Новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств

Новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным подофиллотоксина, замещенного по положению 4 возможно замещенной цепью (поли)аминоалкиламиноалкиламида, или алкил-сульфонамида, или алкил-мочевины, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства, в частности в качестве противораковых средств.

Соединения по настоящему изобретению представляют собой производные подофиллотоксина, природного лигнана, известного в качестве терапевтического средства в лечении рака. Другие синтетические производные, такие как этопозид или тенипозид, составляют часть терапевтического арсенала для лечения, в частности, мелкоклеточного рака легкого. Эти различные соединения действуют путем ингибирования каталитической активности топоизомеразы II.

Таким образом, алкиламинный заместитель в положении 4β 4'-деметилподофиллотоксинового остова представляет собой спермин- или спермидин-алкиламидную единицу или в более общем случае (поли)аминоалкиламиноалкиламидную единицу. Кроме того, этот заместитель представляет собой спермин- или спермидин-алкил-сульфонамидную единицу или в более общем случае (поли)аминоалкиламиноалкилсульфонамидную единицу. Помимо всего прочего, этот заместитель представляет собой спермин- или спермидин-алкилмочевинную единицу или в более общем случае единицу (поли)аминоалкиламиноалкилмочевины.

Производные 4'-деметилэпиподофиллотоксина известны в качестве ингибиторов 2-топоизомеразы. Их цитотоксическая и противоопухолевая активности были обнаружены и показаны, в частности, для этопозида, ТОР 53 (Drugs of the Future 1996, 21, 1136), GL 331 (Medicinal Research Reviews, 1997, 17, 367) и NK 611 (Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 38, 217 and 541). Описаны соединения, имеющие аминные цепи бензиламиннного типа, напрямую присоединенные по положению 4β подофиллотоксина (J. Med. Chem. 1991, 34, 3346). В заявке на патент FR 2810321 описываются производные подофиллотоксина карбаматного или тиокарбаматного типа, полезные в лечении рака. Также описаны соединения с амидом в положении 4β (US 6566393; Acta Pharmaceutica Sinica (Yaoxue Xuebao), 1993, 28, 422; Acta Chem. Scand. 1993, 47, 1190; Anti-Cancer Drug Design 2001, 16, 305). Описаны соединения с мочевиной в положении 4β (Heterocycles 1994, 39, (1), 361; J. Med. Chem. 2002, 45, 2294).

В патенте ЕР 0876374 описывается способ деметилирования подофиллотоксина и несложного получения 4'-деметилэпиподофиллотоксина, представляющего собой синтетическое промежуточное соединение при получении этопозида и тенипозида.

В международной заявке WO 03/082876 описываются 4β-4''-[{2''-бензоил-замещенные}анилино]-производные подофиллотоксина, обладающие противораковой активностью.

Необходимость в обеспечении более эффективными видами терапии побуждает к поиску новых молекул, имеющих различные механизмы действия, направленные при этом на виды опухолей, плохо поддающихся или не поддающихся лечению в настоящее время, а также действующих в обход проблем резистентности. Наличие этих новых продуктов также позволяет разрабатывать протоколы, включающие в себя совместное применение терапий, которые более активны в отношении некоторых опухолей.

Новые соединения по настоящему изобретению обеспечивают путь преодоления этой проблемы.

Соединения, описанные в заявке на патент WO 2005/100363, имеют ацетамидную группировку в положении 4β подофиллотоксиновой единицы, причем указанная группировка связана с аминной или полиаминной цепью. Авторы синтезировали другие производные, имеющие алкиламидную, мочевинную или сульфонамидную группировку и документально подтвердили их цитотоксическую и противораковую активность.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы 1:

где:

R представляет собой водород или С_1-4алкил,

А представляет собой СО(СН₂)_n, где n равно 2, 3, 4 или 5, либо А представляет собой CONH(СН₂)_n, где n имеет те же значения, что описаны выше, либо

А представляет собой SO₂(CH₂)_n, где n имеет те же значения, что описаны выше,

R1 представляет собой Н или С_1-4алкил,

R2 представляет собой Н или С_1-4алкил, либо

R2 также может представлять собой (CH₂)_m-NR3R4, где R3 представляет собой Н или С_1-4алкил, и m равно 2, 3, 4 или 5,

R4 представляет собой Н или С_1-4алкил, либо

R4 также может представлять собой (CH₂)_p-NR5R6, где R5 представляет собой Н или С_1-4алкил, и р равно 2, 3, 4 или 5, и

R6 представляет собой Н или С_1-4алкил, либо

R6 также может представлять собой (CH₂)_q-NH₂, где q равно 2, 3, 4 или 5,

за исключением соединения, где А представляет собой СО(СН₂)₂, где оба R1 и R2 представляют собой Н.

