Новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в

Новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение касается новых пиразол-3-карбоксамидных производных. Соединения по данному изобретению являются соединениями, полезными в качестве селективных антагонистов рецептора 5-HT_2B и полезными для профилактики или лечения различных заболеваний, связанных с указанным рецептором. Данное изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанные производные.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Серотонин (5-гидрокситриптамин), впервые открытый в 1948, является одним из нейромедиаторов и одним из триптаминовых производных, распространенных, в высокой концентрации, в гипоталамической области, базальном ганглии, серотонинергических нейронах ядер шва в мозге и так далее. Серотонин является химическим веществом, содержащимся в организме животных, включая человека, и биосинтезируется из триптофана. Около 10 мг серотонина обнаружено в организме человека, большая часть которого распределена в хромаффинной клетке слизистой оболочки тонкой кишки. Серотонин, синтезируемый здесь, действует на мышцы, такие как мышцы кишечника, и в значительной степени связан с двигательной активностью желудочно-кишечного тракта. Серотонин обнаружен также в центральной нервной системе и вносит вклад в психическую активность человека. Значительное внимание уделяется влиянию серотонина в повседневной жизни на психические расстройства, как было замечено, такие как депрессия и невроз. В последние годы были разработаны лекарственные препараты против указанных заболеваний с использованием лекарственных средств, оказывающих влияние на серотонин.

С другой стороны, серотонин является одним из сопряженных с G-белком рецепторов, преимущественно, в центральной нервной системе. Серотонин подразделяется на 7 семейств, от 5-HT₁ до 5-HT₇, и распознаны 14 подтипов. Хотя продолжаются фармакологические исследования относительно каждого подтипа (непатентная литература 1), три подтипа, 5-HT_2A, 5-HT_2B и 5-HT_2C, установлены в семействе 5-HT₂. Кроме того, сообщается о различных фармакологических воздействиях на рецептор 5-HT_2B, полезных для профилактики и лечения различных заболеваний.

В целом, установлено, что антагонисты рецептора 5-HT_2B полезны для профилактики или лечения различных заболеваний, включая такие, как мигрень, боль при воспалении, ноцицептивная боль, фибромиалгия, хроническая поясничная боль, висцеральная боль, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD), констипация, диарея, функциональное желудочно-кишечное расстройство, синдром раздраженного кишечника (сокращенно называемый здесь IBS. Определение и критерии описаны в ROME III, непатентная литература, 2), астма, остеоартрит, ревматоидный артрит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, гломерулонефрит, нефрит, дерматит, гепатит, васкулит, почечная ишемия, мозговой инсульт, инфаркт миокарда, ишемия головного мозга, болезнь Альцгеймера, обратимая обструкция дыхательных путей, синдром респираторного заболевания взрослых, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), легочная гипертензия (PH), идиопатическая интерстициальная пневмония, бронхит, фиброз печени, криптогенный фиброзирующий альвеолит, рассеянный склероз, депрессия, тревога и ожирение (непатентная литература 3-7).

Кроме того, что касается рецепторов 5-HT_2B, взаимосвязь указанного рецептора с пищеварительным аппаратом и легочной артерией изучена на основе экспериментов с использованием селективных ингибиторов 5-HT_2B.

Что касается роли пищеварительного аппарата, антагонисты рецептора 5-HT_2B полезны при IBS, основанном на подавлении сокращения кишечника человека путем электростимуляции (патентная литература 1). Описано, что антагонисты 5-HT_2B эффективны при лечении функционального расстройства кишечника, основанного на сокращении кишечника крыс путем стимуляции серотонином (патентная литература 2). Кроме того, сообщается о снижении порога болевой чувствительности при вздутии толстой кишки у крыс, обработанных 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (здесь далее обозначенной TNBS), что рассматривается как модель висцеральной гиперчувствительности (непатентная литература 8).

Вдобавок, антагонисты 5-HT_2B снижают увеличение дефекационной массы при стрессе в модели, вызванной стрессом дефекации на крысах, обычно рассматриваемой в качестве модели IBS, что подтверждает полезность указанных антагонистов при IBS с доминирующей диареей. Вдобавок, когда крысы подвергаются стрессу, усиливается болевая реакция на вздутие толстой кишки, агонисты 5-HT_2B подавляют усиление болевой реакции.

