Материал в виде частиц для контролируемого высвобождения активных ингредиентов

Материал в виде частиц для контролируемого высвобождения активных ингредиентов

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к области материала в виде частиц для контролируемого высвобождения активных ингредиентов, таких как вкусовое вещество (ароматизатор). В частности, данное изобретение относится к материалу в виде частиц, содержащему неорганический минеральный наполнитель, такой как природный карбонат кальция или осажденный карбонат кальция. Этот материал в виде частиц пригоден для контролируемого высвобождения активных ингредиентов в различных продуктах, таких как продукты жевательной резинки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Существует общее понимание, что контролируемое высвобождение активных ингредиентов может быть критическим параметром в зависимости от способности доставки активного ингредиента наиболее подходящим образом. Это относится к кондитерским продуктам, в которых контролируемое высвобождение активных ингредиентов, таких как нутрицевтики или агенты перорального введения, является критическим для предоставления желаемого действия. Это относится также к фармацевтическим продуктам, в которых активные фармацевтические ингредиенты могут быть вредными или даже летальными в высокой дозе. Кроме того, может быть предпочтительным, что высвобождение активных ингредиентов контролируется для достижения улучшенного восприятия продукта, например, лучшего вкуса продукта или маскирующего действия.

Хотя в прошлом были обеспечены различные решения, эти решения содержат несколько недостатков, которые не могли быть легко устранены или иногда вообще не могли быть устранены.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что неорганический минеральный наполнитель, такой как природный карбонат кальция, является в высокой степени подходящим носителем активных ингредиентов, таких как вкусовое вещество (ароматизатор), без недостатков предыдущего уровня техники.

Этот неорганический минеральный наполнитель данного изобретения обеспечивает неожиданно высокую способность загрузки активными ингредиентами, такими как ароматизаторы. Эта высокая способность загрузки может быть выгодной в ряде применений. Одним преимуществом является то, что может быть применено более высокое содержание активных ингредиентов. Другим преимуществом является то, что активные ингредиенты могут быть эффективно отделены от других ингредиентов в этой композиции, посредством чего можно избежать неблагоприятного взаимодействия между этими ингредиентами. Еще одним преимуществом является то, что высокая способность загрузки подразумевает лучшую стабильность активного ингредиента.

Кроме того, этот активный ингредиент может обратимо абсорбироваться в этот неорганический минеральный наполнитель и/или адсорбироваться на этом неорганическом минеральном наполнителе, что является в высокой степени выгодным для контролируемого высвобождения активных ингредиентов.

Этот материал в виде частиц данного изобретения может давать немедленное высвобождение активных ингредиентов или может быть предназначен для поддерживания высвобождения в течение более длительных периодов. В частности, данное изобретение может обеспечивать поддерживаемое высвобождение активных ингредиентов гораздо лучшим образом по сравнению с известным уровнем техники. Пористая природа неорганического минерального наполнителя, такого как природный карбонат кальция, предоставляет гораздо лучшую стабильность активных ингредиентов и является не имеющей вкуса, стабильной и биосовместимой. Она проявляет хорошую прессуемость в смесях лекарственных средств.

В сравнении с другими материалами-носителями, может быть, в частности, полезным природный карбонат кальция. Данное изобретение является особенно подходящим для доставки вкусового вещества (ароматизатора). Данное изобретение пригодно для контролируемого высвобождения в жевательной резинке.

В частности, при использовании жевательной резинки в качестве доставляющего носителя, материал в виде частиц данного изобретения может быть включен в сердцевину или в подслой между сердцевиной и наружным покрытием жевательной резинки.

