Фармакологическая композиция с антибактериальными свойствами для лечения наружных отитов

Фармакологическая композиция с антибактериальными свойствами для лечения наружных отитов

Реферат

Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным композициям с антибактериальными свойствами, и может быть использовано в оториноларингологии для лечения наружных отитов.

В лечении наружных отитов, главным образом, используются фармакологические композиции местного действия в виде ушных капель, мазей и кремов.

Известны фармакологические композиции с антибактериальными свойствами для лечения наружных отитов, в состав которых помимо компонентов с антибактериальными свойствами входят препараты из группы глюкокортикостероидов. Так, в состав ушных капель «Комбинил-ДУО» (зарегистрировано в Реестре лекарственных средств ЛСР-006467/09, Индия) входят ципрофлоксацин и дексаметазон, в состав ушных капель «Гаразон» (зарегистрировано в Реестре лекарственных средств П N013526/01, Бельгия) - гентамицин, бетаметазон, в состав ушных капель «Дексона» (зарегистрировано в Реестре лекарственных средств России - П N013981/01, Индия) - неомицин, дексаметазон, в состав ушных капель «Софрадекс» (зарегистрировано в Реестре лекарственных средств России - П N013871/01, Индия) - фрамицетин, грамицедин, дексаметазон, ушных капель «Полидекса» (зарегистрировано в Реестре лекарственных средств - П N015455/01, Франция) - полимиксин В, неомицин, дексаметазон.

Известна фармакологическая композиция «Анауран», содержащая наряду с компонентами антибактериального действия местный анестетик - полимиксин В, неомицин, ксилокаин (зарегистрировано в Реестре лекарственных средств - П N012942/01, Италия).

Известна фармакологическая композиция с антибактериальными свойствами для лечения наружных отитов, в состав которой входит хлорамфеникол, клотримазол, беклометазон и лидокаина гидрохлорид - ушные капли «Кандибиотик» (зарегистрировано в Реестре лекарственных средств - П N014930/01, Индия). Эта композиция принята авторами за прототип.

Наиболее существенным недостатком прототипа, как и других известных фармакологических композиций для лечения наружных отитов, является высокая кратность применения (согласно рекомендациям - 3-4 раза в день), что обусловлено лекарственной формой в виде капель, позволяющей осуществить лишь кратковременное воздействие на воспалительный процесс.

Технический результат изобретения состоит в расширении арсенала средств комплексного антибактериального действия для лечения наружных отитов, в повышении антимикробной активности при комплексном воздействии на воспалительный процесс, а также в лекарственной форме в виде свечей, характеризующихся постепенным рассасыванием с высвобождением активных компонентов композиции.

Указанный технический результат достигается тем, что предложенная фармакологическая композиция с антибактериальными свойствами, включающая лидокаина гидрохлорид, дополнительно содержит цефтазидим, эвкалиптовое масло, дексаметазон и смесь талька, вазелина и глицерина при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Цефтазидим	9,0-11,0
Эвкалиптовое масло	1,5-2,5
Дексаметазона раствор 4 мг/мл	9,0-11,0
Лидокаина гидрохлорида 10% раствор	4,5-5,5
Вазелин	17,0-19,0
Глицерина раствор для наружного применения	9,0-11,0
Тальк	остальное

Выбранные компоненты фармакологической композиции применяются в качестве лекарственных средств или входят в состав различных лекарственных форм.

Цефтазидим - антибиотик из группы цефалоспоринов III поколения, обладающий антимикробным действием в отношении многих грамотрицательных аэробов (включая P.aeruginosa), грамположительных аэробов (S.aureus, β-гемолитический стрептококк группы А и В, S.pneumoniae), анаэробных организмов (Bacteroides spp.). При наружном отите развивается патогенная флора, где доминируют Р.aeruginosa (60%), S.aureus (9%) и S.epidermidis (9%), β-гемолитические стрептококки высеваются примерно в 5% случаев, а грибы выявляются примерно в 5-10% случаев [Оковитый С.В., Ивкин Д.Ю., Малыгин С.В. Медикаментозная терапия наружного и среднего отита // Вестник оториноларингологии. - 2012. - №1. - С.52-56]. Цефтазидим был выбран в качестве антибактериального агента для включения в состав композиции, так как он является одним из препаратов, рекомендуемых для лечения синегнойной инфекции [Тец В.В. Микроорганизмы и антибиотики. Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов. СПб.: КЛЕ_Т, 2006. - 128 с.]. Концентрация цефтазидима рассчитана таким образом, что на каждый образец свечи весом 2,5 мг приходится 250 мг препарата, что не превышает разовую дозу, рекомендованную для парентерального введения (1-2 г). По результатам микробиологических исследований, представленных ниже, выбранная концентрация цефтазидима является достаточной для проявления выраженной антимикробной активности композиции в целом.