Что касается роли антагонистов в легочной артерии, описано, что установлена взаимосвязь между рецептором 5-HT_2B и выздоровлением на модели легочной гипертензии у мышей с хронической гипоксией, соединения-антагонисты 5-HT_2B эффективны при лечении легочной гипертензии (непатентная литература 9). Сообщается, что селективные антагонисты 5-HT_2B снижают кровяное давление в исследовании на ранней фазе II пациентов с легочной гипертензией, а также с хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD), в двойном контрольном испытании с использованием плацебо в качестве эталона (непатентная литература 10), что подтверждает безопасность и полезность для человека селективных антагонистов 5-HT_2B.

СПИСОК ЦИТИРОВАННЫХ МАТЕРИАЛОВ

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

Патентная литература 1: международная публикация 02/056010, брошюра

Патентная литература 2: публикация нерассмотренной патентной заявки Японии (перевод PCT заявки) № 1997-510216

НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

Непатентная литература 1: Pharmacol.Rev., 1994, 46, 157-203

Непатентная литература 2: Drossman et al., Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases (2006) Vol.15 (3), 237-241

Непатентная литература 3: Johnson KwCephalalgia 23(2): 117-23(2003)

Непатентная литература 4: Allman JM et al, TRENDS In Cognitive Sciences 9(8): 367-373(2005)

Непатентная литература 5: Borman RA et al, Br J Pharmacol. 135 (5):114, 4-51(2002)

Непатентная литература 6: Beattie DT et al, Br J Pharmacol. 143(5):549-60(2004)

Непатентная литература 7: Kubera M et al, Psychiatry Res. 30; 134(3):251-8(2005)

Непатентная литература 8: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol.302, No.3, 1013-1022 (2002); Pharmacology (2008), 81(2), 144-150

Непатентная литература 9: Nature Medicine, 8(10): 1129-1135, 2002

Непатентная литература 10: PRX-08066: EPIX Pharmaceuticals

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Цель данного изобретения состоит в разработке лекарственного средства или фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов соединения с селективной антагонистической активностью в отношении рецептора 5-HT_2B. Кроме того, целью данного изобретения является также снижение различных неблагоприятных воздействий, к которым склонен антагонист рецептора 5-HT_2B, за счет высокой селективной аффинности к рецептору и снижения взаимодействий с другими рецепторами.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Авторы данного изобретения при решении вышеуказанной проблемы обнаружили, что новые пиразол-3-карбоксамидные производные с уникальной химической структурой проявляют селективную и сильную антагонистическую активность в отношении рецептора 5-HT_2B, относящегося к числу подтипов серотониновых рецепторов. Кроме того, авторы подтвердили, что новые пиразол-3-карбоксамидные производные эффективно улучшают порог чувствительности висцеральной боли в TNBS-индуцированной модели IBS на крысах. Таким образом, новые 5-замещенные-1H-пиразол-3-карбоксамидные производные полезны для профилактики или лечения болезненных состояний, опосредованных стимуляцией вышеуказанного рецептора, таких как мигрень, боль при воспалении, ноцицептивная боль, фибромиалгия, хроническая поясничная боль, висцеральная боль, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD), констипация, диарея, функциональное желудочно-кишечное расстройство, синдром раздраженного кишечника (IBS), астма, остеоартрит, ревматоидный артрит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, гломерулонефрит, нефрит, дерматит, гепатит, васкулит, почечная ишемия, мозговой инсульт, инфаркт миокарда, ишемия головного мозга, болезнь Альцгеймера, обратимая обструкция дыхательных путей, синдром респираторного заболевания взрослых, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), легочная гипертензия (PH), идиопатическая интерстициальная пневмония, бронхит, фиброз печени, криптогенный фиброзирующий альвеолит, рассеянный склероз, депрессия, тревога и ожирение.

В связи с вышеизложенным, данное изобретение завершено и предусматривает нижеперечисленные соединения или соответствующие фармацевтически приемлемые соли, указанные соединения или соответствующие фармацевтически приемлемые соли в качестве активных ингредиентов средств профилактики или лечения болезни, связанной с рецептором 5-HT_2B, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения или соответствующие фармацевтически приемлемые соли, или способ лечения с использованием указанных соединений или соответствующих фармацевтически приемлемых солей.

