Кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она fvii и способ ее получения

Кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она fvii и способ ее получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (дегидроэпиандростерона, прастерона, ДГЕА), названной авторами настоящего изобретения модификацией FVII, и способа ее получения, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине.

Данное соединение является андрогенным стероидным гормоном, активно участвующим в регуляции многочисленных важных функций в человеческом организме. По своему химическому строению ДГЕА аналогичен тестостерону и эстрогену, легко превращается в один из этих гормонов.

Выработка ДГЕА достигает максимума в период полового созревания и снижается по мере старения человека. Таким образом, многие возрастные болезни коррелируют с низким уровнем ДГЕА. Заместительная терапия физиологическими дозами ДГЕА при его эндогенном дефиците в том числе позволяет:

- предотвратить или облегчить развитие многих заболеваний, связанных со старением,

- нормализовать гормональный фон у мужчин и женщин,

- нормализовать содержание жира в мышцах,

- отодвинуть наступление менопаузы у женщин,

- повысить плотность костной ткани и предотвратить остеопороз,

- повысить синтез гормонов, определяющих сексуальную активность человека (эстроген и тестостерон),

- снизить риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

[Н.П. Гончаров, Г.В. Кация //Гормон здоровья и долголетия; М.: ООО Издательство «АДАМАНТ», 2012]

Известны три кристаллические модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, характеризующиеся рентгеноструктурными исследованиями - определенными параметрами кристаллических решеток:

- модификация FI; тип - моноклинная, а=6,208(1) Å, b=44,437(7) Å, с=6,270(1) Å, β=107,10(2)°, V=1653,21 ų, ρ_выч.=1,17 г/см³, Z=4C₁₈H₂SO₂, пространственная группа P2₁, файл ZOYMOP Кембриджской базы кристаллографических данных [M.R. Caira, J.K. Guillory, L-C.Chang //Crystal and molecular structures of three modification of androgen dehydroepiandrosterone (DHEA), J. Chem. Crystallogr., 1995, V.25, pp.393-400],

- модификация FII; тип - орторомбическая, а=6,6408(4) Å, b=11,4423(11) Å, с=22,085(2) Å, β=90,00°, V=1678,15 ų ρ_выч.=1,16 г/см³, Z=4C₁₈H₂₈O₂, пространственная группа P2₁2₁2₁, файл ZOYMOP01 Кембриджской базы кристаллографических данных [N.S. Bhacca, F.R. Fronczek, A.J. Sygula //Investigation of dehydroepiandrosterone. Part I: crystal structure of sublimed DHEA, Chem. Crystallogr., 1996, V.26, pp.483-487],

- модификация FVI; тип - моноклинная, а=6,621 Å, b=21,620 Å, с=6,432 Å, β=107,81°, V³=840,431 ų, ρ_выч.=1,17 г/см³, Z=2C₁₈H₂₈O₂ пространственная группа P2₁ файл ZOYMOP02 Кембриджской базы кристаллографических данных [G.P. Stahly, S. Bates, M.C.Andres, B.A.Cowans //Discovery of a New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (Prasterone) and Solution of Its Crystal Structure from X-ray Powder Diffraction Data, Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No.4, pp.925-932].

Кристаллические модификации FI и FII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она получают перекристаллизацией из органических растворителей: для получения модификации FI используют ацетон, этиловый эфир уксусной кислоты, изопропанол, ацетонитрил, для получения модификации FII используют диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ и смесь хлороформа с тетрагидрофураном [L-C.Chang, M.R.Caira, J.K.Guillory //Solid State haracterization of Dehydroepiandrosterone, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179], [G.P. Stahly, S. Bates, M.C. Andres, B.A. Cowans, Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No.4, 925-932]. Кристаллическую модификацию FII можно также получить в сублимационно-десублимационном процессе [N.S. Bhacca, F.R. Fronczek, A.J. Sygula, Chem. Crystallogr., 1996, V.26, pp.483-487].

Кристаллическая модификация FVI в чистом виде зафиксирована только для одного образца 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, условия кристаллизации которого не известны [G.P. Stahly, S. Bates, M.C. Andres, B.A. Cowans, Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No.4, pp.925-932].

