Композиции матриксных носителей, способы и применения

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к композиции матриксного носителя для применения в фармацевтической системе доставки для перорального введения, которая является суспензией состоящего из частиц материала в непрерывной масляной фазе. Состоящий из частиц материал содержит первую твердую фазу, содержащую наночастицы диоксида кремния, имеющие гидрофобную поверхность, с размером частиц 5-1000 нм, и вторую твердую фазу, содержащую биополимер, имеющий гидрофильные и гидрофобные части, где указанный биополимер содержит полисахарид. Указанная непрерывная масляная фаза ассоциирована с первой и второй твердыми фазами, и масса биополимера в два раза больше, чем масса наночастиц диоксида кремния. Изобретение также относится к способу получения композиции матриксного носителя, который включает смешивание первой твердой фазы, содержащей наночастицы диоксида кремния, с маслом, активирование второй твердой фазы, содержащей полисахарид, причем активирование предусматривает размалывание, вакуумную обработку, химическую обработку или ультразвуковую обработку, добавление этой активированной второй твердой фазы в масло и смешивание масла, содержащего первую твердую фазу, и масла, содержащего активированную вторую твердую фазу. Изобретение обеспечивает улучшение эффективности и биодоступности лекарственного средства, заключенного в матриксный носитель. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 8 пр.

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к композициям матриксных носителей, способам их приготовления и их применениям, например, в фармацевтических системах доставки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Считается, что пероральная доставка является удобным и широко признанным способом введения лекарственных средств. Достижение хорошей пероральной биодоступности для лекарственных средств является краеугольным камнем для эффективной пероральной терапии. Применение эффективного носителя для лекарственных средств, имеющих низкую биодоступность, делает возможным эффективное пероральное введение с улучшенной эффективностью лекарственного средства и может быть использовано для новых лекарственных средств, а также для старых медикаментов, которые исторически не были доступны перорально.

Термин биодоступность в отношении перорального введения лекарственных средств относится к фракции лекарственного средства, которая достигает системного кровотока после перорального введения с учетом как абсорбции, так и метаболизма этого лекарственного средства. Биодоступность может испытывать влияние/зависеть от нескольких факторов, некоторые из которых относятся к желудочно-кишечному (GI) тракту и некоторые относятся к метаболизму лекарственного средства перед вхождением в системное кровообращение. Эти факторы включают в себя, например, такие факторы, как перистальтика желудочно-кишечного тракта (GI), рН GI и состав ферментов, включающих в себя протеазу, липазу, нуклеазу и т.п., размер частиц (активного лекарственного средства), физико-химическое взаимодействие с содержимым кишечника, метаболизм лекарственного средства посредством ферментов и электролитов в желудочно-кишечном тракте, метаболизм во время пресистемного клиренса лекарственного средства (например, метаболизма этого лекарственного средства в печени), химические характеристики лекарственного средства (например, низкая растворимость в липидах, кислотность этого лекарственного средства) и т.п.

Что касается белковых лекарственных средств, два основных фактора ограничивают их использование пероральным способом введения. Одним фактором является быстрая деградация этих белковых лекарственных средств, которая осуществляется в GI-тракте кишечными ферментами и в слизистых тканях, которые покрывают полости тела. Другим фактором, который ограничивает пероральное введение белковых лекарственных средств, является то, что большинство белковых лекарственных средств являются относительно большими молекулами и, следовательно, не могут легко пересекать кишечный эпителий. В результате, биодоступность перорально вводимых лекарственных средств на основе белков обычно является крайне низкой. Таким образом, наиболее обычным способом введения белковых лекарственных средств является парентеральный способ, который имеет несколько недостатков, таких как, например, неудобство для пациентов и более высокая стоимость введения лекарственных средств. Таким образом, существует неудовлетворенная медицинская потребность в эффективном непарентеральном способе введения белковых лекарственных средств, который будет обеспечивать защиту против биологической деградации, улучшать фармакокинетику и уменьшать токсичность. Хотя были развиты сложные непарентеральные, такие как интраназальные или ингаляционные, системы, пероральное введение является более предпочтительным, имеющим большое преимущество удобства для увеличенного соблюдения пациентами режима и схемы лечения. Предлагались различные стратегии для перорального введения белковых лекарственных средств, такие как, например, стратегии, описанные в следующих публикациях: US 7090868, US 7195780, US 7316818, WO 06/062544, US 6071535, US 5874105, US 6551576, US 6808720, US 7083572, US 2007/0184076, WO 06/097793, WO 05/094785, WO 03/066859 и EP 0491114B1.

