Способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа

Способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу изготовления быстрораспадающейся таблетки, содержащей лекарственное вещество.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ изготовления быстрораспадающихся таблеток (в этом описании изобретения также обозначенных как "распадающиеся таблетки") является известным, в частности, из US 5384124, переуступленного Farmalyoc. В известном способе образована паста, содержащая одно или более лекарственных веществ, при этом паста механически разделена на отдельные дозы, имеющие хорошо заданную форму и объем, благодаря распределению пасты в полости заданной формы и размера, при этом полости имеются в поливинилхлоридном элементе-носителе. После распределения пасты элемент-носитель помещается в лиофилизатор, и паста подвергается сублимационной сушке. Таким образом, каждая отдельная доза образуется в таблетку. Преимущество процесса сублимационной сушки заключается не только в том, что лекарственное вещество приводится в очень устойчивую форму, но также в том, что получается твердая лекарственная форма, которая распадается при контакте с жидкостью. В частности, если паста изначально была выполнена на основе воды в качестве несущего растворителя (термин "растворитель" включает какую-либо жидкую среду, которая может служить в качестве носителя для других веществ), такая таблетка будет нормально распадаться при контакте с водой. Такая лекарственная форма, например, особенно подходит для таблеток, которые должны быстро распадаться при оральном применении (т.е. таблетки, содержащие лекарственные вещества, которые теряют их активность, когда проходят через желудочный канал), или для таблеток, которые используются для составления медикамента на месте для орального или парентерального введения (т.е. на месте введения, непосредственно до фактического введения).

В быстрораспадающейся таблетке в качестве активного ингредиента может использоваться множество лекарственных веществ и/или их комбинации, таких как, например, обезболивающие и противовоспалительные средства, антациды, антигельминтики, антиаритмические средства, антибактериальные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, антидиабетические средства, противодиарейные средства, антиконвульсанты, противогрибковые средства, средства против подагры, антигистамины, антигипертензивные средства, противомалярийные средства, противомигренозные средства, антимускариновые средства, антибластомные средства и иммунодепрессанты, нейролептики, антипротозойные средства, противоревматические средства, антитиреоидные средства, противовирусные средства, анксиолитики, седативные средства, снотворные средства и нейролептики, бета-адреноблокаторы, кардиоинотропные средства, кортикостероиды, средства от кашля, цитотоксические средства, антигистамины, диуретики, энзимы, средства против синдрома Паркинсона, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминовых рецепторов, регулирующее уровень жира вещества, анестезирующие средства местного действия, нервно-мышечные средства, нитраты и антиангинальные средства, опиоидные аналгетики, протеины, пептиды, рекомбинантные препараты, половые гормоны, противозачаточные средства, спермициды, возбуждающие средства и т.д.

Известный способ широко применяется в отрасли здравоохранения (см., например, "Orally disintegrating tablets: an overview of melt-mouth tablet technologies and techniques", Deepak Kaushik, Harish Dureja и T.R. Saini, Maharishi Dayanand University и Shri G.S. Institute of Technology and Science, как опубликовано в "Tablets and Capsules", 30 июля, 2004). В частности, технологии, такие как Zydis (Catalent Pharma Solutions, Сомерсет, Нью-Джерси, США) и Lyoc (Laboratoires Farmalyoc, Мезон-Альфор, Франция), используют этот известный способ. Обычно начальная паста или текучая композиция изготавливается и дозируется в заранее сформованную блистерную упаковку. Эта упаковка, т.е. материал, имеющийся в упаковке, затем замораживается и подвергается сублимационной сушке для удаления воды. Получаемые в результате структуры, по сути, являются очень пористыми и быстро распадаются, когда они контактируют со слюной.

