂-(СН₃), SO₂-(СН₂СН₃), фенил, -метиленфенил, -этиленфенил, -NH₂, -NH(CH₃), N(CH₃)₂, -метилен-NН₂, -метилен-NН(СН₃), -метилен-N(СН₃)₂, С₃-С₆-циклоалкил, метилен-С₃-С₆-циклоалкил, Het, гетероарил, -метиленгетероарил и -метилен-Het, и этот остаток также необязательно может быть замещен другим остатком, выбранным из группы, включающей ОН, F, Cl, Вr, СF₃, CHF₂, CH₂F, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО(СН₃), -O-метил и -O-этил.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, относится к получению дигидротиенопиримидинов формулы I:

и включает стадии:

а) галогенирования, сульфонирования или присоединения отщепляющейся группы промежуточного продукта формулы 4:

с получением промежуточного продукта формулы 3:

б) стереоселективного окисления промежуточного продукта формулы 3 с получением промежуточного продукта формулы 2:

в) взаимодействия промежуточного продукта формулы 2 с реагентом формулы HNR¹R² с получением соединения формулы 1;

в которой Z обозначает галоген, предпочтительно Сl, сульфонильную или сульфонатную отщепляющуюся группу, выбранную из группы, включающей тозилат, мезилат, безилат, брозилат, трифлат и нозилат, или отщепляющуюся группу, выбранную из группы, включающей F, NO₂ или N₂, R¹-R⁵ и Х являются такими, как определено в настоящем изобретении, и стадии реакции проводят без необходимости хроматографической очистки промежуточных продуктов.

Альтернативно, настоящее изобретение относится к способу получения дигидротиенопиримидинов формулы 1:

который включает стадии:

а) галогенирования, сульфонирования или присоединения отщепляющейся группы промежуточного продукта формулы 4:

с получением промежуточного продукта формулы 3:

б) взаимодействия промежуточного продукта формулы 3 с реагентом формулы HNR¹R² с получением соединения формулы 8;

в) стереоселективного окисления промежуточного продукта формулы 8 с получением соединения формулы 1;

в которой R_A, R¹-R⁵, Z, Het, гетероарил, циклогексил и Х являются такими, как определено в настоящем изобретении, и стадии реакции проводят без необходимости хроматографической очистки промежуточных продуктов.

В предпочтительном варианте осуществления стадию галогенирования (а) проводят в присутствии РОСl₃, SOCl₂, SO₂Cl₂, (СОСl)₂, PCl₅, РОСl₃/РСl₅, Cl₂ или NCS (N-хлорсукцинимид) в растворителе. Предпочтительно, если растворителем является ацетонитрил, метиленхлорид, толуол или хлороформ.

В другом предпочтительном варианте осуществления стадии окисления (б) или (в) в описанных выше способах проводят в присутствии системы хиральный лиганд/металл, стехиометрического количества окислительного реагента и растворителя. Предпочтительно, если системой хиральный лиганд/металл является Ti/BINOL (1,1'-бинафтол), замещенный BINOL, WО₃/хиральный лиганд, оксазиридин Дэвиса, D-эпоксон/оксон, Mn/Salen, Ti/варианты гидробензоина, Ti/миндальная кислота, Ti/DET, V(acac)₂ или Fе(асас)₃/хиральный лиганд и использующимся в стехиометрическом количестве окислительным реагентом является гидропероксид кумола, пероксид водорода, раствор трет-бутилгидропероксида, МСРВА (м-хлорпербензойная кислота), пероксибензойные кислоты, оксон или диоксираны. Предпочтительно, если растворителем является толуол, метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил, ТГФ (тетрагидрофуран) или фторбензол.

В другом предпочтительном варианте осуществления стадии реакции (в) или (б) в описанных выше способах проводят в присутствии основания и растворителя. Предпочтительно, если основание выбрано из группы, включающей: амины, NaOH, NaH, t-BuONa, t-BuOK, DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), KN(TMS)₂, NaN(TMS)₂, LiN(TMS)₂ и LDA (диизопропиламид лития), и предпочтительно, если растворитель выбран из группы, включающей: ТГФ, диглим, ДМСО (диметилсульфоксид), NMP (N-метилпирролидон), DMAc, ацетонитрил и воду.

Настоящее изобретение также относится к промежуточным продуктам формулы 4:

в которой R³ является таким, как определено в настоящем изобретении, и при условии, что R⁴ и R⁵ оба не могут обозначать Н.

Настоящее изобретение также относится к промежуточным продуктам формулы 4:

в которой R³ является таким, как определено в настоящем изобретении, и при условии, что R⁴ и R⁵ не обозначают Н.