Кроме того, поскольку биодоступность может быть низкой и для не белковых лекарственных средств, существует также потребность в развитии системы доставки лекарственных средств, которая может защищать это лекарственное средство от среды и может направлять это лекарственное средство к участку или органу-мишени, с избеганием нежелательных побочных действий при одновременном уменьшении дозы и токсичности, улучшать эффективность этого лекарственного средства и улучшать биодоступность этого лекарственного средства.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующие варианты и их аспекты описываются и иллюстрируются вместе с системами, инструментами и способами, которые должны рассматриваться как примерные и иллюстративные, а не ограничивающие объем изобретения.

Согласно нескольким вариантам осуществления, обеспечена композиция матриксного носителя для применения в фармацевтической композиции с фармацевтическим агентом. Этот матрикс содержит межмолекулярную ассоциацию по меньшей мере одной первой твердой фазы, предпочтительно наночастиц с размером 5-1000 нм, имеющих гидрофобную поверхность; одной второй твердой фазы, предпочтительно биополимера (такого как, например, полисахарид), имеющего как гидрофильную, так и гидрофобную части; и непрерывной фазы масла, ассоциированной со всеми этими ингредиентами данного матрикса.

Кроме того, обеспечены способы приготовления композиций матриксных носителей и способы применения композиций матриксных носителей.

Согласно некоторым вариантам осуществления, обеспечены композиции матриксных носителей, подходящие для доставки фармацевтического агента, содержащие состоящий из частиц материал, содержащий фармакологически инертные наночастицы, в нековалентной ассоциации с биополимером и фармацевтическим агентом, где этот состоящий из частиц материал ассоциирован с непрерывной фазой масла. Согласно дополнительным вариантам осуществления, дополнительно обеспечены способы приготовления композиции матриксного носителя, фармацевтических композиций, содержащих его, и использующие их терапевтические способы. В некоторых вариантах осуществления, эта доставка является пероральной доставкой. В некоторых вариантах осуществления, эта доставка является парентеральной. В некоторых вариантах осуществления, эта доставка является местной.

Согласно некоторым вариантам осуществления, обеспечена фармацевтическая композиция, включающая в себя содержащий масло, состоящий из частиц материал, где этот состоящий из частиц материал содержит биополимер в нековалентной ассоциации с наночастицами диоксида кремния, имеющими гидрофобную поверхность; и фармацевтический агент, нековалентно ассоциированный с этими наночастицами диоксида кремния и этим биополимером. Согласно некоторым вариантам осуществления, обеспечен способ изготовления фармацевтической композиции, предусматривающий: смешивание наночастиц с биополимером, посредством чего эти наночастицы образуют нековалентную ассоциацию с этим биополимером; смешивание фармацевтического агента с маслом и смешивание этих наночастиц и биополимера с маслом, где этот фармацевтический агент образует нековалентную ассоциацию с этими наночастицами и этим биополимером и где эти инертные наночастицы, этот биополимер и этот фармацевтический агент ассоциируются с этим маслом.

Согласно дополнительным вариантам осуществления, эта фармацевтическая композиция является безводной.

Согласно дополнительным вариантам осуществления, эта композиция матриксного носителя предпочтительно не содержит воды.

Согласно дополнительным вариантам осуществления, эта композиция матриксного носителя предпочтительно не содержит дополнительных поверхностно-активных веществ.

В некоторых вариантах осуществления, эти инертные наночастицы включают в себя наночастицы диоксида кремния, где по меньшей мере 80% диоксида кремния является гидрофобным диоксидом кремния.

Согласно дополнительным вариантам осуществления, по существу безводная фармацевтическая композиция матриксного носителя может включать в себя молекулы и/или частицы, имеющие гидрофильные свойства. Не ограничивающими примерами являются гидрофильный диоксид кремния, водорастворимые витамины и т.п.