В действительности, известный способ является очень предпочтительным тем, что таблетки могут быть выполнены таким образом, чтобы очень быстро распадаться (при этом таблетки также известны как быстротающие таблетки, или БТТи), показывают улучшенные фармакокинетические свойства, если сравнивать с указанными оральными твердыми композициями, улучшенную биологическую усвояемость, показывают улучшенное соблюдение больным режима и схемы лечения и уменьшение побочных эффектов (см. "Fast-Melting Tablets: Developments and Technologies", Luca Dobetti в Pharmaceutical Technology Drug Delivery, 2001, стр. 44-50). Известные недостатки заключаются в том, что таблетки имеют относительно низкую механическую прочность и высокую стоимость изготовления. Эти недостатки, однако, предполагаются быть присущими вследствие использующегося процесса сублимационной сушкой: сублимационная сушка требует дорогостоящего оборудования и по определению приводит к механически менее прочным таблеткам при сравнении, например, с традиционными технологиями прессования. Вследствие этого факта известный способ осуществляется посредством использования конечной упаковки таблеток (т.е. блистерной упаковки), в качестве носителя на всем протяжении полного процесса. Это, по определению, означает, что каждый производственный этап должен быть отрегулирован таким образом, что он может использоваться совместно с этой конкретной упаковкой. Это ограничивает свободу действий на различных производственных этапах и, таким образом, увеличивает себестоимость еще больше. Однако, принимая во внимание преимущества сублимированных продуктов, таких как распадающиеся таблетки, присущая высокая себестоимость производственного процесса принимается специалистом-практиком производства.

Следует отметить, что другие способы для получения быстрораспадающихся таблеток известны из предшествующего уровня техники. Например, WO 93/12770 и US 2006/0057207 (оба переуступленные Pfizer Inc.) описывают способ, в котором таблеткам активно придают форму, по существу, по всей их поверхности посредством прессования замороженных пеллет в закрытой пресс-форме. Этот известный способ, таким образом, отличается от пассивного получения формы таблетки, например, посредством использования пассивно достигнутой формы, которая проявляется только посредством действия гравитации и поверхностного натяжения. Таким образом, заданная форма может быть легко достигнута контролируемым образом. Однако этот способ является невыгодным тем, что он требует довольно сложной сборки матрица-пуансон, которая склонна к утечкам текучей композиции из полости (т.е. закрытой пресс-формы). Также замороженные пеллеты склонны налипать либо на матрицу, либо на пуансон вследствие использования усилий сжатия. В действительности преимущество заключается в том, что благодаря прессованию замороженной пеллеты получаются хорошие механические свойства, которые обеспечивают возможность извлечения замороженной пеллеты из полости в целостности.

