Способ лечения или профилактики тромбоза с использованием этексилата дабигатрана или его соли с улучшенной эффективностью по сравнению со стандартным лечением варфарином

Способ лечения или профилактики тромбоза с использованием этексилата дабигатрана или его соли с улучшенной эффективностью по сравнению со стандартным лечением варфарином

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способам применения этексилата дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, которые обеспечивают преимущества по сравнению со стандартным лечением варфарином или другими антагонистами витамина К.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Мерцательная аритмия (МА) представляет собой распространенную сердечную аритмию, повышающую риск развития инсульта, других эмболических событий и смертельных исходов. От МА страдают 2,2 миллиона человек в США и 4,5 миллиона человек в Европе. МА является наиболее распространенным нарушением сердечного ритма и основным фактором риска инсульта. Заболеваемость МА увеличивается с возрастом и около 6% людей старше 65 лет страдают МА. Пациенты, страдающие от МА, подвержены риску образования тромбов за счет быстрого аритмичного биения сердца. МА увеличивает шанс инсульта в 5 раз. Поскольку следствием инсульта может являться истощение, то первой целью лечения является снижение риска образования артериальных тромбов и тромбоэмболии. Пациентам, страдающим от МА и с риском (от среднего до высокого уровня) инсульта, рекомендовано длительное антикоагуляционное лечение антагонистами витамина К (АВК или кумадины), таким как варфарин. Факторы риска инсульта, тромбоза или эмболии включают возраст старше 65 лет, ранее перенесенный инсульт или временную ишемическую атаку, гипертензию, диабет или сердечную недостаточность. Другие факторы риска развития инсульта известны врачам-терапевтам, а также описаны ниже.

АВК, такие как варфарин, снижают риск инсульта на 64% по сравнению с контролем, но повышают риск кровоизлияний (см., например, статью Hart R.G., Pearce L.A. и Aguilar M.I., Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation, Ann of Intern Med., т.146, cc. 857-867 (2007). По сравнению с плацебо варфарин также снижает смертность. Таким образом, варфарин рекомендуют пациентам с мерцательной аритмией и риском инсульта (см. статью Fuster V. и др., ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation - executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of patients Patient with Arial Fibrillation), J. Am. Coll. Cardiol., т.48, cc.854-906 (2006).

Лечение с использованием АВК, такого как варфарин, является обременительным в связи с многочисленными взаимодействиями диеты и лекарственных средств, а также в связи с необходимостью проводить частые лабораторные исследования. Таким образом, АВК часто не используют; и в большинстве случаев пациенты прерывают лечение (см., например, статьи Birman-Deych Е, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF, Use and Effectiveness of Warfarin in Medicare Beneficiaries with Atrial Fibrillation, Stroke, т.37, cc. 1070-1074 (2006), Hylek E.M., Evans-Molina C, Shea C, Henault L.E., Regan S., Major Hemorrhage and Tolerability of Warfarin in the First Year of Therapy Among Elderly Patients with Atrial Fibrillation, Circulation, т.115, cc. 2689-2696 (2007). Кроме того, у многих пациентов, даже принимающих варфарин, наблюдается аномальная антикоагуляция (см. Connolly S.J., Pogue J., Eikelboom J., Flaker G., Commerford P., Franzosi M.G., Healey J.S., Yusuf S., ACTIVE W Investigators, Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range, Circulation, т.118, №20, cc. 2029-2037 (2008). Таким образом, несмотря на то, что варфарин снижает риск инсульта при мерцательной аритмии, он повышает риск кровоизлияния, а его применение затруднительно. Таким образом, несмотря на то, что антикоагуляционная терапия варфарином приводит к значительному снижению риска развития инсульта, только половина пациентов, которые соответствуют критериям для участия в испытаниях, проходили курс лечения из-за различных бюрократических проблем и ограничения применения АВК. Следовательно, существует необходимость в новых эффективных, безопасных и более простых в применении антикоагулянтов.