А именно, данное изобретение является следующим:

[1] Соединение следующей общей формулы (I₀) или его фармацевтически приемлемая соль,

,

где

R¹ означает линейную, разветвленную или циклическую низшую алкильную группу с 1-6 атомами углерода или линейную, разветвленную или циклическую галогеналкильную группу с 1-6 атомами углерода;

R² означает (гетеро)арильную циклическую группу следующей общей формулы (Ar);

,

R³ означает водород или атом галогена;

R⁴ означает линейную, разветвленную или циклическую низшую алкильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную, разветвленную или циклическую галогеналкильную группу с 1-6 атомами углерода; OH, OR^1A, галоген, -(CH₂)aOH, CO₂H, CONH₂, CONHR^1A, CONR^1AR^1A, CN, COR^1A, NH₂, NHR^1A, NR^1AR^1A, NHCOR^1A, SR^1A, SOR^1A, SO₂R^1A, SO₂NH₂, SO₂NHR^1A, SO₂NR^1AR^1A или NHSO₂R^1A, когда q является множественным числом, R⁴ может быть одинаковым или различным; когда R⁴ имеет два R^1A, указанные заместители могут быть одинаковыми или различными, или R^1A может быть объединен с другим R^1A;

R⁵ означает линейную, разветвленную или циклическую низшую алкильную группу с 1-6 атомами углерода, -(CH₂)aOH, -(CH₂)aOR^1B, галоген, CONH₂, CON^R1BR^1B, COR^1B, SO₂R^1B, -OCH₂CH₂NR^1BR^1B или линейную, разветвленную или циклическую галогеналкильную группу с 1-6 атомами углерода; когда p является множественным числом, R⁵ может быть одинаковым или различным, или R⁵ может быть объединен с другим R⁵;

каждый из R^1A и R^1B независимо означает линейную, разветвленную или циклическую низшую алкильную группу с 1-6 атомами углерода, или линейную, разветвленную или циклическую галогеналкильную группу с 1-6 атомами углерода;

a равно 0, 1 или 2;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 1, или 2;

p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и

q равно 0, 1, 2 или 3;

X означает CH₂, NH, O, S, SO, SO₂, CHR⁵, CR⁵R⁵ (R⁵ является таким же, как указано выше, и может быть одинаковым или различным) или NR⁵ (R⁵ является таким же, как указано выше);

W означает атом кислорода, (H, H), (H, R⁵) или (R⁵, R⁵), когда X означает CH₂, NH, O, CHR⁵, CR⁵R⁵ или NR⁵, или W означает (H, H), (H, R⁵) или (R⁵, R⁵), когда X означает S, SO или SO₂; где (H, H), (H, R⁵) или (R⁵, R⁵) означает, что W представляет собой две одновалентные группы и указанными двумя одновалентными группами являются H и H, H и R⁵, R⁵ и R⁵;

Y означает NH, NR¹, O или S;

каждый из Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ и Z⁶ независимо означает N, C, CH или CR⁴ (R⁴ является таким же, как указано выше, и 1, 2 или 3 из Z¹-Z⁶ могут означать атом азота).

[2] Соединение следующей общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,

,

где

A означает 3-8-членный цикл и может содержать 0-4 гетероатомов, выбранных из O, S и N;

R¹ означает C₁-C₆-алкильную группу или C₁-C₆-галогеналкильную группу;

R² означает насыщенную или частично или полностью ненасыщенную моноциклическую или бициклическую арильную группу, которая может быть замещена R⁴;

R³ означает водород или атом галогена;

R⁴ означает C₁-C₆-алкильную группу, C₁-C₆-галогеналкильную группу, OH, OR^1A, галоген, -(CH₂)aOH, CO₂H, CONH₂, CONHR^1A, CONR^1AR^1A, CN, COR^1A, NH₂, NHR^1A, NR^1AR^1A, NHCOR^1A, SR^1A, SOR^1A, SO₂R^1A, SO₂NH₂, SO₂NHR^1A, SO₂NR^1AR^1A или NHSO₂R^1A, когда q является множественным числом, R⁴ может быть одинаковым или различным; когда R⁴ имеет два R^1A, указанные заместители могут быть одинаковыми или различными, или R^1A может быть объединен с другим R^1A;

R⁵ означает C₁-C₆-алкильную группу, -(CH₂)aOH, -(CH₂)aOR^1B, галоген, CONH₂, CON^R1BR^1B, COR^1B, SO₂R^1B, -OCH₂CH₂NR^1BR^1B или C₁-C₆-галогеналкильную группу; когда p является множественным числом, R⁵ может быть одинаковым или различным, или R⁵ может быть объединен с другим R⁵;

каждый из R^1A и R^1B независимо означает C₁-C₆-алкильную группу или C₁-C₆-галогеналкильную группу;

a равно 0, 1 или 2;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 1 или 2;

p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и

q равно 0, 1, 2 или 3.