Таким образом, обеспечен материал в виде частиц для контролируемого высвобождения активных ингредиентов, причем этот материал в виде частиц содержит комбинацию одного или более активных ингредиентов, за исключением никотина, и неорганический минеральный наполнитель, в котором этот активный ингредиент абсорбирован в неорганический минеральный наполнитель и/или адсорбирован на неорганический минеральный наполнитель и где удельная площадь поверхности БЭТ этого неорганического минерального наполнителя составляет выше 15 м²/г при измерении этой удельной площади поверхности БЭТ в соответствии с ISO 9277.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Данное изобретение обеспечивает материал в виде частиц, в котором активный ингредиент абсорбирован в неорганический минеральный наполнитель и/или адсорбирован на неорганический минеральный наполнитель, такой как природный карбонат кальция. Посредством этого активный ингредиент, такой как ароматизатор, стабилизируется. Высвобождение активного ингредиента из смеси активный ингредиент-карбонат может быть немедленным или может быть контролируемым, так что этот активный ингредиент доставляется в заранее определенное время.

Термин "прессуемая жевательная резинка" используется в этом документе для обозначения жевательной резинки, изготовленной прессованием гранул и необязательно других ингредиентов при определенном давлении для получения жевательной резинки. Термин "таблетирование", используемый в этом документе, является синонимичным с прессованием, тогда как термин таблетирование в известном уровне техники обозначал иногда процесс приготовления кусочков (таблеток) жевательной резинки посредством штамповки или т.п.

Согласно данному изобретению, материал в виде частиц в соответствии с данным изобретением является химически и физически стабильным. В данном контексте, термин "стабильный" означает, что этот неорганический минеральный наполнитель, объединенный с активным ингредиентом, является химически и/или физически стабильным в течение по меньшей мере приблизительно 22 недель, например, по меньшей мере 14 недель, при хранении в открытом виде при температуре 40°C и относительной влажности 50%.

Особенно важно, что этот активный ингредиент не мигрирует из этого неорганического минерального наполнителя, так как такая миграция будет приводить к заметной потере содержания активного ингредиента в этом материале. Материал в виде частиц в соответствии с данным изобретением является также физически стабильным. Так, в пределах периода времени 22 недель или более не наблюдали видимых изменений, и профиль растворения не изменялся.

Со ссылкой на это изобретение, термин "жевательная резинка" означает все продукты жевательной резинки. Термин "API" предназначен для обозначения активного фармацевтического ингредиента.

Предполагается, что термины "буккальный" и "буккально" относятся ко всей или к любой части ткани полости рта.

Термин "площадь поверхности" и эквиваленты определяются в соответствии со следующим способом. Конкретную площадь поверхности порошков получали из BET-анализа изотерм адсорбции N2 (ASAP 2010, Micromekics, USA). Из того же самого набора измерений общий объем пор этих порошков получали при помощи программы ASAP 2010 V4. Массу проб в этих измерениях выбирали таким образом, чтобы получить общую поверхность 5-10 м².

Данное изобретение относится к материалу в виде частиц для контролируемого высвобождения активных ингредиентов, причем этот материал в виде частиц содержит комбинацию одного или более ингредиентов, за исключением никотина, и неорганический минеральный наполнитель, в котором этот неорганический минеральный наполнитель обратимо абсорбирован в неорганический минеральный наполнитель и/или адсорбирован на неорганический минеральный наполнитель и где удельная площадь поверхности БЭТ этого неорганического минерального наполнителя составляет выше 15 м²/г, причем эта удельная площадь поверхности БЭТ измерена в соответствии с ISO 9277.

Активным ингредиентом согласно данному изобретению может быть любой ингредиент, который абсорбирован в материал в виде частиц или адсорбирован на материал в виде частиц, за исключением никотина. Подходящие API предпочтительно выбраны среди перечисленных ниже соединений.