Подразумевается, что термин "С_1-4алкил", как он определен в настоящем изобретении, относится к насыщенной линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 1-4 атома углерода. Пример включает группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Таким образом, во всем этом описании под С₃- и C₄-алкильными группами понимаются как линейные, так и разветвленные группы.

Данное изобретение также относится к их солям, в частности их фармацевтически приемлемым водорастворимым солям, в особенности их солям присоединения неорганических или органических кислот, а также содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве лекарственного средства, в частности предназначенного для лечения рака.

Мочевинные, амидные, карбаматные или сульфонамидные производные подофиллотоксина описаны в литературе и патентах (Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao 1993, 24, 134; WO 2004/000859; US 2004/0106676; J. Med. Chem. 2004, 47, 2365; Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1074; WO 2004/073375; Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 5135). Их активность указывает на ингибирующее действие в отношении 2-топоизомеразы и на их полезность в качестве соединений, обладающих противоопухолевой активностью. Однако низкая растворимость в воде этих соединений затрудняет их применение. Хотя наличие в данной молекуле основного атома азота дает возможность получения растворимой соли, не всегда очевидно, каким образом можно получить активное соединение, обладающее требуемыми противоопухолевыми свойствами.

В литературе, за исключением заявки на патент WO 2005/100363, нет описания какого-либо соединения, имеющего полиаминную цепь, "пришитую" через спейсер в 4β-положение 4'-деметил-4-дезоксиподофиллотоксина.

Соответственно, в настоящем изобретении дается описание новых полиаминных производных подофиллотоксина.

Соединения по настоящему изобретению имеют структуру эпиподофиллотоксина, замещенного в положении 4β мочевинной единицей, соединенной с полиаминной цепью, такой как, в частности, у путресцина, спермина или спермидина, а также и у других полиаминов. Подобным же образом это положение 4β может быть соединено с амидной группой, затем независимо от того, соединена или не соединена последняя с линейным спейсером, содержащим от 2 до 5 атомов углерода, с полиамином, таким как путресцин, спермин или спермидин либо другие полиамины.

Кроме того, положение 4β может быть замещено сульфамидоэтильной единицей, соединенной в свою очередь с полиаминной цепью, такой как цепь путресцина, спермина или спермидина. Системы транспорта полиаминов уже были использованы для целевой доставки цитотоксических полиаминных аналогов (Anna. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995, 35, 55; Medicine/Sciences 1996, 12, 745), но, похоже, без особого успеха.

Описаны соединения, имеющие полиаминную цепь, "пришитую" к интеркалирующей в ДНК единице акридинового (J. Org. Chem. 2000, 65, 5590; J. Med. Chem. 2002, 45, 5098) или инденизохинолинового (J. Med. Chem. 2003, 46, 5712) типа.

Особенность соединений по настоящему изобретению заключается в том, что они являются ДНК-направленными агентами и успешно индуцируют повреждения в указанной ДНК, как качественно, так и количественно отличающиеся от других известных противораковых соединений, таких как этопозид.

Наличие полиаминной цепи, такой как, например, цепь путресцина, спермина или спермидина, имеет то преимущество, что она распознается системой транспорта природных полиаминов, используемых раковой клеткой для пролиферации (J. Cell. Physiol. 1993, 155, 399; Annu. Rev. Biochem. 1984, 53, 749). Это дает преимущество соединениям по настоящему изобретению в виде предпочтительного пути прохождения к раковой клетке по сравнению с другими клетками. Таким образом, соединения по настоящему изобретению обладают цитотоксическими свойствами in vitro и противоопухолевыми свойствами in vivo.

Кроме того, важным преимуществом этих соединений является наличие функциональных аминогрупп, обеспечивающих хорошую растворимость в воде, что делает эти соединения пригодными с точки зрения технологии изготовления лекарственных средств, введения, способности к распределению и биодоступности в организме. Ввиду этого фармакокинетические параметры являются улучшенными.