[3] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в приведенном выше пункте [2], где R² означает следующие Ar¹, Ar², Ar³ или Ar⁴,

,

где,

R⁴ и q такие же, как указано в приведенном выше пункте [2];

Y означает NH, NR⁶, O или S;

каждый из Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ и Z⁶ независимо означает N, C, CH или CR⁴ (1, 2 или 3 из Z¹-Z⁶ могут представлять собой атом азота); и

R⁶ означает водород, C₁-C₆-алкильную группу, C₁-C₆-галогеналкильную группу, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкильную группу, гидроксил-C₁-C₆-алкильную группу, галоген-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкильную группу, ди-C₁-C₆-алкиламино-C₁-C₆-алкильную группу, моно-C₁-C₆-алкиламино-C₁-C₆-алкильную группу, амино-C₁-C₆-алкильную группу, C₃-C₈-цикло-C₁-C₆-алкильную группу (указанная C₃-C₈-цикло-C₁-C₆-алкильная группа может быть замещена 1 или 2 группами, каждую из которых независимо выбирают из гидрокси, C₁-C₆-алкокси и C₁-C₆-ацилокси, и может содержать S (серу), O (кислород) или NR¹), аминокарбонил-C₁-C₆-алкильную группу, моно-C₁-C₆-алкиламинокарбонил-C₁-C₆-алкильную группу, ди-C₁-C₆-алкиламинокарбонил-C₁-C₆-алкильную группу, гидроксикарбонил-C₁-C₆-алкильную группу или C₁-C₆-алкилсульфонильную группу,

,

где

R⁴ и q такие же, как указано в приведенном выше пункте [2]; и

каждый из Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Z⁶, Z⁷ и Z⁸ независимо означает N, C, CH или CR⁴ (1, 2 или 3 из Z¹-Z⁸ могут представлять собой атом азота).

[4] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в приведенном выше пункте [3], где Ar¹, Ar², Ar³ или Ar⁴ представлены следующей общей формулой:

,

где

R⁴ и q такие же, как указано в приведенном выше пункте [2];

R⁶ означает водород или C₁-C₆-алкильную группу и

(R⁴)q может замещать один из двух циклов или оба цикла.

[5] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в приведенном выше пункте [2], где цикл A представляет собой морфолин, пиперидин, пирролидин или азетидин, который связан по N;

n равно 1;

p равно 0, 1 или 2 и

q равно 0, 1 или 2.

[6] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в приведенном выше пункте [2], где соединение, представленное общей формулой (I), выбирают из группы, включающей

1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-5-(хинолин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;

1-метил-5-{5-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил}-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-5-{1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил}-1H-пиразол-3-карбоксамид;

1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-5-{7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил}-1H-пиразол-3-карбоксамид;

1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-5-[5-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

1-метил-5-{5-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил}-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

5-{5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил}-1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

5-{5-циано-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил}-1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

5-{6-фтор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил}-1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-5-{5H-пирроло[2,3-b]пиразин-6-ил}-1H-пиразол-3-карбоксамид;

5-{5-циано-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил}-1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

5-{5-фтор-1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил}-1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

N-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-5-(5-фтор-1H-индол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксамид;

N-[2-(азетидин-1-ил)этил]-5-(5-фтор-1H-индол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксамид;

1-метил-5-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

5-(1,2-диметил-1H-индол-5-ил)-1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

5-[1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

5-(4-ацетамидо-1H-индол-2-ил)-1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

5-{имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}-1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

5-{6-фторимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}-1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

5-{7-фторимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}-1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

5-{6-цианоимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}-1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид;

N-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-1-метил-5-(хинолин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;

N-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-1-метил-5-{1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил}-1H-пиразол-3-карбоксамид и

5-{7-цианоимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}-1-метил-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-3-карбоксамид.

