Производное индолизина и его применение в медицинских целях

Производное индолизина и его применение в медицинских целях

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к производным индолизина, полезным в качестве лекарственных средств.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным индолизина, обладающим ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы и полезным в качестве средств для предупреждения или лечения заболевания, связанного с аномальным уровнем мочевой кислоты в сыворотке, или к их пролекарствам или к их фармацевтически приемлемым солям.

Предпосылки создания изобретения

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека. В отличие от человека, у многих млекопитающих мочевая кислота под действием уратоксидазы (уриказы) в печени расщепляется далее до аллантоина, который выводится почками. У человека главным путем выведения мочевой кислоты являются почки, где приблизительно две трети мочевой кислоты выводится с мочой. Остальное выводится с калом. Избыточное продуцирование или пониженная степень выведения мочевой кислоты вызывают гиперурикемию. Гиперурикемию классифицируют по типу избыточного продуцирования мочевой кислоты, типу недостаточной степени выведения мочевой кислоты и их смешанному типу. Такая классификация гиперурикемии является клинически важной. Пытаясь уменьшить неблагоприятные побочные эффекты терапевтических средств, их выбирают в соответствии с каждым из классов (см., например, ссылку на непатентный документ 1).

При гиперурикемии, относящейся к типу с избыточным продуцированием мочевой кислоты, увеличивается выведение мочевой кислоты с мочой, и когда выведение мочевой кислоты с мочой дополнительно увеличивается при применении урикозурического лекарственного средства, возможно развитие осложнений в виде образования мочевых конкрементов. Поэтому при типе с избыточным продуцированием мочевой кислоты, в принципе, применяют аллопуринол - ингибитор продуцирования мочевой кислоты (иногда называемый ингибитором синтеза мочевой кислоты, далее в настоящем описании называемый «ингибитором продуцирования мочевой кислоты»).

Мочевая кислота продуцируется из пуриновых телец, которые производятся из пищевых продуктов и синтезируются эндогенно, на конечной стадии, посредством окисления ксантина ксантиноксидазой. Аллопуринол разработан в качестве ингибитора ксантиноксидазы и является единственным ингибитором продуцирования мочевой кислоты, применяемым в медицинской практике. Хотя аллопуринол, как сообщается, эффективен при гиперурикемии и многих заболеваниях, обусловленных гиперурикемией, однако имеются сообщения о его тяжелых побочных эффектах, таких как токсикологический синдром (ангиит сверхчувствительности), синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, апластическая анемия, дисфункция печени и т.п. (см., например, ссылку на непатентный документ 2). В качестве одной из причин указывают на то, что аллопуринол имеет структуру, подобную структуре нуклеиновых кислот, и ингибирует путь метаболизма пиримидинов (см., например, ссылку на непатентный документ 3).

С другой стороны, при гиперурикемии, относящейся к типу с недостаточной степенью выведения, выведение мочевой кислоты снижается. Сообщалось, что когда применяют аллопуринол, который метаболизируется до оксипуринола, выводимого через почки по тому же механизму, что и мочевая кислота, снижается также выведение оксипуринола и увеличивается частота расстройств печени (см., например, ссылку на непатентный документ 4). Поэтому при типе с недостаточной степенью выведения мочевой кислоты, в принципе, применяют урикозурические лекарственные средства, такие как пробенецид, бензбромарон и т.п. Однако такие урикозурические лекарственные средства также оказывают неблагоприятные побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные расстройства, образование мочевых конкрементов и т.п. В частности, известно, что бензбромарон, возможно, является причиной фульминантного гепатита у идиосинкразических пауиентов (см., например, ссылку на непатентные документы 5 и 6).

Таким образом, утверждают, что существующий ингибитор продуцирования мочевой кислоты и существующие урикозурические лекарственные средства имеют ограничения для применения у пациентов или оказывают тяжелые неблагоприятные эффекты. Поэтому требуется разработать средство, удобное для применения при лечении гиперурикемии и т.п.