Предпочтительные соединения по изобретению выбраны из следующих далее соединений:

амидного ряда:

соединения 1: 3-(2-диметиламиноэтиламино)-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

соединения 2: 4-(2-диметиламиноэтиламино)-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-бутирамида

соединения 3: 3-[(2-диметиламиноэтил)-метиламино]-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

соединения 4: 4-[(2-диметиламиноэтил)-метиламино]-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-бутирамида

соединения 5: 3-диметиламино-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5аД8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

соединения 6: 4-диметиламино-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-бутирамида

соединения 7: 5-диметиламинопентановой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 8: 3-(2-диэтиламиноэтиламино)-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

соединения 9: 4-(2-диэтиламиноэтиламино)-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-бутирамида

соединения 10: 3-(2-диэтиламинопропиламино)-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

соединения 11: 4-(2-диэтиламинопропиламино)-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-бутирамида

соединения 12: 3-(2-аминоэтиламино)-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

соединения 13: 3-(3-аминопропиламино)-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

соединения 14: 3-(4-аминобутиламино)-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

соединения 15: 4-(3-аминопропиламино)-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-бутирамида

соединения 16: 4-(4-аминобутиламино)-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-бутирамида

соединения 17: 5-(4-аминобутиламино)пентановой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 18: 3-{3-[4-(3-аминопропиламино)-бутиламино]-пропиламино}-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро-[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

соединения 19: 3-{3-[3-(3-аминопропиламино)-пропиламино]-пропиламино}-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро-[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

соединения 20: 3-{4-[4-(4-аминобутиламино)-бутиламино]-бутиламино}-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро-[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

соединения 21: 4-{3-[4-(3-аминопропиламино)-бутиламино]-пропиламино}-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро-[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-бутирамида

соединения 22: 4-{3-[3-(3-аминопропиламино)-пропиламино]-пропиламино}-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро-[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-бутирамида

соединения 23: 4-{4-[4-(4-аминобутиламино)-бутиламино]-бутиламино}-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]-нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-бутирамида

соединения 24: 5-{3-[4-(3-аминопропиламино)-бутиламино]-пропиламино} пентановой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 25: 5-{3-[3-(3-аминопропиламино)-пропиламино]-пропиламино}пентановой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 26: 5-{4-[4-(4-аминобутиламино)-бутиламино]-бутиламино}пентановой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 27: 3-[3-(4-аминобутиламино)-пропиламино]-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

соединения 28: 3-[4-(3-аминопропиламино)-бутиламино]-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

соединения 29: 3-[3-(3-аминопропиламино)-пропиламино]-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

соединения 30: 3-[4-(4-аминобутиламино)-бутиламино]-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

соединения 31: 4-[3-(4-аминобутиламино)-пропиламино]-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-бутирамида

соединения 32: 4-[4-(3-аминопропиламино)-бутиламино]-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-бутирамида

соединения 33: 4-[3-(3-аминопропиламино)-пропиламино]-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-бутирамида

соединения 34: 4-[4-(4-аминобутиламино)-бутиламино]-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-бутирамида

соединения 35: 5-[3-(4-аминобутиламино)-пропиламино]пентановой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро-[3',4':6,7]-нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 36: 5-[4-(3-аминопропиламино)-бутиламино]пентановой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро-[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 37: 5-[3-(3-аминопропиламино)-пропиламино]пентановой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]-нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 38: 5-[4-(4-аминобутиламино)-бутиламино]пентановой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро-[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 55: 5-[(2-диметиламиноэтил)-метиламино]пентановой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро-[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 56: 4-амино-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-бутирамида

,

соединения 57: 5-аминопентановой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-5-ил]-амида

соединения 58: 3-(5-аминопентиламино)-N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-пропионамида

ряда мочевины:

соединения 39: 1-(4-аминобутил)-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 40: 1-[4-(3-аминопропиламино)-бутил]-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 41: 1-[3-(4-аминобутиламино)-пропил]-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 42: 1-[3-(3-аминопропиламино)-пропил]-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 43: 1-[4-(4-аминобутиламино)-бутил]-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 44: 1-{2-[3-(4-аминобутиламино)-пропиламино]-этил}-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]-нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 45: 1-{2-[4-(3-аминопропиламино)-бутиламино]-этил}-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]-нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 46: 1-{4-[4-(4-аминобутиламино)-бутиламино]-бутил}-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]-нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 47: 1-{3-[3-(3-аминопропиламино)-пропиламино]-пропил}-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]-нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 48: 1-{3-[4-(3-аминопропиламино)-бутиламино]-пропил}-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]-нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 49: 1-[2-{3-[4-(3-аминопропиламино)-бутиламино]-пропиламино}-этил]-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 50: 1-[3-{3-[4-(3-аминопропиламино)-бутиламино]-пропиламино}-пропил]-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 64: 1-[4-{3-[4-(3-аминопропиламино)-бутиламино]-пропиламино}-бутил]-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 65: 1-(5-{3-[4-(3-аминопропиламино)-бутиламино]-пропиламино}-пентил)-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 66: 1-{3-[3-(4-аминобутиламино)-пропиламино]-пропил}-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]-нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 67: 1-{4-[3-(4-аминобутиламино)-пропиламино]-бутил}-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]-нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