В данное изобретение могут быть включены активные ингредиенты для отбеливания зубов. Эти активные ингредиенты, подходящие для отбеливания, выбраны из группы, состоящей из оксалатов, пероксидов, хлоритов металлов, перформиатов, перкарбонатов, пероксикислот и их смесей. Подходящие пероксидные соединения включают пероксид водорода, пероксид кальция, пероксид натрия, пероксид карбамида, пероксид мочевины, перкарбонат натрия и их смеси. Необязательно, этим пероксидом является пероксид водорода. Подходящие хлориты металлов включают хлорит кальция, хлорит бария, хлорит магний, хлорит лития, хлорит натрия и хлорит калия. Дополнительными отбеливающими активными веществами могут быть гипохлорит и диоксид хлора. Предпочтительным хлоритом является хлорит натрия. Эффективность отбеливающих активных веществ может быть необязательно усилена с использованием катализатора, т.е. двухкомпонентной системы пероксид-катализатор. Применимые катализаторы отбеливающих агентов или каталитические агенты могут быть найдены в Патенте США с номером 6,440,396, выданном McLaughlin, включенном здесь посредством ссылки в полном виде, для описания отбеливающих агентов и систем.

При включении пероксидных активных веществ, материал в виде частиц данного изобретения может, необязательно, содержать пероксид-активные стабилизаторы. Пероксид-активные стабилизаторы, подходящие для применения здесь, включают, без ограничения этим, полиэтиленгликоли, такие как ПЭГ 40 или ПЭГ 600; соли цинка, такие как цитрат цинка; полиоксиалкиленовые блоксополимеры (например, Плюроники); аминокарбоновые кислоты или их соли; глицерины, красители, такие как Синий №1 или Зеленый № #3; фосфаты, такие как фосфорная кислота, фосфат натрия или кислый пирофосфат натрия, соли двухвалентного олова, такие как хлорид двухвалентного олова; станнат натрия; лимонную кислоту; этидроновую кислоту; карбомеры или карбоксиполиметилены, такие как ряд Карбопола®, бутилированный гидрокситолуол (BHT), этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) и их смеси.

Агенты против зубного камня, применимые здесь, включают фосфаты. Фосфаты включают пирофосфаты, полифосфаты, полифосфонаты и их смеси. Пирофосфаты находятся среди наиболее известных фосфатов для применения в продуктах ухода за зубами. Пирофосфатные ионы, доставляемые к зубам, получают из пирофосфатных солей. Пирофосфатные соли, применимые в данных композициях, включают ди-щелочной металл-пирофосфатные соли, тетра-щелочной металл-пирофосфатные соли и их смеси. Динатрий-диводород-пирофосфат (Na₂H₂P₂O₇), тетранатрий-пирофосфат (Na₄P₂O₇), и тетракалий-пирофосфат (K₄P₂O₇) в их негидратированной, а также в гидратированной форме являются предпочтительными. Фосфаты против зубного камня включают калия и натрия пирофосфаты; натрия триполифосфат; дифосфонаты, такие как этан-1-гидрокси-1,1-дифосфонат; 1-азациклогептан-1,1-дифосфонат и линейный алкил-дифосфонаты; линейные карбоновые кислоты и цитраты натрия и цинка.

Агенты, которые могут быть использованы вместо комбинации с вышеуказанной пирофосфатной солью или в комбинации с вышеуказанной пирофосфатной солью, включают такие материалы, как синтетические анионные полимеры, включающие полиакрилаты и сополимеры малеинового ангидрида или кислоты и метилвинилового эфира, например, Gantrez, описанный, например, в Патенте США с номером 4,627,977, выданном Gaffar et al., включенном здесь посредством ссылки в его полном виде, в отношении описания таких агентов, а также, например, полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), тригидрат цитрата цинка, полифосфаты, например, триполифосфат и гексаметафосфат, дифосфонаты, например, EHDP и AMP, полипептиды, такие как полиаспарагиновая и полиглутаминовая кислоты, и их смеси.

Антимикробные агенты могут также присутствовать в состоящем из частиц материале данного изобретения в виде пероральных агентов и/или системных активных веществ. Такие агенты могут включать, без ограничения этим, 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол, обычно называемый триклозаном, хлоргексидин, алексидин, гексетидин, санквинарин, бензалконийхлорид, салициламид, домифенбромид, цетилпиридинийхлорид (CPC), тетрадецилпиридинийхлорид (TPC); N-тетрадецил-4-этилпиридинийхлорид (TDEPC); октенидин; делмопинол, октапинол и другие пиперидинопроизводные, препараты ниацина; агенты с ионом цинка/двухвалентного олова; антибиотики, такие как АУГМЕНТИН, амоксициллин, тетрациклин, доксицилин, миноциклин и метронидазол; и аналоги, производные и соли вышеуказанных антимикробных агентов и их смеси.

