Модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения

Модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

Настоящая заявка заявляет приоритет относительно временных заявок США №№ 61/156447, поданной 27 февраля 2009 года, 61/294083 поданной 11 января 2010 года, и 61/294490 поданной 13 января 2010 года. Раскрытия указанных выше заявок включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.

Область изобретения

В настоящей заявке представлены соединения, которые являются модуляторами JAK киназ, композиции, включающие такие соединения, и способы их применения. Представленные соединения являются полезными для лечения, профилактики или облегчения заболевания или расстройства, связанного с JAK, включая JAK2, JAK3 или TYK2 киназы, или одного или нескольких симптомов, связанных с такими заболеваниями или расстройствами. Кроме того, представлены способы лечения рака, включая гематологические и солидные опухоли.

Предпосылки изобретения

Семейство JAK киназ представляет собой семейство цитоплазматических протеинкиназ, включающее такие члены как JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Рецепторы ростовых факторов или цитокинов для рекрутмента JAK киназ включают рецепторы интерферона, рецепторы интерлейкинов (рецепторы для цитокинов IL-2 - IL-7, IL-9 - IL-13, IL-15, IL-23), рецепторы различных гормонов (рецептор эритропоэтина (Epo), рецептор тробпопоэтина (Tpo), рецептор лептина, рецептор инсулина, рецептор пролактина (PRL), рецептор гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) и рецептор гормона роста, рецептор тирозиновых протеинкиназ (такой как EGFR и PDGFR) и рецепторы для других ростовых факторов, таких как фактор ингибирования лейкоза (LIF), Онкостатин M (OSM), IFNα/β/γ, Гранулоцитарный-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), кардиотрофин-1 (CT-1)(См., Rane, S. G. and Reddy E.P., Oncogene 2000 19, 5662-5679).

Фосфорилированные рецепторы служат в качестве докинговых сайтов для другого SH-2 домена, содержащего сигнальные молекулы, которые взаимодействуют с JAK, такие как STAT семейство транскрипционных факторов, Src семейство киназ, MAP киназы, PI3 киназа и протеинтирозинфосфатазы (Rane S.G. and Reddy E.P., Oncogene 2000 19, 5662-5679). Семейство латентных цитоплазматических транскрипционных факторов, STAT, представляет собой наиболее хорошо охарактеризованные присутствующие по ходу этого пути субстраты для JAK. STAT белки связываются с фосфорилированными цитокиновыми рецепторами через их SH2 домены для осуществления их фосфорилирования посредством JAK, что приводит к их димеризации и высвобождению и, в конечном счете, транслокации к ядру, где они активируют генную транскрипцию. Различные члены STAT, которые идентифицированы к настоящему времени, представляют собой STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 (включая STAT5a и STAT5b) и STAT6.

Поскольку JAK киназы могут играть важную роль в передаче сигнала через такие рецепторы, нарушения жирового метаболизма, нарушения роста и расстройства иммунной системы - все являются потенциальными терапевтическими мишенями.

JAK киназы и JAK2 мутации вовлечены в миелопролиферативные расстройства, раковые заболевания, включая гематологические и солидные опухоли. Примеры расстройств включают хронический миелогенный лейкоз (CML), злокачественную полицитемию (PV), эссенциальную тромбоцитемию (ET), первичный миелофиброз (PMF), хронический эозинофильный лейкоз (CEL), хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML) и системный мастоцитоз (SM). Считается, что миелопролиферативные расстройства возникают либо из мутаций с приобретением функции JAK как таковой, либо из активации онкопротеином BCR-ABL, который специфическим образом активирует путь JAK2. Некоторые литературные источники описывают роль JAK2 мутаций в различных расстройствах. См., Samanta et al. Cancer Res 2006, 66(13), 6468-6472, Sawyers et al. Cell, 1992, 70, 901-910, Tefferi N. Eng J. Med. (2007) 356(5): 444-445) Baxter et al. Lancet (2005) 365: 1054-1056, Levine et al. Blood (2006, Jones et al. Blood (2005) 106:2162-2168) 107:4139-4141, Campbell et al. Blood (2006) 107(5): 2098-2100, Scott et al. N Eng J Med 2007 356(5): 459-468, Mercher et al. Blood (2006) 108(8): 2770-2778, Lacronique et al. Science (1997) 278: 1309-1312, Lacronique et al. Blood (2000) 95:2535-2540, Griesinger F. et al. Genes Chromosomes Cancer (2005) 44:329-333, Bousquet et al. Oncogene (2005) 24:7248-7252, Schwaller et al. Mol. Cell. 2000 6,693-704, Zhao et al. EMBO 2002 21(9), 2159-2167.