Эвкалиптовое масло является эфирным маслом, получаемым путем паровой перегонки листьев эвкалипта. В его состав входят цинеол, пинены, пинокарвеол, валериановый, масляный и капроновый альдегиды, терпинеол, эвкалиптол, сесквитерпены и другие биологически активные вещества. Эвкалиптовое масло обладает бактерицидным, антиоксидантным, спазмолитическим, противовоспалительным, иммуномодулирующим, ранозаживляющим действием. Препарат стимулирует синтез ДНК и пролиферацию фибробластов в культуре, что свидетельствует о способности усиливать регенерацию тканей [Николаевский В.В. Ароматерапия. Справочник. М.: Медицина, 2000. - 336 с.]. Эвкалиптовое масло в концентрации от 0,0025% до 14% входит в состав ряда лекарственных средств: аэрозолей («Ингалипт», «Бронхикум», «Каметон»), кремов и мазей («Дип хит», «Терафлю бро», «Доктор Тайсс эвкалипт»), пастилок («Септолете», «Пектусин»), капель («Бронхосан») и др. В составе препаратов для наружного применения эвкалиптовое масло чаще используется в количестве 2-5%. Разработанная композиция содержит близкую к минимальной терапевтическую дозу эвкалиптового масла, используемую в наружных лекарственных средствах, - 1,5-2,5%.

Лидокаина гидрохлорид представляет собой анестетик, широко применяемый для проведения местной анестезии, в том числе в оториноларингологии [Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. Т.1. М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2003. - 540 с.]. Концентрация лидокаина гидрохлорида в составе ушных капель не превышает 1,0% («Отипакс», «Фоликап», «Отирелакс»). Для включения в состав композиции была выбрана минимальная терапевтическая концентрация лидокаина гидрохлорида, составившая 0,5% в пересчете на сухое вещество.

Дексаметазон оказывает выраженное противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее и иммунодепрессивное действие. По активности дексаметазон превышает другие глюкокортикостероиды: препарат в 7 раз активнее преднизолона и в 35 раз активнее кортизона [Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. Т.2. М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2003. - 608 с.]. Концентрация дексаметазона в составе жидких лекарственных форм (ушных и назальных капель) - от 0,025% до 0,1% («Макситрол», «Полидекса», «Полидекса с фенилэфедрином», «Дексона», «Тобрадекс» «Тобразон»), что составляет 0,25-1 мг дексаметазона на 1 мл препарата. С учетом выбранной концентрации раствора дексаметазона для включения в состав композиции каждый образец свечи весом 2,5 мг содержит 1 мг сухого препарата, что является достаточным для реализации его лечебных эффектов исходя из опыта применения в составе различных лекарственных средств.

Смесь талька с вазелином и глицерином в определенных соотношениях обеспечивает формирование основы лекарственной композиции в виде свечей, обладающих способностью к постепенному рассасыванию при контакте с кожей наружного слухового прохода с высвобождением активных компонентов композиции, что приводит к более длительному воздействию лекарственных веществ в сравнении с другими лекарственными формами, применяемыми для лечения наружных отитов (капли, мази).

Оптимальные пропорции составляющих композиции, необходимые для приготовления свечи, были выбраны с учетом минимальной активной концентрации лекарственных веществ согласно рекомендациям по расчету состава мягких лекарственных форм [Кубынин А.Н., Макарова Е.П., Петряевская Н.В. Общая рецептура, учебное пособие. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2008. - 35 с.].

Фармакологическую композицию готовят следующим образом.

Соединяют заданные количества талька, вазелина и глицерина до состояния однородной массы. В образовавшуюся смесь поочередно вносят в нужном соотношении порошок цефтазидима, раствор лидокаина и дексаметазона при перемешивании в течение 5 минут до достижения гомогенной консистенции. Добавляют заданное количество эвкалиптового масла и смешивают. Для создания свечи полученную смесь разделяют на части из расчета по 2,5 г, каждой из которых придают нужную форму диаметром не более 0,5 см. Сформированные таким образом свечи помещают в холодильную камеру при температуре +5÷7°C на 24 часа для приобретения ими заданных механических свойств. Хранение осуществляют также в условиях холодильной камеры при той же температуре.