Всецитированные в данном контексте патенты, заявки на выдачу патента и документы полностью включены в настоящее изобретение в качестве ссылок.

Краткое описание настоящего изобретения

В настоящем изобретении предлагаются способы профилактики или лечения тромбоза у пациентов, нуждающихся в указанном лечении, одновременно с профилактикой нежелательных кровотечений. Способы включают введение эффективного количества этексилата дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, пациенту, который не подвергался хирургическому вмешательству в течение 10 суток, 42 суток, 50 суток или 90 суток. Указанные композиции при введении согласно способам по настоящему изобретению проявляют эффективность при профилактике или лечении тромбоза. В то же время способы по настоящему изобретению обеспечивают преимущество по сравнению с используемыми в настоящее время способами, которое заключается в профилактике нежелательных кровотечений у пациентов.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения способы можно использовать для профилактики инсульта у пациентов, страдающих от мерцательной аритмии. Способы включают введение пациенту эффективного количества этексилата дабигатрана, например дозы от более 150 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли. Риск нежелательных кровотечений у указанного пациента снижается прежде всего по сравнению с лечением варфарином. Факторы риска инсульта известны врачам-терапевтам и также описаны в настоящем контексте ниже.

Способы по настоящему изобретению включают введение фармацевтических композиций, включающих терапевтически эффективное количество этексилата дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемый носитель. В основном, суточная доза от 100 мг до 600 мг этексилата дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, обеспечивает оптимальный баланс между ослаблением тромбоэмболии и низкой степенью кровотечений. Прежде всего, введение этексилата дабигатрана в дозе от 100 до 200 мг 2 раза в сутки обеспечивает оптимальный баланс между ослаблением тромбоэмболии и низкой степенью кровотечений.

Авторами неожиданно было установлено, что оптимальный баланс между ослаблением тромбоэмболии и низкой степенью кровотечений у пациентов без дополнительных факторов риска случаев массивных кровотечений обеспечивается введением этексилата дабигатрана в дозе от 140 до 160 мг, предпочтительно 150 мг, или от 210 до 230 мг, предпочтительно 220 мг 2 раза в сутки.

Более подробно, настоящее изобретение относится к способу профилактики инсульта у пациента, страдающего от мерцательной аритмии, причем у пациента отсутствуют факторы риска случаев массивных кровотечений, и указанный способ заключается во введении пациенту от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли.

Другой объект настоящего изобретения относится к применению этексилата дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики инсульта у пациентов, страдающих от мерцательной аритмии, причем у пациента отсутствуют факторы риска случаев массивных кровотечений, при этом указанное применение заключается во введении пациенту от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли.

Аналогичным образом настоящее изобретение относится к лекарственному средству, предназначенному для профилактики инсульта у пациента, страдающего от мерцательной аритмии, причем у пациента отсутствуют факторы риска случаев массивных кровотечений, при этом лекарственное средство включает от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, и указанное лекарственное средство прежде всего предназначено для введения 2 раза в сутки.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ профилактикиили лечения тромбоза у пациента, нуждающегося в указанном лечении, а также способ снижения риска случаев массивного кровотечения, геморрагического инсульта, внутричерепного инсульта или смертности случаев по сравнению со стандартным лечением варфарином, при этом указанный способ заключается во введении пациенту от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, при этом пациент не подвергался хирургическому вмешательству в течение 10 суток, 42 суток, 50 суток или 90 суток. Кроме того, указанный способ можно использовать для пациента, клиренс креатинина у которого составляет более 30 мл/мин. Напротив, важно отметить, что может прервать введение этексилата дабигатрана или его соли, если клиренс креатинина пациента составляет 30 мл/мин или менее.