Известна также кристаллическая модификация Fill 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, характеризующаяся определенным набором пиков на порошковой дифрактограмме. Кристаллическую модификацию Fill получают десольватацией кристаллогидрата или метанольного кристаллосольвата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она при комнатной температуре путем выдерживания в вакууме [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179].

Кристаллические модификации FIV и FV 3β-гидрокси-5-андростен-17-она получены путем кристаллизации расплава и охарактеризованы только термомикроскопическими исследованиями [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179], [G. Patrick Stahly, Simon Bates, Mark C. Andres, and Brett A. Cowans., Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No.4, pp.925-932].

Кристаллические модификации FI, FII, FIII подробно исследованы ИК-спектроскопически в области 4000-400 см^-1, для них определены частоты характеристических полос поглощения. Кристаллические модификации FI, FII и FIII можно идентифицировать по положению полос валентных колебаний O-H (3600-3300 см^-1), C=O (1750-1720 см^-1) и C-O (1100-1000 см^-1) связей, по характерным полосам валентных колебаний C-H (3100-2800 см^-1) связей, имеются также характерные отличия в области «отпечатков пальцев» (1500-700 см^-1). Кристаллическая модификация FI имеет дублетную полосу при 3501 и 3458 см^-1 в области валентных колебаний O-H связи, полосу при 1729 см^-1 в области валентных колебаний C=O связи, полосу при 1067 см^-1 в области валентных колебаний C-O связи. Кристаллическая модификация FII имеет полосу при 3428 см^-1 в области валентных колебаний O-H связи, полосу при 1728 см^-1 в области валентных колебаний C=O связи, полосу при 1067 см^-1 в области валентных колебаний C-O связи. Кристаллическая модификация Fill имеет дублетную полосу при 3413 и 3369 см^-1 в области валентных колебаний O-H связи, дублетную полосу при 1740 и 1724 см^-1 в области валентных колебаний C=O связи, дублетную полосу примерно при 1067 и 1057 см^-1 в области валентных колебаний C-O связи [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179].

В качестве исходных препаратов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она использовали фармакопейную субстанцию производства фирмы "Schering" (Германия), а также субстанцию китайского производства.

Известный фармакопейный 3β-гидрокси-5-андростен-17-он производства фирмы "Schering" (Германия) представляет собой порошок белого цвета, который практически не растворим в воде, плохо растворим в этаноле (95-96%), хорошо растворим в хлороформе, ацетоне, тетрагидрофуране, изопропаноле. Порошковая рентгенограмма препарата соответствует известной модификации FII; тип - орторомбическая, а=6,6408(4) Å, b=11,4423(11) Å, с=22,085(2) Å, β=90,00°, V=1678,15 ų ρ_выч.=1,16 г/см³, Z=4 C₁₈H₂₈O₂, пространственная группа P2₁2₁2₁, файл ZOYMOP01 Кембриджской базы кристаллографических данных (Фиг.9, табл.1).

Известная фармакопейная субстанция 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства представляет собой порошок белого цвета, который практически не растворим в воде, плохо растворим в этаноле (95-96%), хорошо растворим в хлороформе, ацетоне, тетрагидрофуране, изопропаноле. Порошковая рентгенограмма препарата соответствует известной модификации FI; тип - моноклинная, а=6,208(1) Å, b=44,437(7) Å, с=6,270(1) Å, β=107,10(2)°, V=1653,21 ų, ρ_выч.=1,17 г/см³, Z=4 C₁₈H₂₈O₂, пространственная группа P2₁, файл ZOYMOP Кембриджской базы кристаллографических данных (Фиг.10, табл.1).

Зарегистрированные ИК-спектры фармакопейной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия) (Фиг.5), а также субстанции китайского производства (Фиг.6) полностью соответствуют ранее зафиксированным спектрам кристаллических модификаций FII и FI 3β-гидрокси-5-андростен-17-она соответственно [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179].

Температура плавления субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства, определенная по данным ДСК, составляет 150°C (Фиг.2), что соответствует литературным данным [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179], [G. Patrick Stahly, Simon Bates, Mark C. Andres, and Brett A. Cowans., Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No4, pp.925-932]. На ДСК кривой образца субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия) зафиксировано два эндотермических пика (Фиг.1), которые согласно литературным данным, отвечают переходу метастабильной кристаллической модификации FII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она в стабильную модификацию FI и плавлению последней [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179].