Мочевая кислота удаляется главным образом почками, и динамику урата в почках до недавнего времени исследовали в некоторых экспериментах, используя везикулы из мембраны щеточной каемки (BBMV), приготовленные из коркового вещества почки (см., например, ссылку на непатентные документы 7 и 8). Известно, что у людей мочевая кислота свободно проходит через почечный клубочек и имеются механизмы реабсорбции и секреции мочевой кислоты в проксимальном канальце (см., например, ссылку на непатентный документ 9).

В последние годы был идентифицирован ген (SLC22A12), кодирующий транспортер урата в почке человека (см., например, ссылку на непатентный документ 10). Транспортер, кодируемый этим геном (транспортер урата 1, далее в настоящем описании называемый «URAT1»), представляет собой тип молекулы с 12-трансмембранными доменами и принадлежит к семейству ОАТ. Матричная РНК белка URAT1 специфично экспрессирована в почке, и на срезах почки человека локализацию URAT1 наблюдали на апикальной стороне проксимального канальца. В эксперименте с использованием системы экспрессии в овоцитах Xenopus было показано поглощение мочевой кислоты, опосредуемое URAT1. Более того, было показано, что поглощенная мочевая кислота переносится посредством обмена с органическими анионами, такими как молочная кислота, пиразинкарбоновая кислота (PZA), никотиновая кислота и т.п., и что поглощение мочевой кислоты, опосредуемое URAT1, ингибируют урикозурические лекарственные средства (пробенецид и бензбромарон). Таким образом, как ожидалось на основании результатов эксперимента с использованием мембранных везикул, были получены убедительные свидетельства того, что URAT1 представляет собой белок, осуществляющий урат/анионный обмен. То есть было показано, что URAT1 является транспортером, играющим важную роль в реабсорбции мочевой кислоты в почке (см., например, ссылку на непатентный документ 10).

В дополнение, стала более ясной взаимосвязь между URAT1 и патологическими состояниями. Идиопатическая почечная гипоурикемия представляет собой заболевание, при котором выведение мочевой кислоты увеличивается вследствие аномальной динамики урата в почке и уровень мочевой кислоты в сыворотке становится низким. Известно, что это заболевание часто сопровождается образованием мочевых конкрементов или острой почечной недостаточностью после физической нагрузки. URAT1 был идентифицирован как ген, который является причинным фактором почечной гипоурикемии (см., например, ссылку на непатентный документ 10). Эти факты также убедительно указывают на то, что URAT1 является ответственным за регулирование уровня мочевой кислоты в сыворотке.

Поэтому вещество, обладающее ингибирующей активностью в отношении URAT1, является полезным в качестве средства для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с высокими уровнями мочевой кислоты в сыворотке, т.е. гиперурикемии, подагрических узлов, подагрического артрита, связанного с гиперурикемией почечного расстройства, мочевых конкрементов и т.п.

Были сообщения о том, что при лечении гиперурикемии комбинация аллопуринола (ингибитора продуцирования мочевой кислоты) с агентом, обладающим урикозурической активностью, понижала уровень мочевой кислоты в сыворотке более сильно, чем применение одного аллопуринола (см., например, ссылку на непатентные документы 11 и 12). Поэтому в тех случаях, когда лечение одним имеющимся агентом не оказывает достаточного эффекта, большего терапевтического эффекта можно ожидать при сочетанном применении ингибитора продуцирования мочевой кислоты с урикозурическим агентом. Кроме того, считают, что при гиперурикемии, относящейся к типу, характеризующемуся недостаточным выведением мочевой кислоты, можно уменьшить риск образования мочевых конкрементов, вызванного монотерапией урикозурическим агентом, поскольку выведение мочевой кислоты с мочой можно уменьшить, снижая уровень мочевой кислоты в сыворотке. Кроме того, можно ожидать высокий терапевтический эффект при гиперурикемии смешанного типа. Следовательно, можно ожидать, что агент, обладающий одновременно ингибирующей активностью в отношении продуцирования мочевой кислоты и урикозурической активностью, станет исключительно полезным агентом для предупреждения или лечения гиперурикемии и т.п.