В одном варианте указанного выше способа случай массивного кровотечения представляет собой кровотечение с угрозой жизни. В другом варианте указанный способ можно использовать для пациента с повышенным риском кровотечения по сравнению с основной популяцией, или для пациента, у которого присутствует по крайней мере один фактор риска случаев массивных кровотечений, или у которого отсутствуют факторы риска случаев кровотечений. Описанные выше способы могут, кроме того, включать обследование пациента на наличие случаев кровотечений, которое включает: (а) введение пациенту от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, (б) обследование пациента на наличие кровотечений и (в) введение пациенту 110 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, если в ходе обследования у пациента выявлен случай кровотечения. Стадию обследования можно проводить в течение по крайней мере 3 месяцев, по крайней мере 6 месяцев или по крайней мере в течение 1 года.

Настоящее изобретение относится также к способу профилактики инсульта у пациента, у которого присутствует по крайней мере один фактор риска инсульта, тромбоза или эмболии, и к способу снижения риска случаев массивного кровотечения или смертности по сравнению со стандартным лечением варфарином, при этом указанный способ заключается во введении пациенту от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли. Факторы риска инсульта, тромбоза или эмболии выбирают из группы, включающей: (а) возраст по крайней мере 75 лет, (б) ранее перенесенный инсульт, (в) ранее перенесенное преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, (г) перенесенное тромбоэмболическое осложнение, (д) дисфункция левого желудочка, (е) возраст по крайней мере 65 лет и высокое кровяное давление, (ж) возраст по крайней мере 65 лет и наличие диабета, (з) возраст по крайней мере 65 лет и ишемическая болезнь сердца и (к) возраст по крайней мере 65 лет и заболевание периферических артерий. В одном варианте указанного выше способа случай массивного кровотечения представляет собой кровотечение с угрозой жизни. В другом варианте указанного способа пациент страдает от мерцательной аритмии. Указанные способы могут, кроме того, включать обследование пациента на наличие случаев кровотечения, которое включает: (а) введение пациенту от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, (б) обследование пациента на наличие случаев кровотечений и (в) введение пациенту более 110 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, если в ходе обследования у пациента выявлен риск случая массивного кровотечения. Стадию обследования можно проводить в течение по крайней мере 3 месяцев, по крайней мере 6 месяцев или по крайней мере в течение 1 года.

В настоящем изобретении предлагается также способ профилактики или лечения тромбоза у пациента, нуждающегося в указанном лечении, при этом указанный способ заключается во введении пациенту от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, а состояние пациента не соответствует условиям, необходимым для стандартного лечения варфарином, или если пациенту противопоказано лечение варфарином.

Согласно одному из любых способов, описанных выше, этексилат дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, можно вводить в течение по крайней мере 3 месяцев, по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 9 месяцев, по крайней мере 12 месяцев или по крайней мере 48 месяцев.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу снижения риска нежелательного эффекта у пациента, который находится в состоянии после курса лечения варфарином, при этом указанный способ включает: (а) прерывание введения варфарина пациенту и (б) введение пациенту от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте состоянием является профилактика инсульта при мерцательной аритмии (ПИМА). В другом варианте нежелательным эффектом является кровотечение.

Настоящее изобретение относится также к способу профилактики инсульта у пациента, страдающего от мерцательной аритмии, при этом указанный способ заключается во введении пациенту от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, и изменении дозы при необходимости обеспечения уровня дабигатрана в плазме пациента в интервале приблизительно от 20 нг/мл приблизительно до 180 нг/мл, при этом пациент подвергается сниженному риску случаев массивных кровотечений по сравнению со стандартным лечением варфарином. Уровни дабигатрана в плазме могут составлять приблизительно от 43 нг/мл приблизительно до 143 нг/мл, приблизительно от 50 нг/мл приблизительно до 120 нг/мл, приблизительно от 50 нг/мл приблизительно до 70 нг/мл или приблизительно от 60 нг/мл приблизительно до 100 нг/мл, а уровни дабигатрана в плазме можно определять по методике с использованием стандартизированного лиофилизированного дабигатрана. В другом варианте этого способа случай массивного кровотечения является угрожающим жизни случаем кровоизлияния.