Сходство заявляемой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII с известными кристаллическими модификациями FI, FII, FIII, FVI заключается в сходстве химических формул.

Отличие заявляемой модификации FVII от известных заключается в различии наборов межплоскостных расстояний, соответствующих им интенсивностей, различных значениях кристаллографических параметров кристаллических решеток и ИК-спектрах.

Отличие способа получения заявляемой модификации от прототипа состоит в применяемых режимах получения кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является получение ранее неизвестной кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, названной авторами FVII, а также разработка способа ее получения.

Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-он, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (Ǻ) и соответствующих им интенсивностей: 13,027 - 2,6; 10,819 - 15,5; 8,914 - 2,2; 5,942 - 63,7; 5,406 - 100; 5,280 - 0,2; 5,188 -2,2; 4,933 - 28,9; 4,727 - 7,4; 4,448 - 2,5; 4,383 - 5,7; 4,320 - 0,4; 4,226 -2,7; 4,194 - 2,5; 3,916 - 3,1; 3,845 - 0,8; 3,709 - 1,4; 3,578 - 1,2; 3,500 -0,9; 3,443 - 1,8; 3,335 - 0,9; 3,244 - 2,4; 3,229 - 3,1; 3,088 - 1,4; 2,962 - 4,2; 2,894 - 2,5; 2,847 - 0,7; 2,807 - 0,6; 2,685 - 0,7; 2,649 - 1,0; 2,610 -1,1; 2,581 - 0,3; 2,507 - 0,3; 2,455 - 0,4; 2,372 - 0,5; 2,348 - 0,7,

Кроме того, поставленная цель достигнута способом получения кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII, в котором исходную субстанцию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она испаряют при температуре 60…160°C в вакууме 5…5×10^-4 Торр в токе инертного газа со скоростью потока от 10 до 100 мл/мин и конденсируют на охлажденной до +0°C…-196°C поверхности.

Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII и способ ее получения.

Авторами обнаружена новая кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (I_отн., %) (Фиг.11, Фиг.12, табл.2); определенными параметрами кристаллической решетки; ИК-спектрами в области от 4000 до 400 см^-1 (Фиг.7 и Фиг.8), термоаналитическими кривыми (Фиг.3 и Фиг.4) и предложен способ ее получения.

Заявляемая кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII может применяться в фармацевтической промышленности и медицине в качестве лечебно-профилактического средства многофункционального назначения.

Заявляемая кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII представляет собой легкий пушистый порошок белого цвета, который практически не растворим в воде, плохо растворим в этаноле (95-96%), хорошо растворим в хлороформе, ацетоне, тетрагидрофуране, изопропаноле.

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.

Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и чертежи:

Таблица 1. Межплоскостные расстояния (d, Å) и интенсивности рефлексов (I_отн., %) исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Sobering" (Германия) и исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.

Таблица 2. Межплоскостные расстояния (d, Å) и интенсивности рефлексов (I_отн, %) новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.

Фиг.1 ДСК кривая исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).

Фиг.2 ДСК кривая исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.

Фиг.3 ДСК кривая кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).

Фиг.4 ДСК кривая кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.

Фиг.5 ИК-Фурье спектр исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Sobering" (Германия).

Фиг.6 ИК-Фурье спектр исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.

Фиг.7 ИК-Фурье спектр кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).

Фиг.8 ИК-Фурье спектр кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.

Фиг.9 Порошковая рентгенограмма исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Sobering" (Германия).

Фиг.10 Порошковая рентгенограмма исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.

Фиг.11 Порошковая рентгенограмма кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).

Фиг.12 Порошковая рентгенограмма кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.

Фиг.13 ВЭЖХ хроматограмма исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).

Фиг.14 ВЭЖХ хроматограмма 3β-гидрокси-5-андростен-17-она из кристаллической модификации FVII, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).

Фиг.15 Масс-спектр исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).

Фиг.16 Масс-спектр 3β-гидрокси-5-андростен-17-она из кристаллической модификации FVII, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Sobering" (Германия).

Первоначально методами ВЭЖХ и масс-спектрометрии была установлена идентичность химических формул исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Sobering" (Германия) и новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.