Литературные источники указывают, что JAK также может служить мишенью для рака предстательной железы, включая адроген-резистентный рак предстательной железы. См., Barton et al. Mol. Canc. Ther. 2004 3(1), 11-20, Blume-Jensen et al. Nature (2001) 411(6835):355-356 и Bromberg J Clin Invest. (2002) 109(9): 1139-1142, Rane Oncogene (2000) 19(49):5662-5679. JAK в качестве заметного медиатора пути передачи сигнала цитокинов считается терапевтической мишенью при воспалении и отторжении трансплантата. См., Borie et al., Transplantation (2005) 79(7):791-801, и Milici et al., Arthritis Research (2008) 10(R14): 1-9

Учитывая большое количество различных заболеваний, связанных с нарушением регуляции сигнальной активности JAK, в настоящее время на стадии разработки находится множество малых молекул-ингибиторов JAK. Примеры соединений, находящихся в предклинической стадии разработки, включают TG101209 (TargeGen), примеры соединений, находящихся в клинических стадиях исследования, включают INCBO 18424 Incyte), XL019 (Exelixis) и TG101348 (TargeGen). См., Pardanani et al. Leukemia 2007, 21: 1658-1668; и Pardanai, A. Leukemia 2008 22:23-20.

Однако все еще существует необходимость в обеспечении новых классов соединений, которые являются полезными в качестве ингибиторов ферментов в сигнальном пути JAK.

Краткое описание изобретения

В настоящей заявке представлены соединения формулы (I)

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где

R¹ и R² выбраны из (i), (ii), (iii), (iv) и (v) и имеют следующие значения:

(i) R¹ и R² вместе образуют =О, =S, =NR⁹ или =CR¹⁰R¹¹;

(ii) R¹ и R² оба представляют собой -OR⁸, или R¹ и R², вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют диоксациклоалкил;

(iii) R¹ представляет собой водород или галоген; и R² представляет собой галоген;

(iv) R¹ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или арил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или арил необязательно замещен одним или несколькими, в одном варианте воплощения одним-четырьмя, в одном варианте воплощения одним-тремя, в одном варианте воплощения одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, -R^XOR^W, -R^xS(O)_qR^v, -R^xNR^yR^z и -C(O)OR^W; и R² представляет собой водород, галоген или -OR⁸; и

(v) R¹ представляет собой галоген, дейтеро, -OR¹², -NR¹³R¹⁴ или -S(O)_qR¹⁵; и R² представляет собой водород, дейтеро, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или арил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или арил необязательно замещен одним или несколькими, в одном варианте воплощения одним-четырьмя, в одном варианте воплощения одним-тремя, в одном варианте воплощения одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, -R^XOR^W, -R^xS(O)_qR^v и -R^xNR^yR^z;

R³ представляет собой водород, галоген, алкил, циано, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидрокси или алкокси;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляет собой водород или алкил;

каждый R⁶ независимо выбран из галогена, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, циклоалкила, -R^XOR¹⁸, -R^XNR¹⁹R²⁰ и -R^xS(O)_qR^v;

каждый R⁷ независимо представляет собой галоген, алкил, галогеналкил или -R^XOR^W;

R⁸ представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R⁹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или амино;

R¹⁰ представляет собой водород или алкил;

R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил или -C(O)OR⁸;

R¹² выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, -C(O)R^V, -C(O)OR^W и -C(О)NR^yR^z, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил, каждый, необязательно замещен одним или несколькими, в одном варианте воплощения одним-четырьмя, в одном варианте воплощения одним-тремя, в одном варианте воплощения одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, алкила, гидрокси, алкокси, амино и алкилтио;

R¹³ и R¹⁴ выбраны следующим образом:

(i) R¹³ представляет собой водород или алкил; и R¹⁴ выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, алкокси, -C(O)R^V, -C(O)OR^W, -C(О)NR^yR^z и -S(O)_qR^v, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, каждый, необязательно замещен одним или несколькими, в одном варианте воплощения одним-четырьмя, в одном варианте воплощения одним-тремя, в одном варианте воплощения одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, алкила, гидрокси, алкокси, амино и алкилтио; или