В настоящем изобретении предлагается также способ профилактики или лечения тромбоза, а также способ профилактики случаев массивного кровотечения, геморрагического инсульта, внутричерепного инсульта или смертность у пациента, нуждающегося в указанном лечении, при этом указанный способ заключается во введении пациенту от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, и изменении дозы при необходимости обеспечения уровня дабигатрана в плазме в интервале приблизительно от 20 нг/мл приблизительно до 180 нг/мл, при этом пациент подвергается сниженному риску массивных кровотечений по сравнению со стандартным лечением варфарином, и пациент не подвергался хирургическому вмешательству в течение 10 суток, 42 суток, 50 суток или 90 суток. Уровни дабигатрана в плазме могут составлять приблизительно от 43 нг/мл приблизительно до 143 нг/мл, приблизительно от 50 нг/мл приблизительно до 120 нг/мл, приблизительно от 50 нг/мл приблизительно до 70 нг/мл или приблизительно от 60 нг/мл приблизительно до 100 нг/мл, а уровни дабигатрана в плазме можно определять по методике с использованием стандартизированного лиофилизированного дабигатрана. В одном варианте указанного способа случай массивного кровотечения представляет собой угрозу жизни.

Другой объект настоящего изобретения относится к применению этексилата дабигатрана или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения мерцательной аритмии, при этом этексилат дабигатрана вводят в дозе от более 150 мг до 300 мг 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли. Согласно указанному способу этексилат дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, можно вводить в течение по крайней мере 3 месяцев, по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 9 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 24 месяца, по крайней мере 48 месяцев или 10 лет.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается лекарственная форма, содержащая от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, для лечения мерцательной аритмии. Настоящее изобретение относится также к лекарственному средству для лечения мерцательной аритмии, биоэквивалентность которого составляет от 80 до 125% указанной лекарственной формы при лечении 2 раза в сутки.

Настоящее изобретение включает также набор, включающий: (а) лекарственное средство, предназначенное для лечения мерцательной аритмии, содержащее твердые лекарственные формы, содержащие от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, и (б) инструкции по применению одной твердой лекарственной формы 2 раза в сутки.

В одном варианте настоящего изобретения предлагается лекарственное средство для профилактики инсульта у пациентов с мерцательной аритмией и риском развития инсульта, включающее фиксированные дозы дабигатрана, эквивалентные дозе от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, при этом величина первичного параметра случаев инсульта или системной эмболии не ниже эффективности демаскированного скорректированного лечения варфарином в течение среднего периода обследования после инсульта или системной эмболии в течение 2 лет и не ниже эффективности стандартного лечения варфарином.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается лекарственное средство для лечения инсульта у пациентов с мерцательной аритмией и риском инсульта, включающее фиксированные дозы дабигатрана, эквивалентные дозе от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана, 2 раза в сутки, со сниженным первичным параметром массивных кровотечений по сравнению с параметром демаскированного скорректированного лечения варфарином в течение среднего периода обследования пациента в течение 2,0 лет.

В еще одном варианте настоящего изобретения предлагается лекарственное средство для лечения мерцательной аритмии у пациентов с риском инсульта, включающее фиксированные дозы дабигатрана, эквивалентные дозе от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, со сниженным первичным параметром смертности, по сравнению с параметром демаскированного скорректированного лечения варфарином в течение среднего периода обследования в течение 2,0 лет.

Настоящее изобретение включает также указанные выше лекарственные средства, включающие пролекарство дабигатрана, биоэквивалентность которого находится в интервале от 80 до 125% в отношении этексилата дабигатрана в дозе от более 150 мг до 300 мг 2 раза в сутки, или пролекарство дабигатрана, биоэквивалентность которого находится в интервале от 80 до 125%, а количество метансульфоната этексилата дабигатрана соответствует от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана при лечении 2 раза в сутки.