Настоящее изобретение также относится к способу получения промежуточных продуктов формулы 4, который включает взаимодействие промежуточного продукта формулы 5:

с промежуточным продуктом формулы 6:

в присутствии основания с получением промежуточного продукта формулы 4, в которой R^a обозначает алкил и более предпочтительно метил и R_A, R⁴-R⁵ являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения промежуточных продуктов формулы 4, который включает взаимодействие промежуточного продукта формулы 5:

с промежуточным продуктом формулы 6:

в присутствии основания с получением промежуточного продукта формулы 4, в которой R^a обозначает алкил и R_A, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в настоящем изобретении. В предпочтительном варианте осуществления основанием является алкоксид или гидрид натрия в комбинации с растворителем, где алкоксидом предпочтительно является t-BuOK, t-BuONa, NaOMe, NaOEt, n-BuLi или t-BuLi и гидрид натрия используют в комбинации с МеОН, NaOH, i-РrОН или f-BuOH.

В предпочтительном варианте осуществления R⁴ и R⁵ независимо обозначают Н или метил. В другом предпочтительном варианте осуществления R^a обозначает метил. Более предпочтительно, если R⁴ и R⁵ обозначают H и R^a обозначает метил.

Другим объектом настоящего изобретения является практический региоселективный синтез эфиров 3-оксотетрагидротиофен-2-карбоновой кислоты без образования нежелательных региоизомеров, таких как а3 в уравнении 1. Например, настоящее изобретение относится к способу получения промежуточных продуктов формулы 6:

включающему стадии:

а) взаимодействия реагентов формул HS-CH₂-CO₂R^a и CHR⁵=CR⁴-СО₂R^a с получением промежуточного продукта формулы 7:

б) циклизации промежуточного продукта формулы 7 в растворителе с получением промежуточного продукта формулы 6, в которой R^a, R⁴-R⁵ являются такими, как определено в настоящем изобретении; и в которой промежуточный продукт формулы 6 можно использовать на следующей стадии реакции без необходимости проведения хроматографической очистки на этой стадии или необязательно на всех последующих стадиях.

Сложный тиоэфир и α,β-ненасыщенный сложный эфир формул HS-CH₂-CO₂R^a и CHR⁵=CR⁴-CO₂R^a соответственно можно ввести в реакцию при условиях, известных в данной области техники, например, с пиперидином с получением промежуточного продукта формулы 7.

В предпочтительных вариантах осуществления указанную выше стадию реакции (а) проводят в присутствии основания и стадию циклизации (б) проводят в присутствии TiCl₄, TiCl₂(OiPr)₂, ТiСl(OiРr)₃, ТiСl₃(OiРr) или их хиральных вариантов и в присутствии амина-основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин. В предпочтительном варианте осуществления хиральным вариантом является BINOL, замещенный BINOL, хиральные диолы, BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), DuPhos, Taddols или тартраты.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанную выше стадию циклизации (б) проводят в присутствии SnХ₄, СuХ₂ или NiX₂, где Х обозначает Сl, Вr или OTf, и необязательно в присутствии основания. Растворителем может быть спиртовый или неспиртовый растворитель, предпочтительно - неспиртовый растворитель. Стадию циклизации (б) можно провести при температуре в диапазоне от 0 до -78ºС.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединениями, полученными с помощью указанных выше способов, являются:

метиловый эфир (R)-2-{(R)-2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5λ⁴-тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино}-3-метилмасляной кислоты;

(R)-2-{(R)-2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5λ⁴-тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино}-3-метилбутан-1-ол;

{(R)-2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5λ⁴-тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил}-((S)-1-фенилэтил)амин;

{(R)-2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-5λ⁴-тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил}циклогексиламин; и

(R)-2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-пиперидин-1-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]-пиримидин-5-оксид.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения терминов и использующиеся обозначения

Терминам, специально не определенным в настоящем изобретении, следует придавать значения, которые им придал бы специалист в данной области техники с учетом описания и контекста. Однако при использовании в настоящей заявке и прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, приведенные ниже термины обладают указанными значениями и используются указанные ниже обозначения.

А. Химическая номенклатура, термины и обозначения

Если не указано иное, все заместители не зависят друг от друга. Если, например, может быть несколько С₁-С₆-алкильных групп в качестве заместителей одной группы, то в случае трех C₁-С₆-алкильных заместителей один может означать метил, один н-пропил и один трет-бутил.

В объеме настоящей заявки в определениях возможных заместителей они также могут быть приведены в виде структурной формулы. Звездочка (*) в структурной формуле заместителя означает положение присоединения к остальной части молекулы. Кроме того, атом заместителя, расположенный после положения присоединения, означает атом в положении 1. Так, например, группы N-пиперидинил (I), 4-пиперидинил (II), 2-толил (III), 3-толил (IV) и 4-толил (V) имеют вид:

Если в структурной формуле заместителя звездочка (*) отсутствует, то каждый атом в заместителе водород