(ii) R¹³ и R¹⁴, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклил или гетероарил, где гетероциклил или гетероарил замещены одним или несколькими, в одном варианте воплощения одним-четырьмя, в одном варианте воплощения одним-тремя, в одном варианте воплощения одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, гидрокси, алкокси, амино и алкилтио, и, где гетероциклил необязательно замещен группой оксо;

R¹⁵ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -C(O)NR^yR^z или -NR^yR^z, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, каждый, необязательно замещен одним или несколькими, в одном варианте воплощения одним-четырьмя, в одном варианте воплощения одним-тремя, в одном варианте воплощения одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, алкила, гидрокси, алкокси, амино и алкилтио;

R¹⁸ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиС₂-₆алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероарилалкил; где R¹⁸ необязательно замещен 1-3 группами Q¹, каждый Q¹ независимо выбран из алкила, гидроксила, галогена, галогеналкила, алкокси, арилокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксисульфонила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, галогенарила и амино;

R¹⁹ и R²⁰ выбраны следующим образом:

(i) R¹⁹ и R²⁰, каждый независимо, представляет собой водород или алкил; или (ii) R¹⁹ и R²⁰, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклил или гетероарил, который необязательно замещен 1-2 группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксила и алкокси;

каждый R^x независимо представляет собой алкилен или простую связь;

R^v представляет собой водород, алкил, алкенил или алкинил;

R^w независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или галогеналкил;

R^y и R^z выбраны следующим образом:

(i) R^y и R^z, каждый независимо, представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или галогеналкил;

(ii) R^y и R^z, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклил или гетероарил, которые необязательно замещены 1-2 группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксила и алкокси;

n имеет значение 0-4;

p имеет значение 0-5; и

каждый q, независимо, имеет значение 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах воплощения соединения обладают активностью модуляторов JAK киназы, в том числе JAK2 киназы. Соединения являются полезными в медицинском лечении, фармацевтических композициях и способах модулирования активности JAK киназы, в том числе дикого типа и/или мутированных форм JAK киназы. В некоторых вариантах воплощения соединения, представленные в настоящем изобретении, обладают активностью модуляторов JAK2 киназы. В некоторых вариантах воплощения соединения являются ингибиторами JAK киназы, в том числе JAK2 киназы. В некоторых вариантах воплощения соединения являются ингибиторами JAK киназы, в том числе JAK2 и TYK2 киназ.

В одном варианте воплощения соединения для использования в композициях и способах, представленных в настоящей заявке, представляют собой соединения формулы (I).

В одном варианте воплощения соединение, представленное в настоящем изобретении, представляет собой соединение формулы (I). В одном варианте воплощения соединение, представленное в настоящем изобретении, представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I). В одном варианте воплощения соединение, представленное в настоящем изобретении, представляет собой сольват соединения формулы (I). В одном варианте воплощения соединение, представленное в настоящем изобретении, представляет собой гидрат соединения формулы (I).

Также представлены фармацевтические композиции, сформулированные для введения подходящим путем и способом, содержащие эффективные концентрации одного или нескольких соединений, представленных в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов, и необязательно включающие, по меньшей мере, один фармацевтический носитель.

Такие фармацевтические композиции доставляют количества, эффективные для лечения, профилактики или облегчения заболеваний или расстройств, которые включают, без ограничения, миелопролиферативные расстройства, такие как истинная полицитемия (PCV), эссенциальная тромбоцитемия (ET), первичный миелофиброз (PMF), хронический эозинофильный лейкоз (CEL), хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), системный мастоцитоз (SM) и идиопатический миелофиброз (IMF); лейкоз, такой как миелоидный лейкоз, включая хронический миелоидный лейкоз (CML), иматиниб-резистентные формы CML, острый миелоидный лейкоз (AML) и подтип AML, острый мегакариобластный лейкоз (AMKL); лимфопролиферативные заболевания, такие как миелома; рак, такой как рак головы и шеи, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника, меланома, рак легкого, опухоли головного мозга, рак поджелудочной железы и рак почек; и воспалительные заболевания или расстройства, связанные с иммунной дисфункцией, иммунодефицитом, иммуномодуляцией, аутоиммунные заболевания, отторжение тканевого трансплантата, болезнь трансплантат-против-хозяина, заживление ран, заболевание почек, рассеянный склероз, тиреоидит, диабет типа 1, саркоидоз, псориаз, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит (UC), системная красная волчанка (SLE), артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, остеопороз, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и синдром сухих глаз (или сухой кератоконъюнктивит (KCS)). В одном варианте воплощения, такие заболевания или расстройства модулируются, или на них каким-либо иным образом влияют JAK киназы, включая JAK2, JAK3 или TYK2.