В настоящем изобретении предлагаются также указанные выше способы, согласно которым этексилат дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, вводят в комбинации с антитромбоцитарным агентом, например антитромбоцитарным агентом является аспирин, в количестве, меньшем или равном 100 мг в сутки. Предпочтительным антитромбоцитарным агентом является аспирин, дипиридамол, клопидогрел, абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, эпопростенол, стрептокиназа или активатор плазминогена.

В настоящем изобретении предлагаются также указанные выше способы, согласно которым этексилат дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, вводят в комбинации с антиаритмическим агентом, например, антиаритмическим агентом является блокатор калиевых каналов, блокатор натриевых каналов, β-блокатор или блокатор кальциевых каналов. Предпочтительными антиаритмическими агентами являются хинидин, прокаинамид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, токаинид, фенитоин, флекаинид, энкаинид, пропафенон, морацизин, пропранолол, эсмолол, метопролол, тимолол, атенолол, миодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, эрапамил, дилтиазем, амиодарон, бретилий, верапамил, аденозин или дигоксин.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается также способ профилактики или лечения тромбоза у пациента, нуждающегося в таком лечении, а также способ снижения риска случаев смертельного исхода от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению со стандартным лечением варфарином, при этом указанный способ заключается во введении пациенту от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли. Аналогичным образом настоящее изобретение относится также к способу профилактики или лечения тромбоза у пациента, нуждающегося в указанном лечении, а также к способу снижения риска случаев смертельного исхода от сосудистых заболеваний по сравнению со стандартным лечением варфарином, при этом указанный способ заключается во введении пациенту от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится также к способу профилактики или лечения тромбоза у пациента, нуждающегося в таком лечении, а также к способу снижения риска случаев смертельного исхода от любых причин по сравнению со стандартным лечением варфарином, при этом указанный способ заключается во введении пациенту от более 150 мг до 300 мг этексилата дабигатрана 2 раза в сутки, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли.

Все способы, описанные в настоящем контексте, можно использовать также для лечения тромбоза, а также тромбоэмболии, системной тромбоэмболии или системной эмболии и т.п.

Краткое описание чертежей

Фиг.1. Случаи тромбоэмболии и массивного кровотечения в клинических испытаниях PETRO и PETRO-Ex. Субъект - возраст = сумма (дата завершения испытаний - дата рандомизации +1) все рандомизированные субъекты/365,25.

Фиг.2. Кумулятивный риск инсульта или системной эмболии при введении дабигатрана в дозах 110 мг и 150 мг 2 раза в сутки и варфарина (W обозначает варфарин, D110 обозначает дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки, D150 обозначает дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки) и

Фиг.3. Влияние дабигатрана на первичный параметр, по сравнению с варфарином в соответствии с важными подгруппами пациентов.

Подробное описание вариантов осуществления настоящего изобретения

Этексилат дабигатрана представляет собой соединение формулы (I)

и является прямым пероральным ингибитором тромбина, пригодным для профилактики тромбоэмболии у пациентов, перенесших полную замену колена или бедра, а также пригодным для профилактики инсульта, прежде всего у пациентов, страдающих от мерцательной аритмии. Существуют также другие показания, см., например, опубликованные заявки US №№2008/0015176, 2008/0039391 и 2008/0200514. Соединение формулы (I) описано в заявке WO 98/37075, соответствующей патентам US №№6087380, 6469039, 6414008 и 6710055, в которых описаны соединения с ингибирующей тромбин и пролонгирующей тромбиновое время активностью, N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амиды 1-метил-2-[N-[4-(N-н-гексилоксикарбониламидино)фенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты. Этексилат дабигатрана представляет собой двойное пролекарство дабигатрана, соединения формулы (II)

т.е. этексилат дабигатрана превращается в активное соединение - дабигатран только в организме. Этексилат дабигатрана предпочтительно вводят в форме его метансульфоната, хотя в объем настоящего изобретения включены также и другие его соли фармацевтически приемлемых кислот (см., например, заявку US №2006/0183779).