Согласно дополнительным вариантам осуществления, эти наночастицы включают в себя наночастицы диоксида кремния, и размер большинства этих наночастиц диоксида кремния может быть равен 1-1000 нанометрам. Согласно дополнительным вариантам осуществления, этот биополимер может включать в себя полисахарид, сахарид и/или олигосахарид. Этот полисахарид может включать в себя разветвленные, и/или неразветвленные, и/или циклические полисахариды, где эти полисахариды могут включать в себя, но не ограничиваются ими, такой полисахарид, как нутриоза, бета-циклодекстрин, ксилит, маннит, клетчатка, амилопектин, глюкан, крахмал, гликоген и гликозаминогликаны (GAG), мукополисахариды или их производные. Согласно дополнительным вариантам осуществления, в этой фармацевтической композиции использован разветвленный биополимер.

Согласно дополнительным вариантам осуществления, эта фармацевтическая композиция может дополнительно включать в себя структурный белок, выбранный из группы, состоящей, но не ограничивающейся ими, например, из эластина, коллагена, кератина и фибриногена. Эта фармацевтическая композиция может дополнительно включать в себя аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, лизина, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты и гистидина. Согласно другим вариантам осуществления, эта фармацевтическая композиция может дополнительно включать в себя антиоксидант.

Согласно другим вариантам осуществления, эта фармацевтическая композиция может дополнительно включать в себя один или несколько усилителей и/или нацеливающих агентов.

Согласно некоторым вариантам осуществления, эта фармацевтическая композиция может включать в себя более одного фармацевтического агента и/или питательного агента.

Согласно дополнительным вариантам осуществления, способ изготовления этой матриксной композиции обеспечивает образование комплекса, который включает в себя нековалентные связи между гидрофобной поверхностью наночастиц ("Первой твердой фазой"), биополимерами ("Второй твердой фазой") и/или молекулами масла и гидрофобной поверхностью этого фармацевтического агента.

Согласно дополнительным вариантам осуществления, способ изготовления этого матрикса обеспечивает образование комплекса, который включает в себя дополнительные нековалентные связи между гидрофильной поверхностью фармацевтического агента, биополимером ("Второй твердой фазой") и полярными группами этих масел.

Согласно дополнительным вариантам осуществления, эта композиция матриксного носителя может дополнительно включать в себя гидрофильные наночастицы и один или несколько дополнительных усилителей и/или нацеливающих агентов.

Согласно некоторым вариантам осуществления, объемное отношение между объемом первой твердой фазы и объемом второй твердой фазы может находиться при желаемом отношении для оптимизации защитных свойств этого матриксного носителя. Это объемное отношение может быть определено в соответствии со скоростью звука (с) каждой твердой фазы. В некоторых вариантах осуществления, это объемное отношение может быть определено в соответствии с уравнением 1: V1×c1≤V2×c2 (уравнение 1);

где

V1 обозначает объем первой твердой фазы;

с1 обозначает скорость звука в первой твердой фазе;

V2 обозначает объем второй твердой фазы; и

c2 обозначает скорость звука во второй твердой фазе.

Согласно некоторым вариантам осуществления, способы приготовления матрикса-носителя включают в себя, по меньшей мере, некоторые из следующих стадий:

активация поверхности второй фазы матрикса-носителя дополнительным размалыванием, вакуумной обработкой, химической или ультразвуковой очисткой или измельчением; смешивание одного или нескольких биополимеров с жидкими маслами под вакуумом или в инертной атмосфере; введение наночастиц в масла и дополнительная вакуумная обработка для удаления воздуха из поверхности этих наночастиц; введение одного или нескольких фармацевтических агентов в чистые масла, масла с гидрофобными наночастицами или масла с биополимером с наночастицами или без наночастиц диоксида кремения, в зависимости от физических свойства (таких как, например, гидрофобность, чувствительность к механическому стрессу) фармацевтического агента; гомогенизация этой системы с учетом чувствительности активного фармацевтического агента к механическому стрессу. Гомогенизация может выполняться при инертной атмосфере с контролируемыми температурой, скоростью и временем. Эта гомогенизация или это смешивание могут способствовать уменьшению вязкости этих ингредиентов и стимулировать их упаковку. В некоторых вариантах осуществления, порядок этих стадий изготовления может зависеть от конкретного используемого оборудования и/или от свойств фармацевтического агента.