[7] Промежуточное соединение для соединения, описанного в приведенном выше в пункте [2], представленное общей формулой (1A):

,

где каждое определение такое же, как указано в приведенном выше пункте [2].

[8] Промежуточное соединение для соединения, описанного в приведенном выше в пункте [2], представленное общей формулой (IB):

,

где R¹, R², R³ такие же, как указаны для формулы (I), и OH карбоновой кислоты может быть заменен удаляемым заместителем.

[9] Профилактическое или терапевтическое средство от заболеваний, в которые вовлечены рецепторы 5-HT_2B, где эффективным ингредиентом является соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из п.п. [2]-[6].

[10] Фармацевтическая композиция, содержающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, по любому из п.п. [2]-[6], и фармацевтически приемлемый носитель.

[11] Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения болезненного состояния, опосредованного рецепторами 5-HT_2B, у млекопитающего, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, по любому из п.п. [2]-[5], и фармацевтически приемлемый носитель.

[12] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из п.п. [2]-[6] и дополнительно содержащая другой фармакологически активный агент.

[13] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из п.п. [2]-[6] применяемая в профилактике или лечении болезненного состояния, опосредованного рецепторами 5-HT_2B.

[14] Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из п.п. [2]-[6], в изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения состояния, опосредованного рецепторами 5-HT_2B.

[15] Способ профилактики или лечения таких заболеваний, как мигрень, боль при воспалении, ноцицептивная боль, невропатическая боль, фибромиалгия, хроническая поясничная боль, висцеральная боль, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD), констипация, диарея, функциональное желудочно-кишечное расстройство, синдром раздраженного кишечника, астма, остеоартрит, ревматоидный артрит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, гломерулонефрит, нефрит, дерматит, гепатит, васкулит, почечная ишемия, мозговой инсульт, инфаркт миокарда, ишемия головного мозга, болезнь Альцгеймера, обратимая обструкция дыхательных путей, синдром респираторного заболевания взрослых, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), легочная гипертензия (PH), идиопатическая интерстициальная пневмония, бронхит, фиброз печени, криптогенный фиброзирующий альвеолит, рассеянный склероз, депрессия, тревога или ожирение, включающий введение человеку или млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из п.п.[2]-[6] и фармацевтически приемлемый носитель.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Эффективный ингредиент, пиразол-3-карбоксамидные производные по данному изобретению, имеет новые ядра и ингибирует сильно и селективно функцию рецептора 5-HT_2B. Сильная антагонистическая активность в отношении рецептора 5-HT_2B лекарственного средства по данному изобретению проявляется в терапевтических действиях, основанных на превосходных фармацевтических эффектах. Вдобавок, высокая селективность лекарственного средства по данному изобретению полезна для ослабления широкого ряда побочных эффектов, основанных на активностях в отношении рецепторов, иных, чем рецептор 5-HT_2B.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет собой график результатов исследования вздутия толстой кишки с использованием модели индуцированного TNBS IBS на крысах с помощью соединения по примеру 24.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Соединение по данному изобретению отличается специфическими активностями связывания рецептора 5-HT_2B. Соединение по данному изобретению селективно ингибирует активности рецептора 5-HT_2B путем связывания антагонистически с рецептором 5-HT_2B, что полезно для лечения или предварительного лечения млекопитающего, от заболевания, связанного с указанным рецептором.

Термин “антагонистический агент" также означает антагонист и подразумевает, что лекарственное средство действует антагонистически против агониста и снижает эффекты. Способность к частичному связыванию таких антагонистов и агонистов называют аффинностью связывания, и оценку аффинности связывания, как в описанных ниже примерах, проводят путем сравнения величины Ki, рассчитанной при изучении рецепторного связывания in vitro, или величин IC₅₀, рассчитанных при проведении исследования рецепторного связывания в тех же условиях, в некоторых случаях.

При изучении рецепторного связывания, когда IC₅₀ не может быть рассчитано из-за непроявления достаточных антагонистических активностей, IC₅₀ соединения можно расценивать как превышающее указанную концентрацию.

Соединение по данному изобретению обладает аффинностью связывания с рецептором 5-HT_2B, и величина IC₅₀, которая демонстрирует активность ингибирования серотонина (ингибирующая активность), предпочтительно составляет ниже 1000 нМ, более предпочтительно, ниже 100 нМ, еще более предпочтительно, ниже 10 нМ и, наиболее предпочтительно, ниже 1 нМ.