Из WO 97/48383, US 5382437 и EP 0450141 являются известными другие способы, в которых текучая композиция переносится в открытые полости твердого элемента, который находится при комнатной температуре, после чего этот элемент переносится в морозильную камеру, обычно на 30-60 минут. Это оказывается предпочтительным, так как именно текучая композиция хорошо заполнит полость, таким образом давая в результате замороженную пеллету с такими размером и формой, которые точно соответствуют размеру и форме полости, и, таким образом, давая в результате предсказуемую форму пеллеты. Однако недостатки заключаются в том, что цикл охлаждения-нагревания должен происходить вместе с этим способом, а также в том, что весь процесс является относительно медленным. Также существует риск потери текучей среды из полости при их заполнении текучей композицией (низкой вязкости).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель настоящего изобретения состоит в достижении способа получения быстрораспадающейся таблетки посредством использования сублимационной сушки в качестве основной технологии, которая имеет существенно уменьшенную себестоимость на каждую таблетку, при этом, одновременно, имеющей превосходные свойства распадения. С этой целью был разработан способ в соответствии с общей областью техники, к которой относится изобретение, как упомянуто здесь выше, содержащий этапы обеспечения текучей композиции, содержащей лекарственное вещество, обеспечения твердого элемента, имеющего образованную в нем по меньшей мере одну полость охлаждения твердого элемента до температуры ниже температуры замерзания композиции, заполнения полости текучей композицией, затвердевания композиции при нахождении в полости для образования твердой пеллеты, содержащей лекарственное вещество, без активного придания формы всей поверхности пеллеты, извлечения пеллеты из полости и сушки пеллеты в вакууме для получения таблетки. Заявитель с удивлением обнаружил, что преимущества известного способа могут быть сохранены, при этом, одновременно, существенно повышая свободу производственного процесса, и, таким образом, обеспечивая существенное уменьшение себестоимости на каждую таблетку, сначала посредством заполнения открытой полости текучей композицией, содержащей лекарственное вещество (что также охватывает заполнение полости двумя или более отдельными подкомпозициями, которые вместе образуют текучую композицию, содержащую лекарственное вещество), а затем посредством замораживания текучей композиции в этой полости для образования твердой пеллеты посредством простого оставления текучей композиции в предварительно охлажденной полости, не применяя каких-либо активных придающих форму инструментов, таким образом в конце может иметь место несжатая замороженная пеллета, имеющая форму (на открытом конце полости), которая образована только посредством сил притяжения и поверхностного натяжения (мениска), посредством извлечения замороженной пеллеты из полости, и после этого посредством сушки пеллеты (например, в сублимационной установке). Также было установлено, что является особенно предпочтительным иметь твердый элемент при температуре ниже температуры замерзания композиции при заполнении полости. На первый взгляд это кажется недостатком: именно текучая композиция начнет затвердевать немедленно при контакте со стенкой полости, теоретически давая в результате замороженную пеллету с размером и формой, которые не соответствуют размеру и форме полости, таким образом, приводя к неуправляемому процессу замораживания и, таким образом, непредсказуемой форме пеллеты. Однако заявитель установил, что для температуры ниже температуры замерзания текучей композиции скорость заполнения может быть установлена такой, которая является достаточно быстрой для нейтрализации немедленного замораживания текучей среды, просто так как количество тепла, имеющееся в потоке текучей композиции, может просто нейтрализовать отвод тепла посредством холодного твердого элемента, или, по меньшей мере, достаточную часть отвода тепла. В общем новый способ является более легким для управления: температура твердого элемента может поддерживаться на одном и том же уровне, тогда как цикл охлаждения-нагревания должен происходить со способами по предшествующему уровню техники. Кроме того, способ является более быстрым. Тепло уже отводится при заполнении полости. Также существует меньший риск потери текучей среды из полости, так как текучая среда будет охлаждаться очень быстро после входа полости и, таким образом, будет немедленно показывать увеличенную вязкость.

В этом новом способе конечная упаковка таблеток не требует привлечения в какой-либо из этапов способа. Следовательно, может использоваться не только стандартная дешевая упаковка, но также каждый из производственных этапов может осуществляться с инструментами, оптимизированными для их задачи. Со способом по предшествующему уровню техники, например, где используется блистерная упаковка, в качестве носителя для таблеток в лиофилизаторе условия сушки должны регулироваться для относительно небольшого количества тепла, которое может передаваться через (пластиковую) упаковку. Это может существенно увеличить тепловую нагрузку (например, высокая местная температура) на каждую таблетку во время этапа сушки и также может значительно увеличить необходимую длительность процесса.

Другое основное преимущество настоящего способа заключается в том, что таблетки в окончательном упакованном продукте не присутствуют в пресс-форме, в которой они были образованы. Со способом по предшествующему уровню техники, который известен, в частности, из US 5384124, пеллеты образуются в блистерной упаковке, которая служит в качестве пресс-формы. Однако пеллеты остаются в их пресс-формах во время полного процесса до тех пор, пока они не видоизменятся в таблетки, имеющиеся в их окончательной упаковке. Следовательно, существует большой риск того, что таблетки более или менее прилипнут к стенке блистера, и только могут быть извлечены посредством прикладывания значительных механических усилий. Это в комбинации с тем фактом, что сублимированные таблетки по определению являются не слишком прочными (при сравнении с классическими спрессованными таблетками), часто приводит к разрушению таблеток еще до того, как они могут быть введены. Это может приводить к неиспользованию таблеток или введению пациентам слишком небольшого количества активного ингредиента.