Согласно некоторым вариантам осуществления, обеспечена композиция матриксного носителя для применения в фармацевтической системе добавки, причем эта композиция содержит межмолекулярную ассоциацию по меньшей мере: первой твердой фазы, содержащей наночастицы, имеющие гидрофобную поверхность, где размер этих наночастиц находится в диапазоне приблизительно 5-1000 нм; второй твердой фазы, содержащей биополимер, имеющий гидрофильные и гидрофобные части; и непрерывной фазы, содержащей масло, ассоциированной с указанной первой и указанной второй твердыми фазами.

Согласно некоторым вариантам осуществления, плотность первой твердой фазы является большей чем 1,4 г/см3. В некоторых вариантах осуществления, эти наночастицы имеют поверхность, модифицированную таким образом, что она является гидрофобной. Эти наночастицы могут быть практически нерастворимыми в воде. Эти наночастицы могут включать в себя наночастицы диоксида кремния. Эти наночастицы могут включать в себя наночастицы коллоидального диоксида кремния. Эти наночастицы могут включать в себя наночастицы оксида цинка. Эти наночастицы могут включать в себя наночастицы углерода. Эти наночастиц могут включать в себя наночастицы оксида титана. В некоторых вариантах осуществления, эти наночастицы могут включать в себя смесь наночастиц, выбранных из диоксида кремния, оксида цинка, оксида титана и углерода.

Согласно другим вариантам осуществления, этот биополимер может быть линейным в структуре, циклическим в структуре и/или разветвленным в структуре. Этот биополимер может включать в себя сахарид. Этот биополимер может включать в себя полисахарид. Этот полисахарид может включать в себя крахмал, декстрин, целлюлозу, хитин, альфа-глюкан, бета-глюкан, амилопектин, гликоген, хитозан, циклодекстрин, мукополисахарид или их производные или комбинацию. В некоторых вариантах осуществления, этот биополимер включает в себя структурный белок. Этот структурный белок может включать в себя структурный белок высокой молекулярной массы. Этот структурный белок может включать в себя фибриллярный белок. Этот структурный белок может включать в себя склеропротеин. Этот структурный белок может включать в себя эластин, коллаген, кератин, фибриноген или любую их комбинацию.

Согласно другим вариантам осуществления, это масло может включать в себя одно или несколько природно-встречающихся масел. Это масло может включать в себя неполярное масло, имеющее полярные районы. В некоторых вариантах осуществления, это масло выбрано из группы, состоящей из кунжутного масла, оливкового масла, льняного масла, масла энотеры, силиконового масла и масла облепихи крушиновидной, пальмового масла или любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления, это масло может быть выбрано из группы, состоящей из подсолнечного масла, кукурузного масла, соевого масла, масла жожоба, костно-мозгового масла, масла из виноградных косточек, масла лесного ореха, абрикосового масла, масла австралийского ореха, пальмового масла, миндального масла, касторового масла и т.п. или любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления, это масло может включать в себя ланолин. В некоторых вариантах осуществления, это масло включает в себя синтетическое масло. В некоторых вариантах осуществления, это масло может включать в себя одно или несколько природно-встречающихся масел, одно или несколько синтетических масел или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления, это масло может включать в себя жирный спирт. Этим маслом может быть 2-октилдодеканол. Это масло может быть выбрано из эфира жирной кислоты и фенилсиликона. Это масло может быть выбрано из фенилтриметиконов, дифенилдиметиконов и полиметилфенилсилоксанов. В некоторых вариантах осуществления, масло является по меньшей мере одним воском. В некоторых вариантах осуществления, это масло может включать в себя облепиховое масло, масло жожоба, оливковое масло или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления, это масло может включать в себя оливковое масло, льняное масло, облепиховое масло, кунжутное масло, пальмовое масло или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления это масло может включать в себя масло жожоба, облепиховое масло, кунжутное масло, оливковое масло или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления, это масло может включать в себя воск, масло жожоба, облепиховое масло, кунжутное масло, оливковое масло или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления, это масло может включать в себя льняное масло, облепиховое масло, оливковое масло, пальмовое масло или их комбинации.