Согласно ингибирующей активности в отношении 5-HT_2B по сравнению с другими рецепторами соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемая соль подходит в качестве “селективного”. “Селективный” означает, что ингибирующая активность в отношении указанного рецептора выше, чем ингибирующие активности в отношении “других рецепторов”. “Селективный” по данному изобретению означает, что величина IC₅₀ активности ингибирования указанного рецептора составляет одну десятую или менее, предпочтительно, одну сотую или менее и, более предпочтительно, одну тысячную или менее, по сравнению с величиной IC₅₀ для “других рецепторов”.

“Другие рецепторы“ означает здесь остальные рецепторы, указанные для имеющихся неселективных серотониновых антагонистов. В частности, после определения селективностей в отношении 5-HT_2A, 5-HT_2C, оценка характерных соединений по влиянию на имеющийся рецептор и ферменты является положительной.

Ингибирующие активности или рецепторные антагонистические активности селективных в отношении 5-HT_2B антагонистов по данному изобретению легко можно оценить по известным методикам, упомянутым ниже.

В данном контексте, термин "C₁-C₆", как указано в вышеупомянутой общей формуле, если не указано иное, означает линейную или разветвленную углеродную цепь с 1-6 атомами углерода. Таким образом, " C₁-C₆-алкильная группа" означает алкильную группу с 1-6 атомами углерода, включающую, предпочтительно, метил (здесь далее иногда обозначаемый Me), этил (здесь далее иногда обозначаемый Et), пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил.

"Галоген" означает 17 группу периодической таблицы, включая, предпочтительно, F, Cl, Br или I.

"Галогеналкильная группа" означает C₁-C₆-алкильную группу, замещенную 1-5 атомом (атомами) галогена.

"Арильный цикл" означает моно- или бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным или частично или полностью ненасыщенным. Арил означает заместитель, который связан по месту одного ушедшего от арильного цикла атома водорода, включая, предпочтительно, Ar¹, Ar², Ar³ и Ar⁴.

Ненасыщенная моноциклическая кольцевая группа включает, например, как упомянуто, фенил, пиразолил, фурил, тиенил, оксазолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиофенил, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, фуразанил.

Ненасыщенная бициклическая кольцевая группа включает, например, как упомянуто, нафтил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил.

Пример насыщенной циклической группы включает цикл, являющийся частично насыщенным или полностью насыщенным в ненасыщенной части вышеуказанных моно- или бициклических кольцевых групп.

“R^1A может быть объединен с другим R^1A” означает, что NR^1AR^1A, такой как NR^1AR^1A, CONR^1AR^1A и SO₂NR^1AR^1A, может обозначать указанной комбинацией 3-13-членную углерод-содержащую циклическую группу (напр., r равно 1-12 в нижеследующей схеме (IIa)).

Из числа указанных групп удобной является 3-8-членная углерод-содержащая циклическая группа (напр., r равно 1-6 в нижеследующей схеме (IIa)). Фактически, CONR^1AR^1A и NR^1AR^1A в R⁴ могут быть предусмотрены нижеследующей схемой (IIa). Тем не менее, вид связывания не ограничен только в нижеследующей схеме.

“R^1B может быть объединен с другим R^1B” имеет то же самое значение, что указано выше при замене R^1A на R^1B.

Удаляемые заместители иллюстрируются такими группами, как этокси, фенокси, галоген, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, имидазол-1-ил, 4-нитрофенокси, но не ограничиваются только перечисленными группами.

Соли соединения формулы (I) являются фармацевтически приемлемыми солями и включают кислотно-аддитивные и основно-аддитивные соли (включая дикислотные соли и диосновную соль).

Как правило, подходящие кислотно-аддитивные соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают такие соли, как ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат.

Подходящие основные соли получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры основных солей включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Смотри, при необходимости, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) легко могут быть получены смешением раствора требуемой кислоты или требуемого основания. Образующиеся соли могут быть осаждены и собраны фильтрованием, или могут быть выделены выпариванием растворителя. Степень ионизации в полученных солях может изменяться от полностью ионизованной до почти неионизованной.

Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированной, так и сольватированной формах. Термин “сольват” используется здесь для обозначения молекулярного комплекса, включающего соединение по изобретению и стехиометрическое количество, одну или несколько молекул, фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин “гидрат” используется, когда указанным растворителем является вода.

Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают те сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, напр., D₂O, d₆-ацетон, d₆-диметилсульфоксид.

В объем изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное вещество-хозяин, где, в противоположность вышеупомянутым сольватам, лекарственное вещество и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Кроме того, в объем изобретения входят комплексы лекарственного вещества, содержащие два или несколько органических и/или неорганических компонента, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Образующиеся комплексы могут быть ионизованными, частично ионизованными или неионизованными. Смотри, при необходимости, J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975).

Здесь далее все ссылки на соединения формулы (I) включают ссылки на соответствующие соли, сольваты и комплексы указанных соединений и сольваты и комплексы указанных солей.

Соединения по изобретению включают соединения формулы (I), как определено выше, включая полиморфы и габитусы кристаллов, пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), как определено ниже, и изотопно-меченные соединения формулы (I).

Как указано, так называемые “пролекарства” соединений формулы (I) или соответствующих солей также входят в объем изобретения. При этом некоторые производные соединений формулы I, которые могут обладать низкой фармакологической активностью или не обладать фармакологической активностью сами по себе, могут, при введении в организм, превращаться в соединения формулы (I), обладающие требуемой активностью, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные носят название “пролекарства”. Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).

Пролекарства по данному изобретению могут быть, например, получены заменой соответствующих функциональностей, присутствующих в соединениях формулы (I), некоторыми группами, известными специалистам в данной области под названием “прогруппы”, как указано, например, в Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Некоторые примеры пролекарств по изобретению включают:

когда соединение формулы (I) или соль указанного соединения содержит функциональность карбоновой кислоты (-COOH), соответствующий сложный эфир и, например, этиловый эфир, фениловый эфир, карбоксиметиловый эфир, диметиламинометиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, фталидиловый эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир, метиламид) и тому подобное;

когда соединение формулы (I) или соль указанного соединения содержит спиртовую функциональность (-OH), соединение, в котором гидрокси-функциональность подвергнута ацилированию, алкилированию, фосфорилированию и борированию, например, ацетил-соединение, пальмитоил-соединение, пропаноил-соединение, пивалоил-соединение, сукцинил-соединение, аланил-соединение, диметиламинометилкарбонил-соединение и тому подобное. Вдобавок, в зависимости от заместителей, пролекарство может образовывать N-оксид. Такие N-оксиды также включены в рамки объема изобретения;

когда соединение формулы (I) или соль указанного соединения содержит амино-функциональность, соответствующий амид, например, соединение, в котором, в зависимости от конкретного случая, один или оба водорода амино-функциональности подвергнуты ацилированию, алкилированию и фосфорилированию, например, эйкозанонил-соединение, аланил-соединение, пентиламинокарбонил-соединение, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонил-соединение, тетрагидрофуранил-соединение, пирролидинилметил-соединение, трет-бутил-соединение и тому подобное.

Дополнительные примеры замещающих групп, в соответствии с вышеупомянутыми примерами, и примеры других типов пролекарств могут быть найдены в вышеприведенных ссылках. Кроме того, некоторые соединения формулы I могут сами по себе действовать как пролекарства других соединений формулы (I).

Соединения формулы (I), содержащие один или несколько асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или нескольких стереоизомеров. Когда соединение общей формулы (I) содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс- (или Z/E-) изомеры. Когда соединение содержит, например, кето- или оксимгруппу или ароматическую группу, может возникать таутомерный изомеризм (“таутомеризм”). Отсюда следует, что отдельное соединение может обладать несколькими типами изомеризма.

В объем данного изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений общей формулы (I), включая соединения, обладающие более чем двумя типами изомеризма, и смеси одной или нескольких изомерных форм. Также включены кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли, в которых противоин является оптически активным, например, D-лактат или L-лизин, или рацемическим, например, DL-тартрат или DL-аргинин.

Цис/транс-изомеры могут быть разделены общепринятыми методами, хорошо известными специалистам в данной области, например, хроматографией или фракционированной кристаллизацией. Общепринятые способы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (либо рацемата соли или производного) с применением, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или, в случае, когда соединение общей формулы (I) содержит кислотную или основную группу, с кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Образующаяся диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера превращены