Противовоспалительные агенты могут также присутствовать в состоящем из частиц материале данного изобретения в виде пероральных агентов и/или системных активных веществ. Такие агенты могут включать, без ограничения этим, нестероидные противовоспалительные агенты, или NSAID, такие как производные пропионовой кислоты; производные уксусной кислоты; производные фенамовой кислоты; производные бифенилкарбоновой кислоты; и оксикамы. Все из этих NSAID описаны в полном объеме в Патенте США с номером 4,985,459, выданном Sunshine et al., включенном здесь посредством ссылки в его полном виде, в отношении описания таких NSAID. Примеры применимых NSAID включают ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксиновую кислоту и их смеси.

Применимы также стероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как гидрокортизон и т.п. и ингибиторы COX-2, такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, эторикоксиб или их смеси. Могут быть использованы смеси любых из вышеуказанных противовоспалительных веществ.

Другие материалы, которые могут быть использованы с данным изобретением, включают общеизвестные продукты для полости рта и горла. Эти продукты включают, без ограничения этим, агенты для верхних дыхательных путей, такие как фенилэфрин, дифенгидрамин, декстрометорфан, бромгексин и хлорфенирамин, желудочно-кишечные агенты, такие как фамотидин, лоперамид и сирнетикон, противогрибковые агенты, такие как миконазолнитрат, антибиотики и аналгетические агенты, такие как кетопрофен и флурибупрофен.

Материал в виде частиц может содержать ароматизатор. Один конкретный вариант включает заделку в подслое между сердцевиной жевательной резинки и наружным покрытием для пролонгирования вкусового ощущения.

Для уменьшения себестоимости и для облегчения одобрения продукта относительно сходных жевательных резинок учреждениями здравоохранения часто является желательным применение одной и той же сердцевины с различными ароматизированными покрытиями. Посредством этого вкус сердцевины должен доминироваться вкусом покрытия (покрытий). Этот эффект получен данным изобретением, в котором вкус по меньшей мере подслоя может доминировать над вкусом сердцевины.

Одним примером такого доминирования является доминирование фруктового аромата в подслое над ароматом мяты в сердцевине. Механизмом этого доминирования аромата является то, что аромат в полимерном покрытии имеет медленное высвобождение из него. Кроме того, при жевании, часть этого подслоя становится погруженной в сердцевину, из которой этот подслой затем медленно высвобождается. Подслой позволяет также добавлять большой процент ароматизатора по сравнению с твердым покрытием.

Для ароматизированных API-содержащих жевательных резинок это изобретение обеспечивает решение объединенной проблемы получения долго длящегося эффекта ароматизатора (ароматизаторов), получения доминирования ароматизатора в покрытии (покрытиях) над ароматизатором (ароматизаторами) в сердцевине, избежания проблем химической или фармацевтической несовместимости между API в сердцевине и ароматизаторами в покрытии (покрытиях) и/или увеличения контроля высвобождения этого лекарственного средства. Известные способы для внесения вкусовых или ароматизаторов в жевательные резинки имеют в виду, что ароматизаторы добавляют в сердцевину резинки и необязательно в твердое покрытие на этой сердцевине. Так или иначе, такое введение ароматизаторов не решает стоящей проблемы.

Согласно данному изобретению, указанная объединенная проблема может быть решена обеспечением сердцевины жевательной резинки по меньшей мере одним подслоем, посредством чего этот ароматизатор (ароматизаторы) добавляется (добавляются) по меньшей мере к подслою. API могут находиться в сердцевине и/или в одном или более покрытиях.