Согласно другим вариантам осуществления, эта композиция может дополнительно включать в себя по меньшей мере один антиоксидант. Этот антиоксидант может включать в себя бета-каротин.

Согласно другим вариантам осуществления, эта композиция может дополнительно включать в себя аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, лизина, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты и гистидина и их комбинаций и производных.

Согласно дополнительным вариантам осуществления, объемное отношение между первой твердой фазой и второй твердой фазой определяют в соответствии с уравнением 1:

V1×c1≤V2×c2 (уравнение 1);

где

V1 обозначает объем первой твердой фазы;

с1 обозначает скорость звука в первой твердой фазе;

V2 обозначает объем второй твердой фазы; и

c2 обозначает скорость звука во второй твердой фазе.

Согласно некоторым вариантам, эта композиция может дополнительно включать в себя по меньшей мере один активный фармацевтический агент. Эта композиция может дополнительно включать в себя усилитель. Эта композиция может дополнительно содержать нацеливающий агент. Эта композиция может дополнительно включать в себя один питательный агент.

Согласно некоторым вариантам осуществления, эта композиция может быть адаптирована для перорального введения.

Согласно дополнительным вариантам осуществления, эта композиция может быть адаптирована для парентерального введения.

Согласно дополнительным вариантам, обеспечен способ изготовления композиции матриксного носителя для применения в фармацевтической композиции, предусматривающий: смешивание первой твердой фазы с маслом, где эта первая твердая фаза содержит наночастицы, имеющие гидрофобную структуру и размер частиц приблизительно 5-1000 нм; активирование второй твердой фазы, где эта вторая твердая фаза содержит биополимер, имеющий гидрофильную и гидрофобную части; добавление этой активированной второй твердой фазы в масло; и смешивание этого масла, содержащего первую твердую фазу, и масла, содержащего активированную вторую твердую фазу.

В некоторых вариантах осуществления, активирование включает в себя размалывание, вакуумную обработку, химическую обработку, ультразвуковую обработку или любую их комбинацию.

В некоторых вариантах осуществления, одна или несколько стадий этого способа могут выполняться в вакууме или в инертной атмосфере.

В некоторых вариантах осуществления, этот способ может дополнительно включать в себя гомогенизацию смеси масла, содержащего первую твердую фазу, и масла, содержащего активированную вторую твердую фазу.

В некоторых вариантах осуществления, этот способ может дополнительно включать в себя созревание композиции матриксного носителя в течение приблизительно 1-72 часов. Это созревание может выполняться при температуре в диапазоне приблизительно 1-25ºС.

Кроме примерных аспектов и вариантов, описанных здесь, дополнительные аспекты и варианты будут очевидными при ссылке на фигуры и при изучении следующего подробного описания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Примерные варианты осуществления иллюстрируются в приводимых чертежах. Размерности компонентов и признаков, изображаемых на этих чертежах, обычно выбраны для удобства и ясности представления и необязательно показаны для сопоставления. Предполагается, что описанные здесь варианты осуществления и чертежи должны рассматриваться скорее иллюстративными, а не ограничивающими. Эти чертежи перечислены ниже.

Фигура 1 - LC/MS-хроматограммы проб Инсулина в композиции матриксного носителя в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.

Фигуры 2А-В - графики, изображающие уровни глюкозы (мг/дл) и уровни инсулина на протяжении времени (часов) в крови крыс с различными препаратами инсулина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Согласно некоторым вариантам осуществления, обеспечена композиция матриксного носителя для применения в фармацевтической композиции/фармацевтической системе доставки с фармацевтическим агентом. Этот матрикс содержит межмолекулярную ассоциацию по меньшей мере: первой твердой фазы, которая предпочтительно включает в себя наночастицы с размером в диапазоне 5-1000 нм, имеющие гидрофобную поверхность; второй твердой фазы, предпочтительно биополимера, имеющего как гидрофильный, так и гидрофобный концы; и непрерывной фазы масла, ассоциированного с этими компонентами данной композиции.