Известно, что морин (продукт естественного происхождения) является соединением, обладающим ингибирующей активностью как в отношении ксантиноксидазы, так и в отношении URAT1 (см. ссылку на непатентный документ 13).

Известны производные бензойной кислоты или салициловой кислоты, обладающие ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы (см. ссылки на патентные документы 1-5). Однако в ссылках нет какого-либо описания и предложений, относящихся к производным индолизина, являющимся предметом настоящего изобретения.

Ссылка на патентный документ 1: Брошюра международной публикации № W02007/043400

Ссылка на патентный документ 2: Брошюра международной публикации № W02007/043401

Ссылка на патентный документ 3: Брошюра международной публикации № W02008/126898

Ссылка на патентный документ 4: Брошюра международной публикации № W02008/126899

Ссылка на патентный документ 5: Брошюра международной публикации № W02008/126901

Ссылка на непатентный документ 1: Atsuo Taniguchi and 1 person, Modern Physician, 2004, Vol. 24, No. 8, pp.1309-1312

Ссылка на непатентный документ 2: Kazuhide Ogino and 2 persons, Nippon Rinsho (Japan Clinical), 2003, Vol. 61, Extra edition 1, pp. 197-201

Ссылка на непатентный документ 3: Hideki Horiuchi and 6 persons, Life Science, 2000, Vol. 66, No. 21, pp. 2051-2070

Ссылка на непатентный документ 4: Hisashi Yamanaka and 2 persons, Konyosankessyo to Tsufu (Hyperuricemia and gout), issued by Medical Review Co., 1994, Vol. 2, No. 1, pp. 103-111

Ссылка на непатентный документ 5: Robert A Terkeltaub, N. Engl. J. Med., 2003, Vol. 349, pp. 1647-1655

Ссылка на непатентный документ 6: Ming-Han H. Lee and 3 persons, Drug. Safety, 2008, Vol. 31, pp. 643-665

Ссылка на непатентный документ 7: Francoise Roch-Ramel and 2 persons, Am. J. Physiol., 1994, Vol. 266 (Renal Fluid Electrolyte Physiol., Vol. 35), F797-F805

Ссылка на непатентный документ 8: Francoise Roch-Ramel and 2 persons, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, Vol. 280, pp. 839-845

Ссылка на непатентный документ 9: Gim Gee Teng and 2 persons, Drugs, 2006, Vol. 66, pp. 1547-1563

Ссылка на непатентный документ 10: Atsushi Enomoto and 18 persons, Nature, 2002, Vol. 417, pp. 447-452

Ссылка на непатентный документ 11: S.Takahashi and 5 persons, Ann. Rheum. Dis., 2003, Vol. 62, pp. 572-575

Ссылка на непатентный документ 12: M. D. Feher and 4 persons, Rheumatology, 2003, Vol. 42, pp. 321-325

Ссылка на непатентный документ 13: Zhifeng Yu and 2 persons, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, Vol. 316, pp. 169-175

Описание изобретения

Задача, решаемая настоящим изобретением

Задачей настоящего изобретения является предоставление агента, который обладает ингибирующей активностью в отношении продуцирования мочевой кислоты, для предупреждения или лечения заболевания, связанного с аномальным уровнем мочевой кислоты в сыворотке.