Также в настоящей заявке представлены комбинированные терапии с использованием одного или нескольких соединений или композиций, представленных в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов в сочетании с другими фармацевтически активными средствами для лечения заболеваний и расстройств, описанных в настоящей заявке.

В одном варианте воплощения такие дополнительные фармацевтические средства включают одно или несколько химиотерапевтических средств, антипролиферативных средств, противовоспалительных средств, иммуномодулирующих средств или иммуносупрессивных средств.

Соединения или композиции, представленные в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты можно вводить одновременно с введением, до или после введения одного или нескольких из указанных выше средств. Также обеспечиваются фармацевтические композиции, содержащие соединение, представленное в настоящем изобретении, и одно или несколько из указанных выше средств.

В некоторых вариантах воплощения в настоящей заявке представлены способы лечения, профилактики или облегчения заболевания или расстройства, которое модулируется JAK киназами или на которое иным образом влияют JAK киназы, включая JAK2 киназу, такую как дикого типа и/или мутантную JAK2 киназу, или одного или нескольких его симптомов или причин. В другом варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения, профилактики или облегчения заболевания или расстройства путем модулирования JAK2 киназы селективным образом по сравнению с JAK3 киназой. В следующем варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения, профилактики или облегчения заболевания или расстройства путем модулирования JAK3 киназы селективным образом по сравнению с JAK2 киназой. В другом варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения, профилактики или облегчения заболевания или расстройства путем модулирования обоих киназ JAK2 и JAK3. В одном варианте воплощения представлены способы лечения рака, включая гематологические и солидные опухоли.

При осуществлении на практике способов, эффективные количества соединений или композиций, содержащих терапевтически эффективные концентрации соединений, которые сформулированы для системной доставки, включая парентеральную, пероральную или внутривенную доставку, или для локального или местного применения, вводят субъекту, у которого проявляются симптомы заболевания или расстройства, подлежащего лечению. Количества являются эффективными для облегчения или устранения одного или нескольких симптомов заболевания или расстройства.

Эти и другие аспекты изобретения, описанного в настоящей заявке, будут очевидны при обращении к представленному ниже подробному описанию.

Краткое описание рисунков

Фиг. 1 представляет in vivo данные, демонстрирующие ответную реакцию на введение дозы соединения формулы I в модели тип II коллаген-индуцированного артрита (CIA) у крыс.

Фиг. 2 представляет эффекты введения различных доз соединения формулы I и контроль массы тела в модели тип II коллаген-индуцированного артрита (CIA) у крысы.

Фиг. 3 представляет анализ выживания Каплана-Мейера для фирменного соединения Ambit, предназначенного только для внутреннего использования, TGEN101348 и контроля в мышиной модели TELJAK.

Фиг. 4 представляет анализ выживания Каплана-Мейера для фирменного соединения Ambit, предназначенного только для внутреннего использования, соединения формулы I и контроля в мышиной модели TELJAK.

Фиг. 5 представляет анализ выживания Каплана-Мейера для фирменного соединения Ambit, предназначенного только для внутреннего использования, соединения формулы I и контроля в HELV617F мышиной модели жидкой опухоли.

Фиг. 6 представляет анализ выживания Каплана-Мейера для фирменного соединения Ambit, предназначенного только для внутреннего использования, TGEN101348 и контроля в HELV617F мышиной модели жидкой опухоли.

Подробное описание изобретения

В настоящей заявке представлены соединения формулы (I), которые обладают активностью в качестве модуляторов JAK киназы, в том числе JAK2 киназы. Кроме того, представлены способы лечения, профилактики или облегчения заболеваний, которые модулируются JAK киназами, включая JAK2 киназу, и фармацевтические композиции и лекарственные формы, полезные для таких способов. Способы и композиции описаны подробно в представленных ниже разделах.