Согласно некоторым вариантам осуществления, эта вторая твердая фаза состоит из биополимера, который может быть линейным, разветвленным, циклическим или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления, этот фармацевтический агент может включать в себя фармацевтическое лекарственное средство (вещество, предназначенное для применения в медицинском лечении, терапии, предотвращении и/или диагностике, связанных с состоянием здоровья). В некоторых вариантах осуществления, этот фармацевтический агент является питательным агентом (препаратом, предназначенным для дополнения к рациону и обеспечения нутриентов, таких как, например, витамины, минеральные вещества, клетчатка, жирные кислоты или аминокислоты, которые могут отсутствовать или могут не потребляться в достаточном количестве в рационе субъекта). В некоторых вариантах осуществления, этот фармацевтический агент является косметическим агентом (агентом, используемым для лечения, предотвращения связанных с косметикой состояний).

В некоторых вариантах осуществления, композиции матриксного носителя для применения в системе доставки являются подходящими для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления, эти композиции матриксных носителей для применения в системе доставки являются подходящими для парентерального введения.

В контексте данного описания, предполагается, что следующие слова и фразы обычно имеют указанное ниже значение, за исключением степени, которую контекст, в котором они используются, указывает иным образом.

В данном контексте, термины "нековалентное взаимодействие", "нековалентная связь" и "нековалентные силы" могут использоваться взаимозаменяемо и относятся к взаимодействию, также называемому ассоциацией, первого вещества и второго вещества, в котором не образуется ковалентная связь между этими двумя веществами. Не ограничивающими, репрезентативными взаимодействиями являются ван-дер-Ваальсовы взаимодействия, образование водородной связи и электростатические взаимодействия (также называемые образованием ионной связи).

В данном контексте, термины "лечение" и "обработка" в отношении заболевания или состояния относятся к использованию стадий для получения благоприятных или желаемых результатов, включающих в себя, но не ограничивающихся ими, смягчение или устранение одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, уменьшение степени этого заболевания или состояния, предотвращение появления этого заболевания или состояния, задержку или замедление прогрессирования, устранение, ослабление или стабилизацию этого заболевания или состояния, частичную или полную ремиссию, пролонгированное выживание и другие благоприятные результаты, известные в данной области.

В данном контексте, термин "фармацевтический агент" относится к любому веществу, любой молекуле и т.п., которые могут оказывать действие на одно или несколько связанных со здоровьем, и/или питанием, и/или косметикой состояний. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтический агент может включать в себя "фармацевтическое лекарственное средство" или комбинацию фармацевтических лекарственных средств. Термин "фармацевтическое лекарственное средство" (взаимозаменяемо называемое здесь "лекарственным средством") относится к веществу, которое может быть предназначено для применения в медицинском лечении, обработке, предотвращении и/или диагностике связанного со здоровьем состояния (такого как, например, заболевание). Термин "фармацевтическое лекарственное средство" предназначен для включения в него веществ, имеющих фармакологическую, и/или фармацевтическую, и/или биологическую активность. В некоторых вариантах осуществления, этот фармацевтический агент может включать в себя питательный (алиментарный) агент или комбинацию питательных агентов. Термин "питательный агент" относится к веществу, предназначенному в качестве добавки к рациону и обеспечения нутриентов, таких как, например, витамины, минеральные вещества, клетчатка, жирные кислоты или аминокислоты, которые могут отсутствовать или могут не потребляться в достаточном количестве в рационе. В некоторых вариантах осуществления этот фармацевтический агент может включать в себя косметический агент или комбинацию косметических агентов. Термин косметический агент относится к веществу, используемому для лечения и/или предупреждения связанных с косметикой состояний. В некоторых вариантах осуществления, этот фармацевтический агент может включать в себя вещество, используемое для лечения и/или предупреждения связанных с косметикой состояний. В некоторых вариантах осуществления, этот фармацевтический агент может включать в себя любую комбинацию фармацевтического лекарственного средства, питательного (алиментарного) агента и/или косметического агента.

В данном контексте, термины "фармацевтическая композиция", "система доставки" и "фармацевтическая система доставки" могут использоваться взаимозаменяемо. Эти термины относятся к любому применимому типу системы добавки/фармацевтической композиции, который может быть использован с матриксным носителем данного описания для доставки фармацевтического агента (определенного здесь).