Средства решения указанной задачи

Для решения указанной выше задачи авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование. В результате было обнаружено, что производные индолизина, представленные следующей формулой (I), демонстрируют превосходную ингибирующую активность в отношении ксантиноксидазы и исключительно низкие уровни мочевой кислоты в сыворотке, и поэтому они могут представлять собой новое средство для предупреждения или лечения заболевания, связанного с аномальным уровнем мочевой кислоты в сыворотке, что составило основу настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к:

[1] производному индолизина, представленному формулой (I):

где

кольцо U представляет собой арил или гетероарил;

R¹ представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу или C_1-6алкил, который может быть замещен атомом фтора;

R² представляет собой любой из следующих (1)-(7):

(1) атом галогена;

(2) гидроксигруппу;

(3) аминогруппу;

(4) карбамоил;

(5) цианогруппу;

(6) карбоксигруппу;

(7) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_1-6алкоксигруппу, моно(ди)C_1-6алкиламиногруппу, C_2-7ацил, C_2-7ациламиногруппу, моно(ди)C_1-6алкилкарбамоил, C_1-6алкилсульфонил, C_1-6алкилсульфониламиногруппу, моно(ди)C_1-6алкилсульфамоил, C_1-6алкилтиогруппу, C_2-6алкенилC_1-6алкоксигруппу, C_3-8циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, C_5-8циклоалкенил, 5-8-членный гетероциклоалкенил, C_3-8циклоалкилоксигруппу, C_3-8циклоалкиламиногруппу, C_3-8циклоалкилC_1-6алкил, C_3-8циклоалкилC_1-6алкоксигруппу, C_3-8циклоалкилC_1-6алкиламиногруппу, арил, гетероарил, арилоксигруппу, ариламиногруппу, арилкарбонил, арилкарбониламиногруппу, арилC_1-6алкоксигруппу, гетероарилоксигруппу, гетероариламиногруппу, гетероарилкарбонил или гетероарилкарбониламиногруппу, каждый из которых может содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α;

m представляет целое число от 0 до 2, и когда m равно 2, группы R¹ необязательно отличаются друг от друга;

n представляет целое число от 0 до 3, и когда n равно 2 или 3, группы R² необязательно отличаются друг от друга; и когда существуют две группы R², связанные с соседними атомами в индолизиновом кольце и независимо представляющие собой группу, выбранную из группы, состоящей из C_1-6алкила, который может быть замещен атомом фтора, и C_1-6алкоксигруппы, которая может быть замещена атомом фтора, две такие группы R² необязательно образуют 5-8-членное кольцо вместе со связывающими атомами в индолизиновом кольце;

R³ представляет собой атом водорода, атом хлора или атом фтора; и

группа заместителей α состоит из атома фтора, атома хлора, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, карбамоила, цианогруппы, C_1-6алкила, C_1-6алкоксигруппы и моно(ди)C_1-6алкиламиногруппы, или к его пролекарству или их фармацевтически приемлемой соли;

[2] производному индолизина, как описано выше в [1], представленному формулой (Ia):

где

кольцо U представляет собой арил или гетероарил;

R^1a представляет собой атом водорода, атом фтора, гидроксигруппу, аминогруппу, метил или трифторметил;

R^2a и R^2b независимо представляют собой любой из следующих (a1)-(a4):

(a1) атом водорода;

(a2) атом галогена;

(a3) гидроксигруппу;

(a4) C_1-6алкил, C_1-6алкокси, моно(ди)C_1-6алкиламиногруппу, C_2-7ацил, C_1-6алкилтиогруппу, C_3-8циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α;

R^2c представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, C_1-6алкил, который может содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α, или C_1-6алкоксигруппу, которая может содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α; или

когда R^2a и R^2b или R^2b и R^2c независимо представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из C_1-6алкила, который может быть замещен атомом фтора, и C_1-6алкоксигруппы, которая может быть замещена атомом фтора, они необязательно образуют 5-8-членное кольцо вместе со связывающими атомами в индолизиновом кольце;

R^2d представляет собой атом водорода или атом фтора;

R^3a представляет собой атом водорода или атом фтора; и

группа заместителей α имеет такое же значение, как описано выше в [1], или к его пролекарству или их фармацевтически приемлемой соли;

[3] производному индолизина, как описано выше в [2], где кольцо U представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиофеновое кольцо или тиазольное кольцо, или к его пролекарству или их фармацевтически приемлемой соли;