Дабигатран является новым прямым пероральным ингибитором тромбина, характеризующимся преимуществами по сравнению с варфарином и другими АВК. Этексилат дабигатрана представляет собой пероральное пролекарство, быстро превращающееся под действием сывороточной эстеразы в дабигатран, высокоэффективный прямой конкурентный ингибитор тромбина. Период полураспада его в сыворотке составляет от 12 до 17 ч и при этом не требуется проводить периодический анализ состояния пациента (см. Stangier J, Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate, Clin. Pharmacokinet, т.47, cc. 285-295 (2008)). Дабигатран оценивали во время пилотных испытаний с участием пациентов с мерцательной аритмией, а также оценивали эффективность профилактики венозной тромбоэмболии после ортопедического хирургического вмешательства, при этом рекомендуются дозы 150 мг 2 раза в сут. и 220 мг 1 раз в сут. (см. статьи Ezekowitz M.D. и др., Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO study), Am. J. Cardiol., т.100, cc. 1419-1426 (2007), Eriksson B.I. и др., Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double-blind; non-inferiority trial*,"Lancet, т.370, cc. 949-956 (2007)). Испытания PETRO описаны ниже. Клинические испытания RELY, описанные ниже, представляют собой крупномасштабное рандомизированное испытание при сравнении введения дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки и варфарина в дозе 150 мг 2 раза в сут.

Как описано выше, курс лечения варфарином яляется сложным, а невозможность адекватного анализа состояния пациентов связана с риском. Варфарин характеризуется узким терапевтическим окном, медленным началом и завершением действия, а также связан с непредсказуемой ответной реакцией на величину дозы. Он также взаимодействует с большинством распространенных продуктов питания, лекарственных средств и алкоголем, что приводит к изменению его терапевтического действия, подвергая пациентов риску случаев кровотечения или тромбоза. Таким образом, при лечении варфарином необходимой является точная индивидуальная дозировка и частый анализ. В связи со значительными ограничениями применения АКБ существует необходимость в пероральном антикоагулянте с быстрым началом действия, минимальным взаимодействием с лекарственными средствами и предсказуемым антикоагуляционным действием, не требующим анализа. Прямой пероральный ингибитор тромбина, этексилат дабигатрана, удовлетворяет указанным требованиям. Начало антикоагуляционного действия наблюдается через 1 ч после введения дабигатрана, который вводят 1 или 2 раза в сутки без анализа состояния пациента.

Этексилат дабигатрана не взаимодействует с пищевыми продуктами. Пероральная биодоступность является низкой и составляет в среднем 6,5%. В ходе метаболизма этексилат дабигатрана под действием эстераз тканей превращается в активное соединение дабигатран. Максимальные уровни наблюдаются через 2-3 ч после перорального введения. Период полураспада в плазме составляет от 12 до 17 ч после введения нескольких доз. Дабигатран характеризуется низкой степенью взаимодействия с другими лекарственными средствами, так как данное пролекарство не подвергается метаболизму, не индуцирует и не ингибирует ферменты цитохрома Р-450, участвующие в метаболизме лекарственного средства. Дабигатран в средней степени связывается с белками плазмы (25-35%). Равновесное состояние достигается через 2-3 суток при введении 2 раза в сутки. Приблизительно 80% дабигатрана выводится почками в неизмененном виде. Остальная часть подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием ацилглюкуронидов, которые выводятся в основном с желчью.