В данном контексте, термин "тесная смесь" относится к физической смеси по меньшей мере двух компонентов, которые находятся в тесном физическом контакте друг с другом. Например, один компонент может покрывать другой компонент или один компонент может прикрепляться непосредственно в наружной поверхности частицы, содержащей другой компонент. Альтернативно, материал одного компонента может быть перемешан или переплетен с другим компонентом.

В данном контексте, термин "эффективность (действенность)") относится к дозе фармацевтического агента, необходимой для получения конкретного эффекта заданной интенсивности в сравнении со ссылочным стандартом. Эффективность является сравнительным, а не абсолютным выражением активности агента. Эффективность лекарственного средства зависит от различных факторов, таких как один или несколько факторов из биодоступности, нацеливания, времени существования в циркуляции биологических жидкостей и эффективности.

В данном контексте, "ADME" является сокращением в фармакокинетике и фармакологии для Абсорбции, Распределения, Метаболизма и Экскреции вводимого фармацевтического лекарственного средства и описывает размещение фармацевтического лекарственного средства (соединения) в организме. Все четыре критерия ADME могут влиять на уровни лекарственного средства и кинетику экспонирования лекарственного средства тканям и, следовательно, могут влиять на действенность и фармакологическую активность этого соединения в качестве лекарственного средства. Абсорбция может определять биодоступность соединения, тогда как время полужизни лекарственного средства определяется его распределением, метаболизмом и удалением из тела посредством экскреции.

В данном контексте, термин "биодоступность" относится к фракции введенной дозы интактного лекарственного средства, которая достигает системной циркуляции. Биодоступность в большой степени определяется свойствами конкретной лекарственной формы, а не физико-химическими свойствами фармацевтического агента, которые определяют потенциал абсорбции. По определению, когда лекарственное средство вводят внутривенно (IV), его биодоступность равна 100%. При пероральном введении, его биодоступность обычно уменьшается.

Возраст, пол, физическая активность, генетический фенотип, стресс, нарушения (такие как, например, синдромы ахлоргидрии и мальабсорбции), предшествующая хирургия GI (например, хирургия медицины, разрабатывающей методы предупреждения и лечения ожирения), и т.п., могут также влиять на биодоступность лекарственного средства. Химические реакции, которые уменьшают абсорбцию, могут уменьшать биодоступность. Такие реакции включают в себя, например, образование комплекса (например, между тетрациклином и ионами поливалентных металлов), гидролиз кислотой желудочного сока или пищеварительными ферментами (например, гидролиз пенициллина и хлорамфениколпальмитата), конъюгацию в стенки кишечника (например, сульфоконъюгацию изопротеренола), абсорбцию относительно других лекарственных средств (например, дигоксина относительно холестирамина и метаболизм люминальной микрофлоры).

В данном контексте, термин "период полувыведения" относится к продолжительности действия лекарственного средства, т.е. периоду времени, требуемому для уменьшения наполовину концентрации или количества лекарственного средства в теле. Молекула лекарственного средства, которая покидает плазму, может иметь одну или несколько судеб. Например, эта молекула лекарственного средства может быть элиминирована из тела почками или печенью. Удаление лекарственного средства из плазмы известно как клиренс, а распределение этого лекарственного средства в различных тканях тела известно как объемное распределение. Оба из этих фармакокинетических параметров связаны с определением времени полужизни лекарственного средства.

Термин "разветвленные" включает в себя в этом контексте как биополимеры, которые являются природно разветвленными, так и биополимеры, сконструированные таким образом, чтобы быть разветвленными по меньшей мере одной физической обработкой, такой как тепловая или ультразвуковая обработка. Термин "разветвленные" включает в себя также биополимеры, в которых заместитель мономерной субъединицы этого полимера заменен другой ковалентно связанной цепью этого биополимера. В некоторых вариантах осуществления, этот разветвленный биополимер является сшитым. В некоторых вариантах осуществления, этот разветвленный биополимер не является сшитым.