соединения 68: 1-{4-[4-(3-аминопропиламино)-бутиламино]-бутил}-3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]-нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-мочевины

сульфамидного ряда:

соединения 61: 2-(4-аминопентиламино)-этансульфоновой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро-[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 62: 2-[4-(4-аминобутиламино)-бутиламино]-этансульфоновой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро-[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 63: 2-[3-(3-аминопропиламино)-пропиламино]-этансульфоновой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро-[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 51: 2-(4-аминобутиламино)-этансульфоновой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 52: 2-[3-(4-аминобутиламино)-пропиламино]-этансульфоновой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро-[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 53: 2-[4-(3-аминопропиламино)-бутиламино]-этансульфоновой кислоты N-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро-[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 54: 2-{3-[4-(3-аминопропиламино)-бутиламино]-пропиламино}-этансульфоновой кислоты 3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 59: 2-{3-[3-(3-аминопропиламино)-пропиламино]-пропиламино}-этансульфоновой кислоты 3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

соединения 60: 2-{4-[4-(4-аминобутиламино)-бутиламино]-бутиламино}-этансульфоновой кислоты 3-[9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-8-оксо-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-амида

и их солей присоединения неорганических или органических кислот.

Соединения по изобретению представляют собой, например, соединения общей формулы 1, где:

- R представляет собой атом водорода или С_1-4алкил,

- А представляет собой CO(CH₂)_n, CONH(CH₂)_n или SO₂(CH₂)_n, где n равно 2, 3, 4 или 5,

- R1 представляет собой атом водорода или С_1-4алкил,

- R2 представляет собой атом водорода или С_1-4алкил или также может представлять собой (CH₂)_m-NR3R4, где m равно 2, 3, 4 или 5,

- R3 представляет собой атом водорода или С_1-4алкил,

- R4 представляет собой атом водорода или С_1-4алкил или также может представлять собой (CH₂)_p-NR5R6, где р равно 2, 3, 4 или 5,

- R5 представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, и

- R6 представляет собой атом водорода или С_1-4алкил или также может представлять собой (CH₂)_q-NH₂, где q равно 2, 3, 4 или 5,

за исключением соединений, где А представляет собой СО(СН₂)₂ или А представляет собой SO₂(CH₂)₃, и оба R1 и R2 представляют собой Н.

Предпочтительно, R1 представляет собой Н, R3 представляет собой Н и R5 представляет собой Н. R также предпочтительно может представлять собой атом водорода.

Соединениями по изобретению являются, например, соединения общей формулы 1, где А представляет собой СО(СН₂)_n или CONH(СН₂)_n, где n равно 2, 3, 4 или 5, за исключением соединений, где А представляет собой СО(СН₂)₂ и оба R1 и R2 представляют собой Н.

Соединениями по изобретению являются, например, такие соединения общей формулы 1, которые определены выше, где R представляет собой Н.

Соединениями по изобретению являются, например, такие соединения общей формулы 1, которые определены выше, где R1 и R2 одновременно не являются Н, когда R представляет собой Н, и А представляет собой O(СН₂)_n, где n равно 2, 3 или 4.

Одно конкретное воплощение изобретения относится к таким соединениям общей формулы 1, которые определены выше, где R2 представляет собой (CH₂)_m-NR3R4, предпочтительно R4 представляет собой (CH₂)_p-NR5R6 и, в частности, m равно 3 или 4, и р равно 3 или 4, например соединениям общей формулы 1, где R6 представляет собой Н, С_1-4алкил или также (CH₂)_q-NH₂, где q равно 3.

Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы 1, выбранным из группы, состоящей из соединений 1-50, 55-58 и 64-68, описанных выше, и их солям присоединения неорганических или органических кислот.