Дабигатран напрямую и обратимо связывается с тромбином с его активным участком и предотвращает расщепление фибриногена до фибрина, при этом блокируется конечная стадия коагуляционного каскада и образования тромба. Дабигатран, в отличие от гепарина, также ингибирует тромбин, связанный с фибирином или продуктами деградации фибрина. Дабигатран характеризуется дозозависимым пролонгированием активированного частичного тромбопластинового времени (аРТТ), времени свертывания экарйна и времени свертывания тромбина. Антикоагулант одновременно влияет на концентрации в плазме. Как и в случае других прямых ингибиторов тромбина, корреляция между аРТТ и концентрациями дабигатрана в плазме является нелинейной со значительной вариабельностью и сглаженной ответной реакцией на высокие концентрации в плазме. Время свертывания экарина и время свертывания тромбина характеризуются более крутыми линейными корреляциями с концентрациями дабигатрана и меньшей вариабельностью.

Дабигатран рекомендован в Европе для профилактики тромбоэмболии после хирургических операций на бедре и колене. В указанных случаях этексилат дабигатрана вводят в течение ограниченного периода времени, в течение которого пациент подвержен риску развития тромбоэмболии, после чего введение прекращают. Указанные интервалы лечения ограничены и в основном составляют от 10 суток до максимально 42 суток.

Вследствие безопасности и эффективности дабигатрана он, прежде всего, является пригодным для профилактики или исключения нежелательных случаев кровотечений. В одном варианте настоящего изобретения предлагается способ профилактики или лечения тромбоза у пациентов, нуждающихся в указанном лечении, при этом пациент не подвергался хирургическому вмешательству, прежде всего, операциям на бедре и колене, в течение по крайней мере приблизительно 50 суток, в течение по крайней мере приблизительно 60 суток, в течение по крайней мере приблизительно 70 суток или более. Способ включает введение этексилата дабигатрана или его фармацевтически приемлемой соли в суточной дозе от 100 мг до 600 мг.

В других вариантах способы можно использовать для профилактики тромбоза, эмболии или инсульта у пациентов, страдающих от мерцательной аритмии (МА). Способ включает введение суточной дозы эффективного количества этексилата дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, пациенту, при этом у пациента снижается риск случаев нежелательного кровотечения, прежде всего по сравнению с лечением пациента варфарином.

До публикации результатов клинических испытаний PETRO в данной области техники были описаны различные варианты дозировок и величины доз, необходимые для профилактики инсульта у пациентов, страдающих от МА. Однако врачебный опыт лечения конкретного пациента, страдающего от МА, не позволяет выбрать соответствующую дозировку. Такое решение, прежде всего, является затруднительным в случае, когда врачу приходится выбирать соответствующий способ лечения пациента, страдающего от МА и у которого присутствует по крайней мере один фактор риска случаев нежелательных кровотечений, как описано ниже.

Таким образом, важным объектом настоящего изобретения является разработка способа профилактики инсульта у пациента, страдающего от мерцательной аритмии, при этом, кроме того, у пациента присутствует по крайней мере один фактор риска случаев массивного кровотечения.

Пациенты, страдающие от МА, характеризуются наличием дополнительных факторов риска тромбоза, эмболии и инсульта. Факторы риска инсульта, тромбоза или эмболии включают ранее перенесенный инсульт, ранее перенесенное преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, перенесенное тромбоэмболическое осложнение, дисфункцию левого желудочка, возраст по крайней мере 65 лет и высокое кровяное давление, возраст по крайней мере 65 лет и наличие диабета, возраст по крайней мере 65 лет и ишемическая болезнь сердца и возраст по крайней мере 65 лет и заболевание периферических артерий.

Однако способ по настоящему изобретению в основном относится к профилактике тромбоза, эмболии или инсульта, предпочтительно инсульта, у пациентов, которые характеризуются наличием факторов риска случаев массивных кровотечений. Одним важным фактором риска случаев массивных кровотечений является возраст по крайней мере 75 лет. Другим фактором риска случаев массивных кровотечений являются перенесенные ранее случаи кровотечения и т.п. Кроме того, дополнительным фактором риска случаев массивных кровотечений является сниженный клиренс креатинина менее 80 мл/мин, предпочтительно менее 50 мл/мин, наиболее предпочтительно менее 30 мл/мин. Другие факторы риска случаев массивных кровотечений известны врачам и описаны ниже.