ВЭЖХ анализ проводили на колонке Kromasil 100-5 С18 (100*2.1 mm). В качестве подвижной фазы использовали смесь метанол - вода (60:40), скорость подвижной фазы 0,4 мл/мин. Объем вводимой пробы 2 мкл. Навеску растворяли в метаноле.

Для регистрации масс-спектров образцов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она использовали времяпролетный масс-спектрометр Jeol «JMS-T100LP». Источник ионизации - электрораспыление.

Проведенные эксперименты свидетельствуют о том, что при получении кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII из исходного препарата фирмы "Schering" (Германия) распад вещества не происходит. Экспериментальные результаты, полученные методами масс-спектрометрии и ВЭЖХ (Фиг.13-Фиг.16), однозначно свидетельствуют о том, что полученное из исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Schering" является 3β-гидрокси-5-андростен-17-оном.

Для подтверждения того, что полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, названной авторами модификацией FVII, были проведены порошковый рентгеноструктурный (пРСА) анализ, ИК-спектроскопические исследования, термоаналитические исследования, определение диаметра частиц.

Порошковые дифракционные измерения образцов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она проводили при следующих условиях: дифрактометр EMPYREAN (PANalytical), CuK_α - излучение (λ=1,54059 Å), никелевый фильтр на первичном пучке, съемка на отражение в области углов 2-40° 2Θ, напряжение 45 кВ, ток 40 мА, линейный детектор X'celerator.

Сравнение результатов порошкового рентгеноструктурного анализа (пРСА) исходных препаратов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (препарата фирмы "Sobering" и препарата китайского производства) (Фиг.9, Фиг.10, табл.1) и полученного из них вещества (Фиг.11, Фиг.12, табл.2) свидетельствует о том, что оно является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

В результате были получены параметры кристаллической решетки: тип - моноклинная, пространственная группа P2₁, a=13,10(9) Å, b=5,93(5) Å, с=10,85(9) Å, α=90°, β=97,7(2)°, γ=90°, V=831(5) ų, ρ_выч.=1,11 г/см³, Z=2 C₁₈H₂₈O₂.

Сравнение полученных результатов с известными из литературы:

[L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory //Solid State haracterization of Dehydroepiandrosterone, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179],

[Caira, M.R.; Guillory, J.K.; Chang, L.-C. //Crystal and molecular structures of three modification of androgen dehydroepiandrosterone (DHEA), J. Chem. Crystallogr., 1995, V.25, pp.393-400],

[Bhacca, N.S.; Fronczek, F.R.; Sygula, A.J. // Investigation of dehydroepiandrosterone. Part I: crystal structure of sublimed DHEA, Chem. Crystallogr., 1996, V.26, pp.483-487],

[G. Patrick Stahly, Simon Bates, Mark C. Andres, and Brett A. Cowans. //Discovery of a New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (Prasterone) and Solution of Its Crystal Structure from X-ray Powder Diffraction Data, Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No.4, pp.925-932], свидетельствует о том, что полученное из исходных препаратов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (препарата фирмы "Schering" и препарата китайского производства) вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, названной авторами модификацией FVII, со своими индивидуальными параметрами кристаллической решетки.

ИК-Фурье спектры исходных субстанций 3β-гидрокси-5-андростен-17-она и полученной из них кристаллической модификации FVII получали на ИК-Фурье-спектрометре «Икар» производства ЗАО НПФ «Микротех». Образцы готовили по стандартной методике перетиранием искомого вещества с избытком бромида калия в агатовой ступке и прессованием оптически прозрачных таблеток диаметром 3 мм. Содержание 3β-гидрокси-5-андростен-17-она в смеси с бромидом калия составляло 0,6% по весу. Для увеличения соотношения сигнал-шум производилось накопление и усреднение спектра по 32 сканированиям. Разрешение составляло 2 см^-1. Полученные результаты приведены на Фиг.5-Фиг.8. Проведенные эксперименты показали, что использование ИК-спектроскопии позволяет различать исходные субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она и полученную из нее новую кристаллическую модификацию FVII. В частности, полоса валентных колебаний O-H связи лежит при 3420-3425 см^-1, полоса валентных колебаний C=O связи лежит при 1740 см^-1 в области, полоса валентных колебаний C-O связи лежит при 1057 см^-1. ИК-Фурье спектры образцов кристаллической модификации FVII, полученные при использовании в качестве исходного препарата разных субстанций - производства фирмы "Sobering" (Германия) и китайского производства, идентичны друг другу - Фиг.7 и Фиг.8.

Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 С Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали кюветы из Al₂O₃. Навески проб составляли 4,7-7,8 мг. Полученные данные приведены на Фиг.1-Фиг.4. Видно, что кривые ДСК исходных препаратов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (препарата фирмы "Schering" и препарата китайского производства) и полученной из него новой кристаллической модификации FVII различаются. На кривой разогрева кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она имеется единственный эндотермический пик, начинающийся при 129°C и достигающий максимума при 137°C.

Определение диаметра частиц исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она проводили по микрофотографиям, полученным на оптическом микроскопе "ERGAVAL" производства фирмы "Karl Ceiss" (Германия), определение диаметра частиц новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII проводили на сканирующем электронном микроскопе JSM 6380 LA при увеличениях ×1000-20000. Оказалось, что диаметр частиц исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она равен 10-100 мкм, а полученной из него новой кристаллической модификации FVII - 0,05-1,5 мкм в зависимости от условий получения.

Таким образом, экспериментальные результаты порошкового рентгеноструктурного анализа, ИК-Фурье спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии и определения среднего диаметра частиц однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. Она характеризуется отличными от других:

- порошковой дифрактограммой,

- параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, пространственная группа P2₁, а=13,10(9) Å, b=5,93(5) Å, с=10,85(9) Å, α=90°, β=97,7(2)°, γ=90°, V=831(5) ų, ρ_выч.=1,11 г/см³, Z=2 C₁₈H₂₈O₂,

- ИК-Фурье спектрами в областях валентных колебаний O-H (3600-3300 см^-1), C=O (1750-1720 см^-1) и C-O (1100-1000 см^-1) связей, области валентных колебаний C-H (3100-2800 см^-1) связей, и в области «отпечатков пальцев» (1500-700 см^-1),

- эндотермическим пиком на ДСК - кривой в диапазоне (129-137)°C,

- средним диаметром частиц 0,05-1,5 мкм.

Способ получения новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII заключается в том, что исходную субстанцию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она испаряют при температуре 60-140°C (333-413 К) в вакууме 5-5×10^-4 Торр в токе инертного газа со скоростью потока от 5-100 мл/мин и конденсируют на охлажденную до -196°C (77 К) - 0°С (273 К) поверхность.

Отличиями предложенного способа являются величины интервалов: температуры испарения исходной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, остаточного давления, скорости подачи инертного газа и температуры конденсации.

При уменьшении температуры испарителя ниже 60°C (333 К) скорость сублимации уменьшается и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста, что приводит к образованию перекристаллизованной исходной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. Новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII в чистом виде получить не удается. Увеличение температуры испарителя выше 140°C (413 К) приводит к быстрому выносу вещества.

При увеличении остаточного давлении выше 5 Торр процесс испарения замедляется и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста, что приводит к образованию перекристаллизованной исходной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. Кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII в чистом виде получить не удается. Уменьшение остаточного давления в реакторе ниже 5×10^-4 Торр нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.

Уменьшение скорости подачи инертного газа ниже 5 мл/мин приводит к замедлению процесса испарения, как следствие, - к образованию на конденсаторе перекристаллизованной исходной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. Кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII в чистом виде получить не удается. При увеличении скорости подачи инертного газа выше 100 мл/мин исходная субстанция 3β-гидрокси-5-андростен-17-она уносится частично без испарения, что приводит к появлению кристаллов исходного 3β-гидрокси-5-андростен-17-она в получаемом продукте и, как следствие, невозможности получения кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII в чистом виде. В качестве инертного газа возможно использование любых химически не активных в данных условиях сред, таких как азот, аргон, гелий и других.

При повышении температуры конденсации получаемого порошка выше 0°C (273 К) процесс образования кристаллитов на конденсаторе замедляется и переходит на стенки реактора, и, как следствие, происходит существенное уменьшение выхода получаемого продукта. Понижение температуры конденсации ниже -196°C (77 К) нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Осуществление изобретения

Пример 1. 0,5 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Sobering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 60°C (333 К), остаточном давлении 3×10^-2 Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 40 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до - 196°C (77 К) поверхности. Выход продукта составил 76,3% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,08 -0,12 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.

