PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Новые производные пиримидина

Патент 2528386

Новые производные пиримидина (патент 2528386)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Новые производные пиримидина

Иллюстрации

Новые производные пиримидина (патент 2528386)
Новые производные пиримидина (патент 2528386)
Новые производные пиримидина (патент 2528386)
Новые производные пиримидина (патент 2528386)
Показать все

Изобретение относится к производным пиримидина формулы I, где Z представляет собой атом углерода или атом азота; Y представляет собой атом углерода или атом азота, где один из Z и Y представляет собой атом азота; A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота; R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода; R2 представляет собой водород или аминогруппу; R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или (С0-C1) алкиларил; R5 представляет собой водород или метил; L-R4 выбирают из:

и

R6 выбирают из водорода и метила; R7 выбирают из водорода, метила, (C1-C4)алкил-ОН и (СО)ОСН3, R7a и R7b независимо выбирают из водорода и метила; R8 выбирают из галогена, водорода, гидрокси, (СО)ОН, (СО)ОСН3, О(C1-C4) алкила, О(C1-С4)алкил(С6-С10)арила, O(C1-С4)алкила(С2-С9)гетероциклила, О(EtO)1-3(С1-С4)алкила и OCF3; и R11 выбирают из водорода, метила и О(С1-С4) алкила. Также изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, содержащей соединения формулы I, применению соединений формулы I для получения лекарственного средства и фармацевтической композиции и способу лечения рака. Технический результат - соединения формулы I, предназначенные для лечения рака. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 табл., 109 пр.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридина формулы I, способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам применения таких соединений при лечении заболеваний, включая рак.

Уровень техники

Рак является обширным и часто смертельным заболеванием. Поэтому проводящаяся в настоящее время разработка новых терапевтических средств для лечения рака является процессом, который имеет огромное значение. Большинство онкологических заболеваний представлено в виде солидных опухолей, таких как рак легких, рак груди и рак предстательной железы, тогда как другие представляют собой гематологические и лимфоидные злокачественные заболевания, такие как лейкозы и лимфомы.

В последнее десятилетие большое внимание уделялось лекарственным средствам, направленным на специфические молекулы-мишени. Молекулы, регулирующие пролиферацию и гибель клеток, такие как рецепторы факторов роста с тирозинкиназной активностью (Tyrosine Kinase Receptors - RTK), относятся к мишеням терапевтического способа лечения данного типа. В настоящее время в клинической практике используются два класса соединений, направленных на RTK: моноклональные антитела и ингибиторы тирозинкиназы. Первыми разрешенными к применению терапевтическими средствами направленного действия стали трастузумаб, моноклональное антитело против HER2 для лечения метастатического рака молочной железы, и иматиниб, ингибитор тирозинкиназы, мишенью которого является BCR-Abl при хроническом миелоидном лейкозе. Несмотря на хорошие результаты лечения, у многих пациентов, получавших такое лечение, развивалась резистентность к лекарственному средству, которая зачастую обусловлена активацией альтернативных путей метаболизма RTK. В настоящее время общая идея заключается в том, что молекулы, интерферирующие с множеством RTK, могли бы быть более эффективными, чем лекарственные средства, направленные на единственную мишень. На сегодняшний день в распоряжении имеется несколько разрешенных к применению лекарственных средств, таких как сорафениб и сунитиниб, мишенью которых, по-видимому, является множество путей метаболизма и которые могут служить представителями такого нового поколения противораковых лекарственных средств (см., например, Gossage and Eisen, Targeting multiple kinase pathways: a change in paradigm. Clin Cancer Res (2010) vol. 16(7) pp.1973-8).

Другим примером важной мишени химиотерапии рака является тубулин. Лекарственные средства направленного действия при таком терапевтическом лечении прерывают разделение хромосом, опосредуемое микротрубчатыми веретенами, останавливают деление опухолевых клеток в митозе и впоследствии индуцируют апоптоз. Существующие препараты нацелены на микротрубочки посредством двух основных механизмов, например, молекулы класса таксана (которые стабилизируют тубулины) и некоторые растительные алкалоиды барвинка (дестабилизаторы). Активность, эффективность и широкое клиническое применение этих средств природного происхождения для лечения различных видов рака, например, рака молочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, рака легких, лейкозов и лимфом, свидетельствуют о важности тубулина и его роли в развитии рака. Для изыскания новых более эффективных противораковых лекарственных средств постоянно выделяют или синтезируют новые производные и аналоги этих растительных соединений. Примеры новых ингибиторов полимеризации тубулина приводятся в WO 2009/070645 и заявке на патент США 2010/0279410.