Более конкретно, соединения по изобретению могут быть выбраны из группы, состоящей из соединений 14-50 и 64-68, которые определены выше, и их солей присоединения неорганических или органических кислот.

Например, соединения по изобретению могут быть выбраны из группы, состоящей из соединений 14, 16-18, 21-24, 27, 28, 31-36, 39-41, 44-50, 54, 64-68, которые определены выше, и их солей присоединения неорганических или органических кислот.

Изомерные соединения по изобретению включены в объем изобретения.

В настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый", как он использован в данном описании, подразумевает то, что полезно в изготовлении фармацевтической композиции, обычно являющейся безвредной, нетоксичной и не являющейся биологически или в других отношениях нежелательной и являющейся подходящей для фармацевтического применения как в ветеринарии, так и для человека.

Как использовано в данном описании, термин "фармацевтически приемлемые соли" соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено в данном описании, и которые имеют желаемую фармакологическую активность исходного соединения. В рамках настоящего изобретения этот термин более конкретно означает соли присоединения фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот.

Фармацевтически приемлемые кислоты включают соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, уксусную, трифторуксусную, молочную, пировиноградную, малоновую, янтарную, глутаровую, фумаровую, винную, малеиновую, лимонную, аскорбиновую, щавелевую, метансульфоновую, камфарную и сульфамовую кислоты, но этим не ограничиваются. Соединения по изобретению характеризуются тем, что они являются растворимыми в воде благодаря образованию неорганических или органических солей совместно с основными атомами азота боковой цепи в положении 4.

Еще одной задачей настоящего изобретения является использование соединений формулы 1 для противораковой терапии несолидных ("жидких") опухолей и солидных опухолей, таких как меланомы, колоректальный рак, рак легких, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак матки, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак яичников, лейкозы, в частности лимфомы и миеломы, рак уха-горла-носа (ENT (ear, nose and throat) cancer) и рак головного мозга.

Эти соединения могут быть использованы в комбинации с другими противораковыми средствами лечения, которые могут быть цитотоксическими или цитостатическими, такими как производные платины, таксаны, винкаалкалоиды, 5-FU (5-фторурацил), для усиления их терапевтической эффективности с целью лечения опухолей, резистентных к обычным видам терапии.

Другой задачей настоящего изобретения является способ получения этих соединений. Этот способ включает в себя применение подофиллотоксина формулы 2 в качестве исходного вещества. В частности, в соответствии со способом, описанным во французском патенте FR 2742439, используют реакцию деметилирования подофиллотоксина под действием пары реагентов - метионина (или диметилсульфида) и метансульфоновой кислоты - в присутствии либо трифторуксусной кислоты, либо ацетона и воды с получением 4'-деметилэпиподо-филлотоксина (4'-DMEP) формулы 3. Это соединение может быть подвергнуто реакции Риттера в присутствии серной кислоты или другой сильной кислоты с органическим нитрилом формулы Ra-CN, где Ra представляет собой -(CH₂)_n-X или -СН=СН₂, где n равно 3, 4 или 5, и Х представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, с получением соединения формулы 4. Органическим нитрилом может быть, в частности, хлорацетонитрил или в более общем случае галогеноалкилонитрил формулы NC-(CH₂)_n-X.

Таким образом может быть образовано промежуточное соединение, амид формулы 4а, где n равно 3-5. Когда вместо галогеноалкилонитрилов во взаимодействие приводят акрилонитрил, получают промежуточный виниламид формулы 4b.

Промежуточный амид формулы 4а, где n равно 1 и Х представляет собой Cl, который является известным промежуточным соединением, обрабатывают тиомочевиной при кипячении с обратным холодильником в уксусной кислоте с получением с превосходным выходом 4β-амино-4-дезокси-4'-деметилподофилло-токсина, соединения формулы 6, где R представляет собой Н, в соответствии со способом, описанным в заявке на патент WO 2007/010007.

Амидные соединения формулы 1, где А представляет собой (СН₂)_n-Х и R представляет собой Н, получают следующим образом.

Промежуточные соединения формулы 4 (4а или 4b) могут быть подвергнуты алкилированию амином (моноамином, диамином или полиамином), в частности путресцином, спермидином или спермином, в защищенной форме. Полиамины содержат несколько функциональных аминогрупп, поэтому они должны быть защищены защитными группами с оставлением свободного положения первичной аминогруппы для хорошей избирательности взаимодействия. Специалисту в данной области известен выбор защитных групп, таких как бензилоксикарбонильная или трет-бутилоксикарбонильная группы, для защиты тех функциональных аминогрупп, которые не должны вступать во взаимодействие.