Здесь применимы также десенсибилизирующие зубы агенты. Десенсибилизирующие зубы агенты, которые могут быть использованы в данном изобретении, включают нитрат калия, лимонную кислоту, соли лимонной кислоты, хлорид стронция и т.п., а также другие десенсибилизирующие агенты, известные в данной области. Один конкретный вариант включает десенсибилизирующий агент в комбинации с отбеливающим зубы агентом. Количество десенсибилизирующего агента, включенное в отбеливающие зубы композиции данного изобретения, может варьироваться в соответствии с концентрацией нитратов калия, желаемой силы и предполагаемых курсов лечения. Таким образом, если они вообще включены, другие десенсибилизирующие агенты будут предпочтительно включены в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% в расчете на массу десенсибилизирующей зубы композиции, более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 7% в расчете на массу сырой лежащей под покрытием композиции.

Индивидуальный фермент или комбинация нескольких совместимых ферментов могут быть также включены в композицию жевательной резинки данного изобретения.

Антиоксиданты обычно признаются в качестве применимых в таких композициях, как композиции данного изобретения. Антиоксиданты, которые могут быть включены в композиции покрытий данного изобретения, включают, без ограничения этим, витамин Е, аскорбиновую кислоту, мочевую кислоту, каротиноиды, витамин А, флавоноиды и полифенолы, антиоксиданты растительного происхождения, мелатонин, аминоиндолы, липоевые кислоты и их смеси.

Может быть желательным добавление корректирующих рН агентов, или буферов, таких как бикарбонат натрия, фосфат натрия, гидроксид натрия и их комбинации, к сердцевине и/или любым из покрытий. Корректирующие рН агенты добавляют в достаточных количествах, так чтобы корректировать рН полости рта до подходящей величины, например, от приблизительно 4,5 до приблизительно 11, предпочтительно от приблизительно 5,5 до приблизительно 8,5.

Материал в виде частиц в соответствии с данным изобретением относится к материалу с удельной площадью поверхности БЭТ неорганического минерального наполнителя, которая находится между 15 м²/г и 200 м²/г, причем эту удельную площадь поверхности БЭТ измеряют в соответствии с ISO 9277.

Материал в виде частиц в соответствии с данным изобретением относится к материалу с диаметром зерен неорганического минерального наполнителя, который находится между 50 и 0,1 микрон. В одном конкретном варианте этого изобретения, этот неорганический минеральный наполнитель имеет следующие характеристики: средний диаметр зерен, измеренный способом седиментации на приборе Sedigraph 5100™, между 50 и 0,1 микрон и удельная площадь поверхности БЭТ, измеренная в соответствии с ISO 9277, в диапазоне от 15 м²/г до 200 м²/г.

Еще более конкретным образом, этот материал в виде частиц отличается тем, что неорганический минеральный наполнитель имеет следующие характеристики: средний диаметр зерен, измеренный способом седиментации на приборе Sedigraph 5100™, между 25 и 0,5 микрон и даже более конкретно между 7 и 0,7 микрон и удельная площадь поверхности БЭТ, измеренная в соответствии с ISO 9277, в диапазоне от 20 м²/г до 80 м²/г и даже более конкретно между 30 и 60 м²/г.

Материал в виде частиц в соответствии с одним вариантом этого изобретения, в котором масса высушенного неорганического минерального наполнителя увеличивается по меньшей мере на 1% при относительной влажности 95% при 25° Цельсия по сравнению с относительной влажностью 0%, например, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% или 12%.

Материал в виде частиц в соответствии с данным изобретением, в котором поток порошка этого материала в виде частиц является более сильным, чем поток порошка материала в виде частиц удельной площади поверхности БЭТ неорганического минерального наполнителя ниже 15 м²/г, при измерении удельной площади поверхности БЭТ в соответствии с ISO 9277.

В одном предпочтительном варианте данного изобретения неорганический минеральный наполнитель содержит природный карбонат кальция, такой как мрамор, кальцит, мел или карбонатсодержащий доломит; и/или осажденный карбонат натрия (PCC).