В клинике химиотерапия рака используется для лечения или облегчения этой болезни. В большинстве случаев такое терапевтическое лечение предоставляется в виде комбинированной химиотерапии, т.е. когда для оптимизации воздействия на раковые клетки и сведения к минимуму побочных эффектов совместно используют два или более лекарственных средств с различными механизмами действия. Результаты, получаемые с помощью химиотерапии, зависят от типа опухоли. Некоторые опухоли очень чувствительны, и лечение с высокой вероятностью приводит к положительным результатам лечения, включая излечение от этой болезни. Примерами опухолей этого типа являются острые лейкозы, злокачественные лимфомы, рак яичек, хориокарциномы и опухоль Вильмса. Другие типы химиотерапии рака могут привести к эффективному временному облегчению течения заболевания и более продолжительному периоду выживания. Примерами таких опухолей являются рак молочной железы, колоректальный рак, рак яичников, мелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, множественная миелома и хронические лейкозы лимфатического и миелоидного типа. Опухоли первичной лекарственной резистентности, которые слабо реагируют на классическую химиотерапию, включают злокачественную глиому, меланому, рак предстательной железы, саркомы и опухоли желудочно-кишечного тракта, за исключением колоректального рака (см., например, DeVita, Hellman, and Rosenberg: Cancer: Principles & Practice of Oncology, Eighth Edition 978-0-7817-7207-5).

Некоторые производные пиридина и их возможное применение для лечения рака раскрываются, например, в WO 2003/030909, WO 2003/063794, WO 2004/056807, WO 2004/056786, US 2004/220177, WO 2005/013996, WO 2006/133426, WO 2007/085833, WO 2008/128231 и WO 2009/063240.

Таким образом, в данной области техники существует потребность в лекарственных средствах направленного действия, которые действуют особым образом, являясь селективными при уничтожении субпопуляций клеток, вовлеченных в выживание и развитие опухоли. Настоящее изобретение предоставляет новые производные пиридина, обладающие неожиданно эффективной и селективной антипролиферативной активностью. Следовательно, эти новые соединения применимы для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак.

Описание изобретения

В настоящем изобретении предложены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемый сложный эфир, амид, сольват или

где

Z представляет собой атом углерода или атом азота;

Y представляет собой атом углерода или атом азота; где один из Z и Y представляет собой атом азота;

A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота, где А представляет собой атом азота и D и Е представляют собой атом углерода; или А и D представляют собой атом азота и Е представляет собой атом углерода; или А и Е представляют собой атомы азота и D представляет собой атом углерода; или Е представляет собой атом азота и А и D представляют собой атомы углерода;

L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;

R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода;

R2 представляет собой водород или аминогруппу, когда Y или Z представляет собой атом углерода;

R3 представляет собой водород, (C1-С3)алкил, аминогруппу, трифторметил или (C0-C1)алкиларил;

R4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; и

R5 представляет собой водород или метил.

В первом аспекте изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, амид, сольват или соль,

где

Z представляет собой атом углерода или атом азота;

Y представляет собой атом углерода или атом азота; где один из Z и Y представляет собой атом азота;

A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота, где А представляет собой атом азота и D и Е представляют собой атом углерода; или А и D представляют собой атом азота и Е представляет собой атом углерода; или А и Е представляют собой атом азота и D представляет собой атом углерода; или Е представляет собой атом азота и А и D представляют собой атом углерода;

L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;

R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода;

R2 представляет собой водород или аминогруппу, когда Y или Z представляет собой атом углерода;

R3 представляет собой водород, (C1-С3)алкил, аминогруппу, трифторметил или (C0-C1)алкиларил;

R4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; и

R5 представляет собой водород или метил;

при условии, что исключено соединение N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин.