Приготовлены образцы свечей с содержанием цефтазидима 9,0%, 10% и 11,0%.

Вариант 1: цефтазидим - 9,0%, эвкалиптовое масло - 2,0%, дексаметазона раствор 4 мг/мл - 10%, лидокаина гидрохлорида 10% раствор - 5,0%, вазелин - 18,0%, глицерина раствор для наружного применения - 10,0%, тальк - 46%.

Вариант 2: цефтазидим - 11,0%, эвкалиптовое масло - 2,0%, дексаметазона раствор 4 мг/мл - 10%, лидокаина гидрохлорида 10% раствор - 5,0%, вазелин - 18,0%, глицерина раствор для наружного применения - 10,0%, тальк - 44%.

Вариант 3: цефтазидим - 10%, эвкалиптовое масло - 1,5%, дексаметазона раствор 4 мг/мл - 9,0%, лидокаина гидрохлорида 10% раствор - 4,5%, вазелин - 17,0%, глицерина раствор для наружного применения - 9,0%, тальк - 49%.

Вариант 4: цефтазидим - 10%, эвкалиптовое масло - 2,5%, дексаметазона раствор 4 мг/мл - 11,0%, лидокаина гидрохлорида 10% раствор - 5,5%, вазелин - 19,0%, глицерина раствор для наружного применения - 11,0%, тальк - 41%.

Проведено микробиологическое исследование приготовленных образцов свечей (варианты 3, 4) в отношении следующих тест-культур: S.aureus АТСС 25922, P.aeruginosa ATCC 27853, E.coli ATCC 25922, E.faecalis ATCC 29212. Результаты представлены в табл.1.

Таблица 1
Исследуемые образцы	Зона угнетения роста (в мм)
	S.aureus ATCC 25922	E.coli ATCC 25922	E.faecalis ATCC 29212	P.aeruginosa ATCC 27853
Свечи с цефтазидимом 10%	>30	>30	26,0	>30
Бумажные диски с 10% раствором цефтазидима	>30	>30	25,0	>30
Кандибиотик	28,0	26,0	24,0	23,0

Из табл.1 видно, что образцы свечей (варианты 3, 4) по антимикробной активности не уступают раствору цефтазидима эквивалентной концентрации, что свидетельствует о сохранении антибактериальных свойств цефтазидима в ходе приготовления композиции. Включение в состав композиции дексаметазона, эвкалиптового масла и лидокаина гидрохлорида позволяет осуществить комплексное действие композиции, не снижая ее антимикробных свойств.

Разработанная композиция обладает более выраженной антимикробной активностью в отношении названных микроорганизмов (табл.1) в сравнении с фармакологическим препаратом «Кандибиотик», принятым авторами в качестве прототипа.

Установлено, что в заявленном диапазоне концентраций цефтазидима от 9,0% до 11,0% образцы свечей сохраняют выраженную антимикробную активность в отношении P.aeruginosa (зона угнетения роста >30 мм).

Предлагаемая фармакологическая композиция в виде свечей обладает более выраженной антимикробной активностью, позволяет осуществить комплексное лекарственное действие на ткани наружного слухового прохода - антибактериальное, противовоспалительное, обезболивающее, обеспечивает длительное воздействие активных веществ, входящих в ее состав, благодаря постепенному рассасыванию свечи, что позволит сократить кратность применения препарата в сравнении с другими лекарственными формами, применяемыми для лечения наружных отитов.

Фармакологическая композиция с антибактериальными свойствами для лечения наружных отитов, включающая лидокаина гидрохлорид, дополнительно содержит цефтазидим, эвкалиптовое масло, дексаметазон и смесь талька с вазелином и глицерином при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Цефтазидим	9,0-11,0
Эвкалиптовое масло	1,5-2,5
Дексаметазона раствор 4 мг/мл	9,0-11,0
Лидокаина гидрохлорида 10% раствор	4,5-5,5
Вазелин	17,0-19,0
Глицерина раствор для наружного применения	9,0-11,0
Тальк	Остальное