[4] производному индолизина, как описано выше в [2], где группа, представленная формулой:

является группой, представленной формулой:

и R^1a представляет собой атом водорода или гидроксигруппу, или к его пролекарству или их фармацевтически приемлемой соли;

[5] производному индолизина, как описано выше в [3] или [4], где R^2a и R^2b независимо представляют собой любой из следующих (b1)-(b4):

(b1) атом водорода;

(b2) атом галогена;

(b3) гидроксигруппу;

(b4) C_1-6алкил, C_1-6алкоксигруппу, моно(ди)C_1-6алкиламиногруппу или гидроксиC_1-6алкил, каждый из которых может быть замещен атомом фтора; и

R^2c представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, C_1-6алкил, который может быть замещен атомом фтора, или C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом фтора, или к его пролекарству или их фармацевтически приемлемой соли;

[6] производному индолизина, как описано выше в любом из [2]-[5], где R^2d представляет собой атом водорода, или к его пролекарству или их фармацевтически приемлемой соли;

[7] производному индолизина, как описано выше в любом из [1]-[6], где R³ или R^3a представляет собой атом водорода, или к его пролекарству или их фармацевтически приемлемой соли;

[8] производному индолизина, как описано выше в [6] или [7], где R^1a представляет собой атом водорода или гидроксигруппу;

R^2a представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, метил, этил, метоксигруппу, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу;

R^2b представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, метил, этил, метоксигруппу, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу; и

R^2c представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, метил, монофторметил, дифторметил или трифторметил, или к его пролекарству или их фармацевтически приемлемой соли;

[9] производному индолизина, как описано выше в [8], где R^2b представляет собой атом водорода, метил, этил, метоксигруппу, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу, или к его пролекарству или их фармацевтически приемлемой соли;

[10] производному индолизина, как описано выше в [8] или [9], где R^1a представляет собой атом водорода, или к его пролекарству или их фармацевтически приемлемой соли;

[11] производному индолизина, как описано выше в [8] или [9], где R^1a представляет собой гидроксигруппу, или к его пролекарству или их фармацевтически приемлемой соли;

[12] производному индолизина, как описано выше в любом из [1]-[11], которое представляет собой ингибитор ксантиноксидазы, или к его пролекарству или их фармацевтически приемлемой соли;

[13] фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента производное индолизина, как описано выше в любом из [1]-[11], или его пролекарство или их фармацевтически приемлемую соль;

[14] фармацевтической композиции, как описано выше в [13], которая представляет собой средство для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гиперурикемии, подагрического узла, подагрического артрита, связанного с гиперурикемией почечного расстройства и мочевых конкрементов;

[15] фармацевтической композиции, как описано выше в [14], которая представляет собой средство для предупреждения или лечения гиперурикемии;

[16] фармацевтической композиции, как описано выше в [13], которая представляет собой средство для снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке;

[17] фармацевтической композиции, как описано выше в [13], которая представляет собой ингибитор продуцирования мочевой кислоты; и т.п.

В производном индолизина, представленном формулой (1), согласно настоящему изобретению, каждый термин имеет следующее значение, если не указано иное.

Термин «атом галогена» означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

Термин «C_1-6алкил» означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода, в качестве иллюстрации которой можно указать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин «C_1-6алкилен» означает двухвалентную группу, производную вышеуказанного C_1-6алкила.

Термин «C_2-6алкенил» означает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 2-6 атомов углерода, в качестве иллюстрации которой можно указать винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил и т.п.

Термин «C_2-6алкинил» означает алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 2-6 атомов углерода, в качестве иллюстрации которой можно указать этинил, 2-пропинил и т.п.

Термин «C_1-6алкоксигруппа» означает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода, в качестве иллюстрации которой можно указать метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу и т.п.

Термин «гидроксиC_1-6алкил» означает гидроксиалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода.