Например, описан спермин, защищенный бензилоксикарбонильной (Z) или трет-бутилоксикарбонильной (ВОС) группами. Также описан спермидин, защищенный группами Z или ВОС.

Таким образом, реакция алкилирования будет осуществляться между соединением формулы 4 и амином формулы HNR1R2a в защищенной форме, где:

- R1 такой, как определено выше,

- R2a представляет собой С_1-4алкил, защитную группу для амина или (СН₂)_m-NR3aR4a, где m такой, как определено выше,

- R3a представляет собой С_1-4алкил или защитную группу для амина,

- R4a представляет собой С_1-4алкил, защитную группу для амина или (СН₂)_р-NR5aR6a, где р такой, как определено выше,

- R5a представляет собой С_1-4алкил или защитную группу для амина,

- R6a представляет собой С_1-4алкил, защитную группу для амина или (CH₂)_q-NR7aR8a, где q такой, как определено выше,

- R7a представляет собой Н или защитную группу для амина, и

- R8a представляет собой защитную группу для амина.

Применение защищенных функциональных аминогрупп подходит для предотвращения синтеза нежелательных побочных продуктов в процессе реакции сочетания, поскольку в этом случае имеется только один реакционно-способный сайт.

Получение различных аминов с защитными группами изложено в следующих публикациях: Protective Groups in Organic Synthesis (Th. W. Greene, 2-е изд., John Wiley and Sons, 1991) или в Synthesis 2002, 15, 2195; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998, 71, 699; Jet. Let. 1998, 39, 439 and 443; Tet. Let. 2001, 42, 2709; OPPI 1994, 26, 599; Synthesis 1994, 37; J. Org. Chem. 1998, 63, 9723; Tet. Let. 1994, 35, 2057 и 2061, J. Med. Chem. 2004, 47, 6055; J. Med. Chem. 2003, 46, 5712; Tet. Let. 1995, 36, 9401; Tet. 2000, 56, 2449.

Защитные группы для амина могут, в частности, представлять собой Z или ВОС. Предпочтительно, когда все защитные группы на защищенном амине будут одинаковыми.

В результате реакции алкилирования между защищенным амином и соединением формулы 4 получают соединение формулы 5, затем, после удаления защит с функциональных аминогрупп, защищенных защитными группами для амина (если такие группы имеются), соединение формулы 7а.

Таким образом, с использованием набора избирательных защит с помощью защитных групп для амина, например ВОС или Z, специалисты в данной области могут получить соединения формулы 7а.

Возможной последней стадией способа по изобретению является удаление защиты с функциональных аминогрупп, защищенных соответствующими группами.

Полученные соединения затем будут выделены из реакционной смеси согласно методам, хорошо известным специалистам в данной области техники.

Соединения по настоящему изобретению содержат хиральные центры природного подофиллотоксина. В соединении формулы 2 (4'-DMEP) атомы водорода в положениях 5, 5а, 8а и 9 характеризуются следующей стехиометрией: Н5α, Н5аα, Н8аβ, 1-19β. В соединении формулы 3 конфигурация асимметрических атомов углерода предпочтительно следующая: 5S, 5aS, 8aR, 9R.

Соединения мочевины формулы 10 получают из 4р-хлорацетамидо-4'-деметилподофиллотоксина формулы 4а (n равно 1, Х представляет собой Cl), в котором 4'-фенол защищен защитной группой для гидроксила Y, такой как бензилоксикарбонильная группа. В результате обработки тиомочевиной получается аминосоединение формулы 8, где R представляет собой Н, в котором группа в положении 4' защищена защитной группой Y, такой как группа Z (бензилоксикарбонил), при этом соединения формулы 8, где R не является Н, могут быть получены в соответствии со способом, изложенным в US 7378419.

Это соединение формулы 8 (в частности, где R представляет собой Н) далее приводят во взаимодействие с изоцианатами, такими как галогеноалкилизоцианаты формулы O=С=N-(СН₂)_n-Х, где Х представляет собой галоген и n обозначает цепь, содержащую от 2 до 5 СН₂, с получением соединения формулы 9 (в соответствии с методикой, изложенной в Heterocycles 1994, 39, 361).