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z, D и Е представляют собой атом углерода; и Y и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ia, где R1, R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:

В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z и Е представляют собой атом углерода; и Y, D и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ib, где R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z и D представляют собой атом углерода; и Y, Е и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ic, где R1, R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:

В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z, А и D представляют собой атом углерода; и Y и Е представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Id, где R1, R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Y, D и Е представляют собой атом углерода; и Z и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ie, где R1, R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:

В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Y и Е представляют собой атом углерода; и Z, D и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой If, где R, R, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Y и D представляют собой атом углерода; и Z, Е и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ig, где R1, R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:

В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Y, А и D представляют собой атом углерода; и Z и Е представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ih, где R1, R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:

В другом аспекте изобретения R4 представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями. Такие заместители включают, но не ограничиваются перечисленным, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-О(С6-С10)арил, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арил, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арил, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкил, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкил, (СО)(C1-C4)алкил, (С6-С10)арил, (С6-С10)арил-галоген, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкил, (C1-C9)гетероарил, (C1-С9)гетероарил-галоген, (C1-C9)гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-O(C1-C4)алкил, (С2-С9)гетероциклил, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил, (C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, О(EtO)1-3Н, О(EtO)1-3(C1-C4)алкил, О(С6-С10)арил, О(СО)(C1-C4)алкил, О(СО)(С6-С10)арил, OSO2OH, NH(C1-C4)алкил, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(СО)(C1-C4)алкил, NH(CO)(С6-С10)арил и CF3.

В еще одном аспекте изобретения R4 представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями. Такие заместители включают, но не ограничиваются перечисленным, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арил, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арил, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(CO)(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(CO)(С6-С10)арил, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арил, (CO)OH, (CO)О(C1-C4)алкил, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкил, (CO)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкил, (СО)(C1-C4)алкил(С6-С10)арил, (СО)(C1-C4)алкил(C1-C9)гетероарил, (СО)(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил, (СО)(C2-C9)гетероциклил, (СО)(С6-С10)арил, (СО)(C1-С9)гетероарил, (С6-С10)арил, (С6-С10)арил-галоген, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH2, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкил, (C1-C9)гетероарил, (С1-С9)гетероарил-галоген, (C1-C9)гетероарил-ОН, (C1-С9)гетероарил-NH2, (C1-C9)гетероарил(C1-C4)алкил, (C1-C9)гетероарил-O(C1-C4)алкил, (С2-С9)гетероциклил, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил, (C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-NH2, О(C1-C4)алкил, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арил, О(C1-C4)алкил(С6-С10)гетероарил, O(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, О(EtO)1-3Н, О(EtO)1-3(C1-C4)алкил, О(С6-С10)арил, О(СО)(C1-C4)алкил, О(СО)(C1-C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С10)арил, OSO2(C1-C4)алкил, OSO2OH, NH(C1-C4)алкил, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(СО)(C1-C4)алкил, NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2, NH(СО)(С6-С10) арил, NHSO2(C1-C4)алкил, SO2NH2 и CF3.

В другом аспекте изобретения R4 представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (C1-С4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкила, (C1-С4)алкил(СО)NH(С1-С4)алкил(СО)ОН, (С1-С4)алкил-ОН, (С1-С4)алкил-O(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-O(С6-С10)арила, (С1-С4)алкил-O(СО)(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-O(СО)(С1-С4)алкил-NH2, (С1-С4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (С1-С4)алкил-NH2, (С1-С4)алкил-NH(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(С1-С4)алкил], (С1-С4)алкил-NH(СО)(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-NH(СО)(С1-С4)алкил-NH2, (С1-С4)алкил-NH(CO)(С6-С10)арила, (С1-С4)алкил(CN), (С1-С4)алкил(С1-С4)арила, (СО)ОН, (СО)О(С1-С4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(С1-С4)алкила, (СО)NH(С1-С4)алкил(СО)ОН, (СО)(С1-С4)алкила, (СО)(С1-С4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(С1-С4)алкил(C1-С9)гетероарила, (СО)(С1-С4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C9)гетероарила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH2, (С6-С10)арил-O(С1-С4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (С1-С9)гетероарил-галогена, (C1-С9)гетероарил-ОН, (C1-С9)гетероарил-NH2, (C1-С9)гетероарил(С1-С4)алкила, (C1-C9)гетероарил-O(С1-С4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (C2-C9)гетероциклил(С1-С4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(С1-С4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(С1-С4)алкил-NH2, О(С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкил(С6-С10)арила, О(С1-С4)алкил(С6-С10)гетероарила, О(С1-С4)алкил(С2-С9)гетероциклила, О(С1-С4)алкил(С2-С9)гетероциклил(С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкил(С2-С9)гетероциклил(С1-С4)алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(С1-С4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(С1-С4)алкила, О(СО)(С1-С4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С10)арила, OCF3, OSO2(С1-С4)алкила, OSO2OH, NH(С1-С4)алкила, N[(С1-С4)алкил][(С1-С4)алкил], NH(CO)(С1-С4)алкила, NH(СО)(С1-С4)алкил-NH2, NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2(С1-С4)алкила, SO2NH2 и CF3.