Термин «C_1-6алкилсульфонил» означает группу, представленную группой (C_1-6алкил)-SO₂-, в качестве иллюстрации которой можно указать метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.

Термин «C_1-6алкилсульфониламиногруппа» означает группу, представленную группой (C_1-6алкил)-SO₂NH-, в качестве иллюстрации которой можно указать метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу и т.п.

Термин «C_2-7ацил» означает ацильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 2-7 атомов углерода, в качестве иллюстрации которой можно указать ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил и т.п.

Термин «C_2-7ациламиногруппа» означает группу, представленную группой (C_1-6алкил)-C(O)NH-.

Термин «C_1-6алкилтиогруппа» означает группу, представленную группой (C_1-6алкил)-S-.

Термин «C_2-6алкенилC_1-6алкоксигруппа» означает указанную выше C_1-6алкоксигруппу, замещенную указанным выше C_2-6алкенилом.

Термин «моно(ди)C_1-6алкиламиногруппа» означает аминогруппу, замещенную одним или двумя указанными выше C_1-6алкилами.

Термин «моно(ди)C_1-6алкилсульфамоил» означает сульфамоил, замещенный одним или двумя указанными выше C_1-6алкилами.

Термин «моно(ди)C_1-6алкилкарбамоил» означает карбамоил, замещенный одним или двумя указанными выше C_1-6алкилами.

В случае двойного замещения заместители могут отличаться друг от друга.

Термин «C_3-8циклоалкил» означает 3-8-членную насыщенную циклическую углеводородную группу, в качестве иллюстрации которой можно указать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

Термин «C_5-8циклоалкенил» означает 5-8-членную циклоалкенильную группу, в качестве иллюстрации которой можно указать циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и т.п.

Термин «3-8-членный гетероциклоалкил» означает 3-8-членную гетероциклоалкильную группу, имеющую в кольце 1 или 2 одинаковых или различных гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, в качестве иллюстрации которой можно указать азиридиногруппу, азетидиногруппу, морфолиногруппу, 2-морфолинил, тиоморфолиногруппу, 1-пирролидинил, пиперидиногруппу, 4-пиперидинил, 1-пиперидинил, 1-пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и т.п.

Термин «5-8-членный гетероциклоалкенил» означает 5-8-членную гетероциклоалкенильную группу, имеющую в кольце 1 или 2 одинаковых или различных гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, в качестве иллюстрации которой можно указать дигидрофуранил, дигидротиофенил, дигидропирролил, оксатионил и т.п.

Термин «C_3-8циклоалкилоксигруппа» означает группу, представленную группой (C_3-8циклоалкил)-O-.

Термин «C_3-8циклоалкиламиногруппа» означает группу, представленную группой (C_3-8циклоалкил)-NH-.

Термин «C_3-8циклоалкилC_1-6алкил» означает указанный выше С_1-6алкил, замещенный указанным выше С_3-8циклоалкилом.

Термин «C_3-8циклоалкилC_1-6алкоксигруппа» означает указанную выше С_1-6алкоксигруппу, замещенную указанным выше С_3-8циклоалкилом.

Термин «C_3-8циклоалкилC_1-6алкиламиногруппа» означает группу, представленную группой (C_1-6алкил)-NH-, замещенную указанным выше С_3-8циклоалкилом.

Термин «арил» означает фенил.

Термин «арилоксигруппа» означает группу, представленную группой (арил)-O-.

Термин «ариламиногруппа» означает группу, представленную группой (арил)-NH-.

Термин «арилкарбонил» означает группу, представленную группой (арил)-C(O)-.

Термин «арилкарбониламиногруппа» означает группу, представленную группой (арил)-C(O)NH-.

Термин «арилC_1-6алкокси» означает указанную выше С_1-6алкоксигруппу, замещенную указанным выше арилом.

Термин «гетероарил» означает 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую 1-4 одинаковых или различных гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота в кольце, в качестве иллюстрации которой можно указать тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидил, пиразил, пиридазил, пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, фуразанил и т.п.