Пример 2. 0,7 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Schering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 0,5 Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 80 мл/мин. Пары сконденсировали на, поверхности с температурой 0°C (273 К). Выход продукта составил 27,7% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,5-1,5 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.

Пример 3. 0,6 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Schering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 120°C (393 К), остаточном давлении 5×10^-4 Торр, в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 5 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°C (309 К) поверхности. Выход продукта составил 67,3% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,2-0,9 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.

Пример 4. 0,5 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Schering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 130°C (403 К), остаточном давлении 5 Торр, в потоке газообразного гелия, подающегося со скоростью 100 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -78°C (195 К) поверхности. Выход продукта составил 45,7% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,3-0,7 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.

Пример 5. 0,5 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Sobering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 2×10^-3 Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 50 мл/мин. Пары сконденсировали на, охлажденной до -196°C (77 К) поверхности. Выход продукта составил 80,4% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,05-0,12 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.

Пример 6. 0,7 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Sobering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 100°C (373 К), остаточном давлении 7×10^-4 Торр, в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 70 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°C (309 К) поверхности. Выход продукта составил 55,8% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,4-0,9 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.

Пример 7. 0,7 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Schering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 9×10^-4 Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 45 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -180°C (93 К) поверхности. Выход продукта составил 83,7% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,05-0,12 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.

Пример 8. 0,7 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 9×10^-4 Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 45 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -180°C (93 К) поверхности. Выход продукта составил 84,2% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.12). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.8). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.4, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,05-0,12 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.

Пример 9. 0,5 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы китайского производства с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 2×10^-3 Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 50 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°C (77 К) поверхности. Выход продукта составил 79,5% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.12). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.8). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.4, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,05-0,12 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.

Приведенные результаты свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. Она характеризуется отличными от других:

- порошковой дифрактограммой,

- параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, пространственная группа P2₁, а=13,10(9) Ǻ, b=5,93(5) Ǻ, c=10,85(9) Ǻ, α=90°, β=97,7(2)°, γ=90°, V=831(5) Ǻ³, ρ_выч.=1,11 г/см³, Z=2C₁₈H₂₈O₂,

- ИК-Фурье спектрами в областях валентных колебаний O-H (3600-3300 см^-1), C=O (1750-1700 см^-1) и C-O (1100-1000 см^-1) связей, области валентных колебаний C-H (3000-2800 см^-1) связей и в области «отпечатков пальцев» (1500-700 см^-1),

- эндотермическим пиком на ДСК - кривой в диапазоне (129-137)°C,

- средним диаметром частиц 0,05-1,5 мкм.

Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII и способ ее получения являются новыми и удовлетворяют критериям «избретательский уровень» и «промышленная применимость».

Таблица 1
	Препарат 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Sobering"	Препарат 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства
	Положение и интенсивность пиков на экспериментальной дифрактограмме	Положение и интенсивность пиков на теоретической дифрактограмме	Положение и интенсивность пиков на экспериментальной дифрактограмме	Положение и интенсивность пиков на теоретической дифрактограмме
№	d, Ǻ	Iотн., %	d, Ǻ	Iотн., %	d, Ǻ	Iотн., %	d, Ǻ	Iотн., %
1	8,001	7,8	8,0	2,31	7,935	46,3	7,96	12,25
2	8,694	8,7	8,7	7,53	11,895	1,7	11,94	0,16
3	11,103	3,1	11,12	0,89	14,898	79,9	14,9	66,69
4	13,908	1,9	13,92	1,12	15,03	82,1	15,06	78,20
5	15,492	85,6	15,48	72,36	15,426	100,0	15,44	100,00
6	15,954	100	15,94	100,00	15,921	15,2	15,94	11,43
7	17,406	6,6	17,4	4,92	16,746	15,5	16,8	20,94
8	17,835	8,8	17,82	3,67	-	-	17,68	29,88
9	-	-	17,98	0,94	17,736	40,6	17,78	49,55
10	19,617	3,0	19,6	2,63	18,066	30,6	18,