В еще одном аспекте изобретения R4 представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы.

В другом аспекте изобретения L представляет собой связь.

В еще одном аспекте изобретения L представляет собой C1-алкил (метилен).

В другом аспекте изобретения L представляет собой С2-алкил (этилен).

В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L-R4 выбран из:

и

где R6 выбран из водорода и (C1-C4) алкила;

R7 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(CO)NH2, (C1-C4)алкил(CO)NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)ОН, (CO)O(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила, (СО)(C1-C4)алкила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-C9)гетероарил-галогена, (C1-C9)гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (C2-C9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила и (C2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН;

R8 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила, O(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил (C1-C9)гетероарила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, О(EtO)1-3Н, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, OCF3, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(С6-С10)арила, OSO2OH, NH(C1-C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(СО)(C1-C4)алкила, NH(СО)(С6-С10)арила, CF3, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-C9)гетероарил-галогена, (С1-С9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (C2-C9)гетероциклила, (C2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила и (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН;

R9 выбран из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила и (С6-С10)арила;

R10 выбран из водорода, галогена, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4) алкила и О(C1-C4) алкила; и

R11 выбран из водорода, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила и O(C1-C4)алкила.

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L-R4 выбран из:

и

где R6 выбран из водорода и (C1-C4) алкила;

R7 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(CO)NH2, (C1-C4)алкил(CO)NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)ОН, (CO)O(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила, (СО)(C1-C4)алкила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-C9)гетероарил-галогена, (C1-C9)гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (C2-C9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила и (C2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН;

R8 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила, O(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(C1-C9)гетероарила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, О(EtO)1-3Н, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, OCF3, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(С6-С10)арила, OSO2OH, NH(C1-C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(СО)(C1-C4)алкила, NH(СО)(С6-С10)арила, CF3, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-C9)гетероарил-галогена, (С1-С9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (C2-C9)гетероциклила, (C2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила и (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН;

R9 выбран из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила и (С6-С10)арила;

R10 выбран из водорода, галогена, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила и О(C1-C4)алкила; и

R11 выбран из водорода, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила и О(C1-C4)алкила.

В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L-R4 выбран из:

и

где

R6 представляет собой водород;

R7 выбран из водорода и (C1-C4)алкила, предпочтительно представляет собой метил;

R8, R9 и R10 представляют собой водород; и

R11 выбран из водорода, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила, предпочтительно метила, и О(C1-C4)алкила, предпочтительно метоксигруппы.

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L-R4 выбран из:

где R6 выбран из водорода и (C1-C4)алкила;

R выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)ОН, (CO)O(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила, (СО)(C1-C4)алкила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила и (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН;

R7a и R7b независимо выбраны из водорода и (C1-C4)алкила, предпочтительно представляют собой метил;

R8 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила, O(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(C1-C9)гетероарила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, О(EtO)1-3Н, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила, O(С6-С10)арила, OCF3, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(С6-С10)арила, OSO2OH, NH(C1-C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(СО)(C1-C4)алкила, NH(СО)(С6-С10)арила, CF3, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-C9)гетероарил-галогена, (C1-С9)гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила и (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН;

R9 выбран из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4) алкила и (С6-С10)арила; и

R11 выбран из водорода, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила и O(C1-C4)алкила.

В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L-R4 представляет собой

где

R6 и R8 представляют собой водород;

R7a и R7b независимо выбраны из водорода и (C1-C4)алкила, предпочтительно представляют собой метил.

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где R5 представляет собой водород.

В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где R5 представляет собой метил.

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где R2 представляет собой аминогруппу.

В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где R2 представляет собой водород.

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где R2 представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или бензил.

В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где

Z, D и Е представляют собой атом углерода;

Y и А представляют собой атом азота;

L представляет собой связь или (C1-С2)алкил;

R1 представляет собой водород или метил;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой водород или метил;

R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-C9)гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (СО)(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C9)гетероарила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галоген