Термин «гетероарилоксигруппа» означает группу, представленную группой (гетероарил)-O-.

Термин «гетероариламиногруппа» означает группу, представленную группой (гетероарил)-NH-.

Термин «гетероарилкарбонил» означает группу, представленную группой (гетероарил)-C(O)-.

Термин «гетероарилкарбониламиногруппа» означает группу, представленную группой (гетероарил)-C(O)NH-.

Две группы R², R^2a и R^2b или R^2b и R^2c вместе со связывающими атомами в индолизиновом кольце необязательно образуют 5-8-членное кольцо, в качестве иллюстрации которого можно указать, например, циклопентил, циклогексил, [1,4]диоксил, [1,3]диоксолил и т.п., каждый из которых может иметь на кольце метил или метоксигруппу.

Термин «может быть замещенным атомом фтора» означает необязательно наличие 1-5 атомов фтора в качестве заместителей. Кроме того, если группа, которая может быть замещенной атомом фтора, представляет собой метил, метоксигруппу или N-метиламиногруппу, это означает необязательно наличие 1-3 атомов фтора или, в случае гидроксиметила, это означает необязательно наличие 1 или 2 атомов фтора.

Термин «может содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α», означает необязательно наличие 1-3 одинаковых или различных групп, выбранных из группы заместителей α, и отсутствие заместителей или, предпочтительно, наличие 1 заместителя. При условии что если группа, выбранная из группы заместителей α, представляет собой атом фтора, это имеет такое же значение, как и указанный выше термин «может быть замещенным атомом фтора».

Термин «моно(ди)гидроксиC_1-6алкил» означает указанный выше С_1-6алкил, замещенный 1 или 2 гидроксильными группами.

Термин «C_1-6алкоксиC_1-6алкоксиC_1-6алкил» означает указанный выше С_1-6алкил, замещенный указанной выше С_1-6алкоксигруппой, замещенной указанной выше С_1-6алкоксигруппой.

Термин «моно(ди)C_1-6алкиламиноC_1-6алкил» означает указанный выше С_1-6алкил, замещенный указанной выше моно(ди)C_1-6алкиламиногруппой.

Термин «3-8-членный гетероциклоалкилC_1-6алкил» означает указанный выше С_1-6алкил, замещенный указанным выше 3-8-членным гетероциклоалкилом.

Термин «аминоC_1-6алкилен» означает указанный выше С_1-6алкилен, замещенный аминогруппой.

В качестве иллюстрации одного из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения можно указать, например, производное индолизина, представленное следующей общей формулой (IA):

В данной формуле R^1a представляет собой атом водорода или гидроксигруппу; R^20a представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, метил или метоксигруппу; R^20b представляет собой атом водорода, атом хлора, метил, этил, метоксигруппу, монофторметил или трифторметил; и R^20c представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, метил или трифторметил.

Кроме того, в качестве другого предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения, в виде иллюстрации можно указать производное индолизина, представленное следующей общей формулой (IB):

В данной формуле R^21a представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора; и R^21b представляет собой атом водорода, метил, монофторметил или трифторметил.

Кроме того, в качестве другого предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения, в виде иллюстрации можно указать производное индолизина, представленное следующей общей формулой (IC):

В данной формуле R^22a представляет собой атом водорода или атом фтора; R^22b представляет собой атом водорода, метил, метоксигруппу, монофторметил или трифторметил; и R^22c представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, метил или трифторметил.

Производное индолизина, представленное формулой (1), согласно настоящему изобретению может быть получено, например, способом, описанным ниже, или способом, подобно указанному, или способом, описанным в литературе, или способом, подобно указанному в литературе, и т.п. Кроме того, если требуется защитная группа, операции введения и снятия защиты можно также проводить необязательно комбинированным образом согласно общему способу. Каждую реакцию можно также необязательно проводить, используя реакционный контейнер, устойчивый к давлению.