В некоторых вариантах воплощения соединения, представленные в настоящей заявке, являются селективными в отношении JAK2, т.е. соединения связываются или взаимодействуют с JAK2 при существенно более низких концентрациях по сравнению с их связыванием или взаимодействием с другими JAK рецепторами, включая JAK3 рецептор, при той же самой концентрации. В некоторых вариантах воплощения соединения связываются с JAK3 рецептором при константе связывания, по меньшей мере, примерно в 3 раза выше, примерно в 5 раз выше, примерно в 10 раз выше, примерно в 20 раз выше, примерно в 25 раз выше, примерно в 50 раз выше, примерно в 75 раз выше, примерно в 100 раз выше, примерно в 200 раз выше, примерно в 225 раз выше, примерно в 250 раз выше или примерно в 300 раз выше по сравнению с их связыванием с JAK2 рецептором.

В некоторых вариантах воплощения соединения, представленные в настоящей заявке, являются селективными в отношении JAK3, т.е. соединения связываются или взаимодействуют с JAK3 при существенно более низких концентрациях по сравнению с их связыванием или взаимодействием с другими JAK рецепторами, включая JAK2 рецептор, при той же самой концентрации. В некоторых вариантах воплощения соединения связываются с JAK2 рецептором при константе связывания, по меньшей мере, примерно в 3 раза выше, примерно в 5 раз выше, примерно в 10 раз выше, примерно в 20 раз выше, примерно в 25 раз выше, примерно в 50 раз выше, примерно в 75 раз выше, примерно в 100 раз выше, примерно в 200 раз выше, примерно в 225 раз выше, примерно в 250 раз выше или примерно в 300 раз выше по сравнению с их связыванием с JAK3 рецептором.

В некоторых вариантах воплощения соединения, представленные в настоящем изобретении, связываются или взаимодействуют с TYK2. В некоторых вариантах воплощения соединения, представленные в настоящем изобретении, имеют Kd меньше чем 20 нМ, меньше чем 40 нМ, меньше чем 50 нМ, меньше чем 75 нМ, меньше чем 80 нМ, меньше чем 90 нМ или меньше чем 100 нМ против TYK2. В некоторых вариантах воплощения соединения, представленные в настоящем изобретении, имеют Kd больше чем около 10 нМ, 20 нМ, 25 нМ, 40 нМ, 50 нМ или 70 нМ против киназы Aurora B. Способы определения Kd соединений против киназ, таких как TYK2 и Aurora B киназы, известны специалистам в данной области. Иллюстративные способы описаны во временной заявке США № 61/294413 и в Fabian et al., Nature Biotechnology 2005, 23,329-336.

A. Определения

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют обычные значения, которые известны специалистам в данной области. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены посредством ссылки во всей их полноте. В случае, когда в описании встречается несколько определений термина, преимущество имеют определения, указанные в данном разделе, если не указано иное.

"Алкил" относится к группе с линейной или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащей какой-либо ненасыщенности, содержащей от одного до десяти, от одного до восьми, от одного до шести или от одного до четырех атомов углерода, и которая присоединена к остальной части молекулы при помощи простой связи, например, такой как метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и подобные.

"Алкенил" относится к группе с линейной или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь, в некоторых вариантах воплощения, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, от 2 до 8 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода, и которая присоединена к остальной части молекулы при помощи простой связи или двойной связи, например, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и подобные.

"Алкинил" относится к группе с линейной или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь, содержащей от двух до десяти атомов углерода, и которая присоединена к остальной части молекулы при помощи простой связи или тройной связи, например, такой как этинил, проп-1-инил, бут-1-инил, пент-1-инил, пент-3-инил и подобные.

"Алкилен" и "алкиленовая цепь" относятся к линейной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, состоящей исключительно из углерода и водорода, не содержащей какой-либо ненасыщенности и содержащей от одного до восьми атомов углерода, например, такой как метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и подобные. Алкиленовая цепь может быть присоединена к остальной части молекулы через любые два атома углерода в цепи.

"Алкокси" относится к группе, имеющей формулу -OR, где R представляет собой алкил или галогеналкил, где алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, в одном варианте воплощения одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей нитро, галоген, гидроксил, алкокси, оксо, тиоксо, амино, карбонил, карбокси, азидо, циано, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил.

"Алкоксиалкил" относится к группе, имеющей формулу -R_hOR, где R_h представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую цепь и OR представляет собой алкокси, определенный выше.

"Алкилтио" относится к группе, имеющей формулу -SR, где R представляет собой алкил или галогеналкил.