Другое важное преимущество настоящего способа заключается в том, что этап замораживания не требует осуществления в самом лиофилизаторе. В способе, известном из US 5384124, этап замораживания осуществляется в лиофилизаторе, так как паста находится в блистерной упаковке так или иначе. Однако, в известном способе, отвод тепла из пасты для ее замораживания занимает относительно продолжительное время. В настоящем способе, благодаря затвердеванию текучей композиции на отдельном этапе в специальной полости, и затем извлечению замороженной пеллеты из полости и подверганию ее действию сублимационной сушки на дополнительном этапе, начальное замораживание может выполняться существенно более эффективно.

Еще одно другое существенное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что этап получения твердых замороженных пеллет не зависит от доступной производственной мощности сушки. Так как обеспечение замороженных пеллет является полностью независимым от этапа сушки, пеллеты могут быть образованы отдельно и, например, храниться до тех пор, пока производственная мощность сушки не станет доступной. В частности, когда лекарственное вещество имеет биологическое происхождение, является важным, чтобы партия текучей композиции, содержащей это вещество, могла быть полностью переработана в замороженные пеллеты, в независимости от доступной в данный момент производственной мощности сушки.

Принимая во внимание способы матрицы и пуансона, которые известны из предшествующего уровня техники, настоящий способ имеет важное преимущество, заключающееся в том, что он не страдает от утечки текучей композиции из полости. Так как текучая композиция просто оставляется для замерзания в открытой полости без активного придания формы всей поверхности пеллеты посредством прикладывания, например, усилий сжатия или других технологий активного формования, которые придают форму поверхности пеллеты, не существует риска выдавливания текучей композиции из полости. Также имеет место существенно уменьшенный риск прилипания пеллет к какой-либо из частей, использующихся для активного придания формы пеллете. Как ни удивительно, оказывается, что посредством простого оставления текучей композиции для замерзания без прикладывания каких-либо усилий сжатия пеллета по-прежнему может иметь достаточную механическую прочность, чтобы извлекаться из полости для дальнейшей отработки, такой как высушивание сублимацией.

Настоящее изобретение основано на нескольких утверждениях, причем первое состоит в том, что конечный сублимированный продукт может быть механически не слишком прочным, но промежуточный замороженный продукт, как ни удивительно, не страдает от этого недостатка, несмотря на тот факт, что этот замороженный продукт не прессуется. Это открывает возможности для дополнительного механического манипулирования промежуточной пеллетой. Однако такое манипулирование в известном способе Farmalyoc нецелесообразно, так как замороженная пеллета уже находится в лиофилизаторе в ее конечной блистерной упаковке. Однако заявитель пришел ко второму пониманию, а именно того, что этап сушки в этом известном способе является очень неэффективным, главным образом, вследствие того факта, что при использовании конечной упаковки таблеток в качестве носителя в лиофилизаторе пространство для сушки не используется в достаточной мере (каждая таблетка занимает относительно большую величину пространства, так как таблетки не могут находиться с непрерывным взаимным расположением в упаковке). Это неэффективное использование лиофилизатора в известном способе является неизбежным, но может быть преодолено с помощью разделения этапа замораживания и сушки посредством использования носителя для этапа замораживания, который отличается от носителя, использующегося на этапе сушки.

Следует отметить, что настоящее изобретение также относится к системе для выполнения способа, как описано здесь выше, содержащей элемент, обеспеченный множеством полостей, заполняющий узел для заполнения каждой полости текучей композицией, содержащей лекарственное вещество, охлаждающий узел для охлаждения элемента ниже температуры замерзания композиции таким образом, что твердая пеллета, содержащая лекарственное вещество, может быть образована в каждой полости при замерзании текучей композиции, толкающий элемент для выталкивания пеллет из их соответствующих полостей, и камеру для сушки пеллет в вакууме для образования таблеток, которые распадаются при контакте с жидкостью.