В данном контексте, термин "сахарид" относится к любому простому углеводу, включающему в себя моносахариды, производные моносахаридов, аналоги моносахаридов и сахара, включающие в себя сахара, которые образуют индивидуальные звенья в полисахариде. В данном контексте, термин "моносахарид" относится к полигидроксиальдегиду (альдозе) или полигидроксикетону (кетозе) и их неполисахаридным производным и аналогам. В этом контексте, термин "полисахарид" относится к полимерам, образованным из приблизительно от 500 до 100000 и более сахаридных звеньев, связанных друг с другом гемиацетальными или гликозидными связями. Этот полисахарид может быть либо прямой цепью, либо разветвленным один раз или множественно разветвленным, где каждая ветвь может иметь дополнительные вторичные ветви, и эти моносахариды могут быть стандартными D- или L-циклическими сахарами в формах пиранозы (6-членного кольца) или фуранозы (5-членного кольца), такими как D-фруктоза и D-галактоза соответственно, или они могут быть производными циклических сахаров, например, аминосахаров, таких как D-глюкозамин, дезоксисахаров, таких как D-фукоза или L-рамноза, сахарофосфатов, таких как D-рибозо-5-фосфат, сахарокислот, таких как D-галактуроновая кислота, или мультидериватизованными сахарами, такими как N-ацетил-D-глюкозамин, N-ацетилнейраминовая кислота (сиаловая кислота), или N-сульфато-D-глюкозамин. При выделении из природных условий препараты полисахаридов содержат молекулы, которые являются гетерогенными по молекулярной массе. Не ограничивающие примеры полисахаридов включают в себя, среди других соединений, галактоманнаны и производные галактоманнанов; галакторамногалактуроны, и производные галакторамногалактурона, и галактоарабиногалактурон, и производные галактоарабиногалактурона.

В данном контексте, термин "бета-глюкан" относится к полисахаридам, которые содержат D-глюкопиранозильные звенья, которые связаны вместе (1→3) или (1→4) бета-связями. Бета-глюканы встречаются природно в зерне многих злаков, таких как овес и ячмень. Молекулярная масса молекул бета-глюкана, встречающегося в зерне злаков, равна, например, 200-2000 кДа.

В данном контексте, термин "декстрин" относится к низкомолекулярному углеводу, продуцируемому гидролизом крахмала. В некоторых вариантах осуществления, этот термин относится к линейному полимеру α-(1,4)-связанной D-глюкозы, начинающемуся с α-(1,6)-связи, или его смеси. Декстрины широко доступны коммерчески и могут быть получены inter alia расщеплением разветвленного амилопектина или гликогена α-амилазой. Не ограничивающим примером декстрина является мальтодекстрин. Но известны многочисленные типы декстрина, и эти различные типы могут быть использованы в других вариантах осуществления.

В данном контексте, термин "фибриллярный полимер" относится к полимеру в форме сети дискретных нитевидных участков. В этом контексте, термин "клетчатка" и "диетическая клетчатка" относится к соединениям, включающим в себя, но не ограничивающимся ими, неперевариваемый остаток, полисахариды клеток растений и лигнин, все из которых устойчивы к гидролизу пищеварительными ферментами человека. Не ограничивающие примеры клетчаток являются членами, выбранными из гуаровой смолы, пектина, фруктоолигосахаридов и их производных. Малые количества других неперевариваемых соединений, таких как фитаты, таннины, сапонины и кутин, могут быть включены в диетическую клетчатку, так как эти соединения являются неперевариваемыми и ассоциированы с полисахаридами диетической клетчатки.

В данном контексте, термин "двуокись кремния" относится к диоксиду кремния. Диоксид кремния широко признается в качестве безопасной пищевой добавки (Thirteenth report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, FAO Nutrition Meetings Report Series; from the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives meeting in Rome, May 27 - June 4, 1969).

В данном контексте, термин "силикат" относится к соединению, содержащему кремний и кислород, например, в тетраэдральных звеньях SiO4. В других вариантах осуществления, этот термин относится к соединению, содержащему анион, в котором по меньшей мере один центральный атом кремния окружен электроотрицательными лигандами. Не ограничивающими, репрезентативными примерами силикатов являются гексафторсиликат, силикат натрия (Na2SiO3), алюмосиликаты и силикаты магния.

В данном контексте, термин "воск" обозначает липофильное соединение, которое является твердым при комнатной температуре (25ºС), имеющим точк