"Арилокси" относится к группе -OR, в которой R представляет собой арил, включая низший арил, такой как фенил.

"Амин" или "амино" относится к группе, имеющей формулу -NR'R", где R' и R'', каждый независимо, представляют собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил, или где R' и R" вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклил, необязательно замещенный галогеном, оксо, гидрокси или алкокси.

"Аминоалкил" относится к группе, имеющей формулу -R_hNR^'R", где R_h представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую цепь, и где NR'R" представляет собой амино, определенный выше.

"Аминокарбонил" относится к группе, имеющей формулу -C(O)NR'R'', где -NR'R" представляет собой амино, определенный выше.

"Арил" относится к группе, представляющей собой карбоциклическую кольцевую систему, включая моноциклические, бициклические, трициклические, тетрациклические C₆-C₁₈ кольцевые системы, где, по меньшей мере, одно из колец является ароматическим. Арил может быть полностью ароматическим, примерами которого являются фенил, нафтил, антраценил, аценафтиленил, азуленил, флуоренил, инденил и пиренил. Арил также может содержать ароматическое кольцо в сочетании с неароматическим кольцом, примерами которого являются аценафен, инден и флуорен. Термин включает как замещенные, так и незамещенные группы. Арильная группа может быть замещена любой описанной группой, включая, но не ограничиваясь этим, одну или несколько групп, выбранных из группы, включающей галоген (фтор, хлор, бром или иод), алкил, гидроксил, амино, алкокси, арилокси, нитро и циано.

"Карбоксил" относится к группе, имеющей формулу -C(O)OH.

"Циклоалкил" относится к подходящей одновалентной моноциклической или бициклической углеводородной группе, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей от трех до десяти атомов углерода, и которая является насыщенной и присоединена к остальной части молекулы при помощи простой связи, например, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалинил, норборнан, норборнен, адамантил, бицикло[2,2,2]октан и подобные.

"Циклоалкилалкил" относится к группе формулы -R_aR_d, где R_a представляет собой алкильную группу, определенную выше, и R_d представляет собой циклоалкильную группу, определенную выше. Алкильная группа и циклоалкильная группа, необязательно, могут быть замещены, как определено в настоящей заявке.

"Дейтеро" или "дейтерий" относится к изотопу водорода дейтерию, имеющему химическое обозначение D или ²H.

"Галоген", "галоген" или "галогенид" относится к F, Cl, Br или I.

"Галогеналкил" относится к алкильной группе, в некоторых вариантах воплощения С_1-6алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода замещены галогеном. Такие группы включают, но не ограничиваются этим, хлорметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2-фторпропил, 2-фторпропан-2-ил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,3-дифтор-2-метилпропил, 2,2-дифторциклопропил, (трифторметил)циклопропил, 4,4-дифторциклогексил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил.

"Гетероциклил" относится к подходящей 3-15-членной кольцевой группе, которая состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. В одном варианте воплощения, группа, представляющая собой гетероциклическую кольцевую систему, может представлять собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или связанные мостиковой связью кольцевые системы; и атомы азота или серы в гетероциклической кольцевой системе, необязательно, могут быть окислены; атом азота, необязательно, может быть кватернизирован; и гетероциклильная группа может быть частично или полностью насыщенной или ароматической. Гетероциклическая кольцевая система может быть присоединена к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, который обеспечивает получение подходящего соединения. Примеры гетероциклических радикалов включают, азетидинил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, хроманил, хромонил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дибензофуранил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидропиранил, диоксоланил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиразолил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изохроманил, изокумаринил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, бензодиоксолил, 1,3-диоксолан-2-ил, диоксоланил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, тетрагидрофуран, оксазолидин-2-онил, оксазолидинонил, пиперидиноил, пиперазинил, пиранил, тетрагидрофурил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, пирролидинонил, оксатиоланил и пирролидинил.

"Гетероарил" относится к гетероциклильной группе, определенной выше, которая является ароматической. Гетероарильная группа может быть присоединена к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, который обеспечивает получение подходящего соединения. Примеры таких гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим: акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензизоксазинил, бензо[4,6]имидазо[1,2-α]пиридинил, бензофуранил, бензонафтофуранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиопиранил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, β-карболинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, фуранил, имидазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индазолил, индолизинил, индолил, изобензотиенил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, нафтиридинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксазолопиридинил, оксазолил, изоксазолил, оксиранил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридопиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазинил и триазолил.