Изобретение также относится к упаковке (т.е. воздухо- и водонепроницаемому упакованному продукту, который может использоваться для коммерческой деятельности, такой как продажа потребителю), содержащей контейнер, вмещающий в себя по меньшей мере одну быстрораспадающуюся таблетку, содержащую лекарственное вещество, причем таблетка образована в полости посредством использования способа в соответствии с настоящим изобретением, при этом полость отличается от контейнера, в который запаковывается таблетка. Как описано здесь выше, основное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что таблетки в окончательном упакованном продукте не присутствуют в пресс-форме, в которой они были образованы, что почти исключает возможность прилипания таблетки к ее блистеру в конечной упаковке. Это вероятное исключение улучшает удобство манипулирования таблетками врачом, доктором ветеринарии, пациентом или тому подобное. Контейнер, например, может представлять собой банку с крышкой, пузырек, шприц, блистер с отрывной полоской или полоской для продавливания и т.д.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Таблетка представляет собой твердую лекарственную форму, например, для непосредственного орального, ректального или парентерального введения или для косвенного введения, например, после смешивания с материалом-носителем, в частности жидкостью, для введения в растворенной или диспергированной форме. Таблетка может отличаться от порошка или мелких гранул тем, что таблеткой можно отдельно манипулировать вручную. Минимальный размер длины таблетки составляет 1 мм, предпочтительно 2 мм, более предпочтительно 4 мм и обычно (но необязательно) от 4 до 20 мм.

Орально распадающаяся таблетка представляет собой сублимированную таблетку, которая распадается при контакте со слюной, например, в полости рта, в течение 60 секунд, предпочтительно в течение 30 секунд, более предпочтительно в течение 10 секунд.

Сублимационная сушка или лиофилизация представляет собой процесс, использующийся при создании стабильного приготовления вещества посредством замораживания текучей композиции, содержащей вещество, и, по существу, удаления замороженной жидкости в вакууме.

Вакуум представляет собой воздух или другой газ при пониженном (ниже атмосферного) давлении.

Распадаться означает потерять единство и быть уменьшенным на осколки. Термин "распадаться" охватывает растворение (наличие осколков на молекулярном уровне).

Быстрое распадение означает распадение, которое начинается при контакте с жидкостью, в частности водой при 37°С, и завершается в течение 60 секунд, предпочтительно в течение 30 секунд, более предпочтительно в течение 10 секунд.

Лекарственное вещество представляет собой любое вещество, которое может использоваться для лечения болезни или нарушения, т.е. для способствования предотвращению, улучшению или лечению болезни или нарушения. Такое вещество, например, может представлять собой химический или биологический компонент, такой как натуральный или синтетический пептид или протеин, (поли-) сахарид или любую другую органическую или неорганическую молекулу, мертвый или живой микроорганизм, мертвый или живой паразитирующий организм и т.д.

Температура замерзания текучей композиции представляет собой температуру, при которой консистенция композиции преобразуется из жидкости в твердую фазу, т.е. консистенцию, которая может выдерживать внешнее усилие без изменения формы.

Теплопроводный материал представляет собой материал, имеющий коэффициент теплопроводности по меньшей мере 1 Вт/мК (Ватт на метр кельвин).

Антиадгезив означает способность сопротивляться адгезии.

Кристаллический материал представляет собой материал, который может образовывать кристаллы при затвердевании при условии равновесия.