Способ включает введение пациенту эффективного количества этексилата дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли.

Лечение указанных пациентов группы риска случаев массивных кровотечений является прежде всего пригодным, т.к. риск случаев массивных кровотечений у такого пациента снижается по сравнению с лечением варфарином.

МА является хроническим состоянием, которое в настоящее время не поддается лечению, но интенсивность симптомов, которого можно снизить. Пациенты, страдающие от МА, нуждаются в лечении этексилатом дабигатрана в течение всей жизни. Таким образом, существует необходимость в определении интервала доз, пригодных для длительного лечения этексилатом дабигатрана пациентов, страдающих от МА. Кроме того, существует необходимость в определении интервала доз и курса лечения (позологии), которые позволят оптимизировать профилактику тромбоэмболии и свести к минимуму факторы риска, прежде всего случаев кровотечений, прежде всего у пациентов с установленным фактором риска случаев массивных кровотечений. При лечении МА пригодность пациента с факторами риска, например инсульта и случаев кровотечений, для лечения определяет опытный терапевт. В одном варианте терапевт определяет возможность лечения этексилатом дабигатрана пациента, страдающего от МА и характеризующегося наличием дополнительного фактора риска.

Фармацевтически эффективное количество или терапевтически эффективное количество для способов и применений, описанных в данном контексте, включая профилактику тромбоза, эмболии или инсульта у пациента, страдающего от МА (характеризующегося отсутствием или наличием факторов риска случаев массивных кровотечений) и/или не подвергавшегося хирургическому вмешательству в течение определенного периода времени, в основном в течение 10 суток, 42 суток, 50 суток или 90 суток, представляет собой суточную дозу от 100 до 600 мг, включая 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг, 350 мг, 375 мг, 390 мг, 400 мг, 425 мг, 450 мг, 475 мг, 500 мг, 525 мг, 550 мг, 575 мг и 600 мг этексилата дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли. В предпочтительных вариантах этексилат дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, вводят в суточной дозе от 75 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки, включая суточную дозу 100 мг 2 раза в сутки, 110 мг 2 раза в сутки, 115 мг 2 раза в сутки, 120 мг 2 раза в сутки, 125 мг 2 раза в сутки, 130 мг 2 раза в сутки, 135 мг 2 раза в сутки, 140 мг 2 раза в сутки, 145 мг 2 раза в сутки, 150 мг 2 раза в сутки, 155 мг 2 раза в сутки, 160 мг 2 раза в сутки, 170 мг 2 раза в сутки, 180 мг 2 раза в сутки, 190 мг 2 раза в сутки, 200 мг 2 раза в сутки, 210 мг 2 раза в сутки, 220 мг 2 раза в сутки, 230 мг 2 раза в сутки, и в любой указанной дозе от 75 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки. В одном предпочтительном варианте этексилат дабигатрана, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, вводят в суточной дозе 150 мг 2 раза в сутки или 220 мг 2 раза в сутки.

Другим объектом настоящего изобретения является курс лечения этексилатом дабигатрана, который удовлетворяет указанным выше требованиям и является пригодным для лечения в течение 3 месяцев и более. Вследствие хронической природы заболевания продолжительность периодов лечения увеличивается в еще большей степени. Еще одним объектом настоящего изобретения является разработка такого курса лечения, который является пригодным для пациентов различного возраста, пола, массы тела и физического состояния.

Дабигатран можно переработать в фармацевтические композиции, см., например, опубликованные заявки US №№2005/0038077, 2005/0095293, 2005/0107438, 2006/0183779 и 2008/0069873. Кроме того, дабигатран можно вводить в комбинации с другими активными ингредиентами, см., например, опубликованные заявки US №№2006/0222640, 2009/0048173 и 2009/0075949.