[Способ синтеза 1]

В указанных формулах кольцо U, R¹, R², R³, m и n имеют такие же значения, как определено выше.

Процесс 1

Альдегидное соединение (3) также может быть получено, подвергая соединение (2) формилированию в инертном растворителе в присутствии N,N-диметилформамида и фосфорилхлорида. В качестве инертного растворителя можно в виде иллюстрации указать N,N-диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, смесь указанных растворителей и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней, варьируя в зависимости от используемого исходного вещества, растворителя, температуры реакции и т.п.

Процесс 2

Производное индолизина, представленное формулой (I), согласно настоящему изобретению также может быть получено, подвергая альдегидное соединение (3) цианированию, используя гидроксиламин или его гидрохлоридную соль в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие конденсирующего реагента. В качестве инертного растворителя можно в виде иллюстрации указать N,N-диметилформамид, ацетонитрил, бензол, толуол, хлорбензол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N-метилпирролидон, смесь указанных растворителей и т.п. В качестве основания можно в виде иллюстрации указать триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен, карбонат калия, карбонат натрия и т.п. В качестве конденсирующего реагента можно в виде иллюстрации указать уксусный ангидрид, тионилхлорид, пентахлорид фосфора, N,N-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-карбонилимидазол и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней, варьируя в зависимости от используемого исходного вещества, растворителя, температуры реакции и т.п.

Указанную выше реакцию цианирования можно проводить, давая возможность альдегидному соединению (3) и гидроксиламину или его гидрохлоридной соли взаимодействовать с формиатом натрия в муравьиной кислоте в качестве растворителя. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней, варьируя в зависимости от используемого исходного вещества, растворителя, температуры реакции и т.п.

Процесс 3

Бромированное соединение (4) также может быть получено, подвергая соединение (2) бромированию в присутствии бромирующего реагента, такого как N-бромсукцинимид или подобного, в инертном растворителе. В качестве инертного растворителя можно в виде иллюстрации указать дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод, уксусную кислоту, ацетонитрил, метанол, диметилформамид, смесь указанных растворителей и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней, варьируя в зависимости от используемого исходного вещества, растворителя, температуры реакции и т.п.

Процесс 4

Производное индолизина, представленное формулой (I), согласно настоящему изобретению также может быть получено, подвергая бромированное соединение (4) цианированию в присутствии палладиевого катализатора и цианида цинка в инертном растворителе. В качестве инертного растворителя можно в виде иллюстрации указать бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, воду, смесь указанных растворителей и т.п. В качестве палладиевого катализатора можно в виде иллюстрации указать тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладийдихлорид, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней, варьируя в зависимости от используемого исходного вещества, растворителя, температуры реакции и т.п.

Среди производных индолизина, представленных формулой (I), согласно настоящему изобретению, применяя способы следующих способов синтеза 2 и 3, также может быть получено производное индолизина (Ib), где R³ представляет собой атом водорода.

[Способ синтеза 2]

В данных формулах L¹ представляет собой уходящую группу, такую как атом хлора, атом брома, атом йода, трифторметансульфонилоксигруппа и т.п., и кольцо U, R¹, R², m и n имеют такие же значения, как определено выше.

Процесс 5

Производное индолизина (Ib) согласно настоящему изобретению также может быть получено проведением реакции сочетания соединения индолизина (5) и соединения (6) в инертном растворителе в присутствии основания и палладиевого катализатора. В качестве инертного растворителя можно в виде иллюстрации указать бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, воду, смесь указанных растворителей и т.п. В качестве основания можно в виде иллюстрации указать ацетат натрия, ацетат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, этоксид натрия, метоксид натрия, фторид калия, фторид цезия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен и т.п. В качестве палладиевого катализатора в виде иллюстрации можно указать дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней, варьируя в зависимости от используемого исходного вещества, растворителя, температуры реакции и т.п.

[Способ синтеза 3]

В данны