Загуститель представляет собой средство, которое является способным образовывать связи молекул в текучей среде для обеспечения текучей среды с консистенцией геля, т.е. имеющей по меньшей мере некоторую способность самоподдерживания (не являющейся свободнотекучей жидкостью при всех условиях). Термин загуститель также охватывает средство, содержащее два или более разных компонентов или материалов, каждый из которых способен образовывать связь молекул в текучей среде.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В варианте осуществления способа в соответствии с изобретением, композиция охлаждается посредством отвода тепла из композиции через стенку полости посредством теплопроводности. Это означает, что по меньшей мере основная часть (более чем 50%) тепла, которое подлежит отводу для замораживания композиции, отводится посредством теплопроводности через стенку полости. Предпочтительно, более чем 80% вплоть до практически 100% тепла отводится посредством теплопроводности через стенку полости. В известных способах почти все тепло отводится посредством конвекции, в частности используя азот, который перемещается вокруг текучей композиции для отвода тепла до тех пор, пока композиция не затвердеет и видоизменится в замороженную пеллету. Хотя конвекция может в достаточной мере использоваться для замораживания текучей композиции, заявитель установил, что, когда используется теплопроводность, при наличии теплопроводного материала вокруг по меньшей мере части текучей композиции процесс охлаждения может обеспечить пеллету с предпочтительной механической прочностью, например с достаточной механической прочностью и/или низкой хрупкостью, при этом сохраняя ее свойства быстрого распадения на достаточном уровне. Причина этого неясна, но может быть вследствие того факта, что отвод тепла посредством теплопроводности обеспечивает более эффективный и, таким образом, существенно более быстрый процесс охлаждения, который приводит к другому расположению составляющих молекул в пеллете. Может быть очень справедливым, что существенно более быстрый процесс охлаждения приводит к процессу затвердевания, который обеспечивает более аморфнообразный конечный продукт, давая в результате менее восприимчивый конечный продукт. Вследствие упомянутого эффекта таблетка, полученная в соответствии с этим вариантом осуществления настоящего способа, является идеально подходящей для орально распадающейся таблетки (для введения людям или животным). Такая таблетка идеально удовлетворяет множеству требований, например достаточной механической прочности для ручного манипулирования (для обеспечения легкого извлечения таблетки из упаковки и обеспечения возможности помещения таблетки в рот пациента), по желанию обладает мукоадгезивными свойствами (например, такими, что таблетка будет распадаться во рту и не дойдет до желудка), при этом не являясь липкой для того, чтобы не препятствовать манипулированию таблеткой, имея приемлемый вкус, и обеспечивая очень быстрое распадение (такое, что, например, могут быть получены высокие уровни лекарственного вещества в крови). Жидкая композиция, использующаяся для выполнения таблеток, может по желанию содержать добавки, такие как, например, поверхностно-активные вещества или другие вещества, которые могут использоваться для придания конечных свойств таблеток, полезных для конкретного использования таблетки. Такие вещества, например, могут представлять собой пигменты, подсластители или другие изменяющие или маскирующие вкус средства, консерванты, красители, pH модификаторы или любое другое вещество, которое является совместимым с остальными из компонентов таблетки, и, если необходимо, фармацевтически приемлемым для конкретного пациента.

Следует отметить, что в способах по предшествующему уровню техники небольшое количество тепла может отводиться из текучей композиции через стенку блистера. Однако это не квалифицируется как отвод тепла посредством теплопроводности в смысле настоящего изобретения, так как материал блистерной упаковки представляет собой пластик, который обычно имеет коэффициент теплопроводности 0,1-0,2 Вт/мК, который неизбежно означает, что основная часть тепла отводится посредством других средств, нежели чем теплопроводность (а именно посредством конвекции).

В варианте осуществления, объем пеллеты больше, чем максимальный объем свободной капли текучей композиции при температуре и давлении, использующихся при заполнении полости. В этом варианте осуществления, пеллета больше, чем одна свободная капля текучей композиции. Этот вариант осуществления является предпочтительным при получении таблеток с размером, которым можно легко манипулировать вручную, на основе текучей композиции, из которой одна отдельная свободная капля только была бы такой большой, как, например, 50 мкл. Например, если текучая композиция выполнена на основе воды в качестве растворителя (текучей среды-носителя), то отдельная свободная капля при температуре 20°С и давлении 1 атмосфера составляет около 50 мкл. После замораживания и сушки такой капли диаметр будет составлять около 2,3 мм. Это достаточно немного для ручного манипулирования. Является предпочтительным, чтобы выполнялись бόльшие таблетки. В предшествующем уровне техники, это выполняется посредством видоизменения текучей композиции в такую композицию, что могут быть получены капли вплоть до 1 мл. Однако для этого требуется, чтобы все виды добавок придавали текучей композиции гелеобразную консистенцию. Эти добавки не только делают процесс производства более сложным, они также должны приниматься во внимание при оценке совместимости с пациентом-объектом, например человеком или домашним животным. Хотя замораживание одной отдельной капли имеет преимущества относительно способа, явилось заслугой заявителя выяснить, что создание пеллеты из объема, который соответствует объему множества отдельных капель, приводит к менее жестким условиям для составляющих текучей композиции, просто потому, что меньше компонентов должно присутствовать в композиции.