"Аралкил" относится к группе формулы -R_aR_b, где R_a представляет собой алкильную группу, определенную выше, замещенную R_b, арильной группой, определенной выше, например, бензил. Как алкильная, так и арильная группа, необязательно, могут быть замещены, как определено в настоящей заявке.

"Гетероаралкил" относится к группе формулы -R_aR_f, где R_a представляет собой алкильную группу, определенную выше, и R_f представляет собой гетероарильную группу, определенную в настоящей заявке. Алкильная группа и гетероарильная группа, необязательно, могут быть замещены, как определено в настоящей заявке.

"Гетероциклилалкил" относится к группе формулы -R_aR_e, где R_a представляет собой алкильную группу, определенную выше, и R_e представляет собой гетероциклильную группу, определенную в настоящей заявке, где алкильная группа R_a может быть присоединена по любому атому углерода или гетероатому гетероциклильной группы R_e. Алкильная группа и гетероциклильная группа, необязательно, могут быть замещены, как определено в настоящей заявке.

"Алкоксикарбонил" относится к группе, имеющей формулу -C(O)OR, в которой R представляет собой алкил, включая низший алкил.

Термин "диоксациклоалкил", как он используется в настоящей заявке, означает гетероциклическую группу, содержащую два кольцевых атома кислорода и два или более кольцевых атомов углерода.

"Оксо" относится к группе =О, присоединенной к атому углерода.

"Тиоалкил" относится к группе, имеющей формулу -R_hSR_i, где R_h представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую цепь, и R_i представляет собой алкил или галогеналкил.

"Тиоксо" относится к группе =S, присоединенной к атому углерода.

"ИК₅₀" относится к количеству, концентрации или дозе конкретного испытываемого соединения, которые обеспечивают 50% ингибирование максимального ответа, такого как клеточный рост или пролиферация, измеренного при помощи любого in vitro или клеточного анализа, описанного в настоящей заявке.

Если не указано иное или конкретно не описано в настоящем описании, должно быть понятно, что замещение может иметь место по любому атому алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклильной, арильной или гетероарильной группы.

Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются этим, соли минеральных кислот, такие как гидрохлориды; и соли органических кислот, такие как, но не ограничиваясь этим, мезилат, эзилат, тозилат, безилат, брозилат, камфорсульфонат, гидробромид, фосфат, сульфат, трифторацетат, ацетат, бензоат, фумарат, малат, малеат, оксалат, сукцинат и тартрат.

Как он используется в настоящей заявке, и если не указано иное, термин "гидрат" означает соединение, представленное в настоящем изобретении, или его соль, который, кроме того, включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными связями.

Как он используется в настоящей заявке, и если не указано иное, термин "сольват" означает сольват, образованный в результате ассоциации одной или нескольких молекул растворителя с соединением, представленным в настоящем изобретении. Термин "сольват" включает гидраты (например, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и подобные).

Как это используется в настоящей заявке, "по существу чистый" означает вещество, на вид достаточно гомогенное и не содержащее примесей, которые легко можно определить стандартными методами анализа, такими как тонкослойная хроматография (ТСХ), гель-электрофорез, высоко-эффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и масс-спектрометрия (MS), используемыми специалистами в данной области для оценки такой чистоты, или достаточно чистый настолько, что дополнительная очистка не может определяемым образом изменить физические и химические свойства вещества, такие как ферментативная и биологическая активность. Способы очистки соединений для получения, по существу, химически чистых соединений известны специалистам в данной области. Однако, по существу, химически чистое соединение может представлять собой смесь стереоизомеров. В таких случаях дополнительная очистка может увеличить специфическую активность соединения.

Если конкретно не указано иное, когда соединение может принимать альтернативные таутомерные, региоизомерные и/или стереоизомерные формы, предполагается, что все альтернативные изомеры охватываются объемом заявленного изобретения. Например, когда соединение описано как имеющее одну из двух таутомерных форм, предполагается, что оба таутомера охватываются настоящим изобретением. Таким образом, соединения, представленные в настоящем изобретении, могут быть энантиомерно чистыми или могут представлять собой стереоизомерные или диастереомерные смеси.

Должно быть понятно, что соединения, представленные в настоящем изобретении, могут содержать хиральные центры. Такие хиральные центры могут быть либо в (R), либо в (S) конфигурации, или это может быть их смесь.

Оптически активные (+) и (-)