В дополнительном варианте осуществления, скорость, с которой полость заполняется текучей композицией, выбирается таким образом, чтобы поверхность части пеллеты, которая находится в полости до того, как пеллета извлекается из этой полости, по существу, представляет собой негативный отпечаток поверхности полости. Было установлено, что скорость заполнения может быть выбрана таким образом, что поверхность пеллеты, по меньшей мере часть, которая соприкасается с полостью, представляет собой, по существу, негативный отпечаток поверхности полости (по существу, означая что по меньшей мере видимый невооруженным глазом человека). Когда скорость заполнения ниже этой скорости, будет образовываться неровная поверхность пеллеты, так как текучая среда, которая входит в полость, будет затвердевать до того, как она сможет полностью смочить поверхность полости. Полное смачивание считается особенно подходящим не только для образования правильных и гладких пеллет и, таким образом, таблеток, но также это дает возможность образовать логотип или какое-либо другое идентифицирующее средство на таблетке (например, логотип коммерческой группы, выпускающей таблетку на рынок, или какой-либо другой оттиск). Для этого требуется иметь зеркальное отображение оттиска на стенке полости (либо положительное, которое нанесено поверх стенки, или негативное, которое углублено в стенку).

В другом варианте осуществления поперечное сечение части пеллеты, которая находится в полости, меньше, чем поперечное сечение полости на ее входе. В этом варианте осуществления пеллета может быть легко извлечена из полости, например, посредством простого выталкивания или вытягивания пеллеты из полости, используя механическое усилие, давление воздуха, гравитацию и т.д.

В еще одном другом варианте осуществления объем полости меньше, чем объем пеллеты. В способах по предшествующему уровню техники выбирается полость, которая точно соответствует размеру и форме таблетке, подлежащей образованию. Однако, как ни удивительно, заявитель обнаружил, что может использоваться полость, которая имеет объем, меньший, чем объем таблетки, подлежащей образованию. В этом варианте осуществления, пеллета выступает от поверхности элемента, из полости. Это сделано возможным, в частности, так как текучая композиция быстро охлаждается посредством теплопроводящего контакта с холодным элементом. Это способствует обеспечению того, что может быть образована пеллета, которая даже выставляется наружу из полости. Преимущество этого конкретного варианта осуществления заключается в том, что пеллета может быть извлечена из полости относительно легко, так как поверхность контакта между пеллетой и полостью является небольшой, при сравнении с пеллетой, которая полностью закрыта или утоплена в полость. Другое преимущество этого варианта осуществления заключается в том, что может быть обеспечена неравномерность в физическом внешнем виде таблетки, соответствующая месту перехода между полостью и открытым пространством над полостью. Так как пеллета, подлежащая образованию, выставляется наружу из полости, может быть образована неравномерность в форме пеллеты на входе полости. Такая неравномерность может использоваться для отличия таблетки от других таблеток (таким образом, представляя собой, например, альтернативу логотипу компании, символу или цвету), или может использоваться для обеспечения предпочтительных механических свойств.

В предпочтительном варианте осуществления, объем полости меньше 50% от объема пеллеты. В этом варианте осуществления больше половины пеллеты выставлена наружу из элемента, в котором образована полость. Это делает извлечение пеллеты очень легким. Минимальный объем для обеспечения практически достаточного отвода тепла из текучей композиции составляет около 15%, предпочтительно около 20%.

В варианте осуществления, принимается мера для поддержания автоматического отделения пеллеты от стенки полости. Автоматическое отделение, т.е. без механического вмешательства какого-либо вида, существенно уменьшает возможности того, что пеллета будет повреждена при извлечении из ее соответствующей полости. В варианте осуществления, в котором полость образована в твердом элементе, автоматическое отделение поддерживается посредством сохранения температуры твердого элемента в достаточной мере ниже температуры замерзания текучей композиции. Было обнаружено, что для каждой текучей композиции может быть установлена температура, которая является такой низкой, чем она вызывает скорость усадки пеллеты, достаточную для побуждения автоматического отделения пеллеты от стенки полости. Для текучей композиции на основе воды температура должна составлять по меньшей мере 80 градусов (К) ниже точки замерзания композиции, таким образом, около -80°С. Предпочтительно, разница составляет около 100-120 градусов, даже вплоть до 196 градусов. Необходимая разница зависит от состава композиции, но может быть просто установлена посредством ее увеличения от 0, до тех пор, пока не будет обеспечено автоматическое отделение. Такое отделение может быть легко распознано, так как при автоматическом отделении пеллета может быть легко извлечена из полости посредством использования только сил притяжения (переворачивая элемент вверх дном). В другом варианте осуществления, автоматическое отделение поддерживается посредством обеспечения стенки полости с антиадгезивной поверхностью посредством химических и/или физических средств. Общеизвестными химическими средствами для получения антиадгезивной поверхности являются, например, покрытия с высоким содержанием фтора (Teflon®, например) или высоким содержанием силикона. Физическими средствами являются, например, подобные лепестку лотоса структуры или общеизвестные наностержни. Антиадгезивная поверхность имеет дополнительное преимущество, заключающееся в том, что пеллета может быть образована в очень мелкой полости. Однако недостаток заключается в том, что полное смачивание поверхности для образования негативного отпечатка стенки полости по определению является сложным для достижения.

В варианте осуществления, пеллета извлекается из полости посредством прикладывания толкающего усилия к пеллете. Было обнаружено, что прикладывание толкающего усилия, несмотря на неотъемлемый риск механического повреждения замороженной пеллеты, обеспечивает превосходные результаты относительно извлечения пеллеты из полости, при этом сохраняя ее форму цельной. Преимущество толкающего усилия, например, над потоком выдуваемого газа, заключается в том, что толкание может выполняться посредством чистого механического элемента, при этом поток воздуха имеет неотъемлемые проблемы со стерильностью. В предпочтительном варианте осуществления пеллета выталкивается из полости посредством использования тангенциально направленного усилия. Было установлено, что тангенциальное усилие, хотя менее прямое, имеет преимущество того, что имеет место меньший механический удар на пеллету, при этом даже улучшая процесс извлечения. Посредством прикладывания тангенциального усилия пеллета может начать выворачиваться и поворачиваться в ее полости, что приведет к легкому и надежному извлечению без повреждения пеллеты.

В варианте осуществления, множество пеллет располагается в уложенную кладку до того, как пеллеты сушатся в вакууме. В этом варианте осуществления, пеллеты не сушатся, когда расположены в один слой, но уложены так, чтобы быть частью многослойной кладки. Таким образом, этап сушки, который может происходить в лиофилизаторе, выполняется с существенно большей эффективностью. Однако, так как процесс сушки зависит, в частности, от теплопереноса через кладку, количество слоев будет ограничиваться на 2 или 3. Следовательно, в дополнительном варианте осуществления, пеллеты уложены в теплопроводящий контейнер, имеющий дно и боковые стенки, и источник тепла обеспечен над верхним слоем уложенных пеллет, при этом источник тепла имеет поверхность, направленную к верхнему слою кладки, причем поверхность имеет коэффициент излучения по меньшей мере 0,4, после чего пеллеты по