В одном предпочтительном варианте данного изобретения неорганический минеральный наполнитель может быть получен предобработкой одним или большим числом от средне-сильных до сильных источников ионов H₃O⁺ и/или предобработкой неорганической солью, такой как сульфат магния в комбинации с сульфатом алюминия и/или сульфатом цинка, и предобработкой газообразным CO₂, и для осажденного карбоната кальция предпочтительно при скорости потока газообразного CO₂ ниже 30 литров в минуту при стандартных температуре и давлении на килограмм гидроксида кальция во время осаждения.

Таким образом, природный карбонат в соответствии с данным изобретением, такой как, например, природный карбонат кальция или доломит, обрабатывают в комбинации одним или большим числом от средне-сильных до сильных поставщиков ионов H₃O⁺ и газообразного СО₂.

Различные природные карбонаты могут быть удобным образом получены из мела, в частности, мела (рыхлового известняка) из Шампани, кальцита или мрамора и их смесей с тальком, каолином и/или доломитом, и/или гидроксидов алюминия и/или оксида титана, оксида магния и подобных оксидов и гидроксидов, известных в соответствующей промышленности.

В частности, это изобретение относится к обработке, комбинированием одного или большего числа от средне-сильных до сильных поставщиков иона H₃O⁺ в активной газообразной среде, неорганического минерального наполнителя, содержащего природный карбонат, такой как карбонат кальция, и/или в комбинации с другими минеральными веществами.

Используемой кислотой будет любая средне-сильная или сильная кислота или любая смесь таких кислот, генерирующая ионы H₃O⁺ в условиях обработки.

В одном варианте предпочтительно, чтобы была выбрана сильная кислота среди кислот с величиной pKa, более низкой или равной нулю при 22°C, и более конкретно выбрана из серной кислоты, хлористоводородной кислоты или их смесей.

В другом варианте предпочтительно, чтобы была выбрана средне-сильная кислота среди кислот с величиной pKa между 0 и 2,5, в том числе при 22°С, и более конкретно выбрана из H₂SO₄, HSO₄-, H₃PO₄ и щавелевой кислоты или их смесей. Авторы могут назвать в качестве конкретного примера pKa1 Н₃РО₄, равную 2,161 (Rompp Chemie, Edition Thieme).

В одном варианте этого изобретения предпочтительно, чтобы средне-сильная кислота или средне-сильные кислоты могли быть смешаны с сильной кислотой или сильными кислотами.

Согласно этому изобретению, молярное количество средне-сильных источников к сильным источникам ионов H₃O⁺ относительно количества молей CaCO₃ находится в общем между 0,1 и 2 и предпочтительно между 0,25 и 1.

Согласно этому изобретению, этот способ характеризуется тем, что указанный наполнитель обрабатывают комбинацией одного или большего числа от средне-сильных до сильных поставщиков ионов H₃O⁺ и газообразным СО₂.

Материал в виде частиц по данному изобретению может дополнительно содержать модифицирующий агент, такой как водорастворимый природный или синтетический полимер.

Полимеры, подходящие в качестве модифицирующего агента, предпочтительно выбраны, без ограничения этим, из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, поливинилпирролидона, карбокси метилцеллюлозы, поливинилового спирта, альгината натрия, полиэтиленгликоля, пуллулана, трагакантовой камеди, гуаровой камеди, аравийской камеди, гуммиарабика, полиакриловой кислоты, сополимера метилметакрилата, карбоксивинилового полимера, амилозы, высокоамилозного крахмала, гидроксипропилированного высокоамилозного крахмала, декстрина, пектина, хитина, хитозана, желатина, зеина, глютена, белкового изолята сои, белкового изолята молочной сыворотки, казеина и их смесей. Подходящие полимеры включают также водонерастворимые полимеры, выбранные из группы, состоящей из гидрогенизированных растительных масел, гидрогенизированного касторового масла, поливинилхлорида шеллака, полимеров акрилата и метакрилата, сополимеров эфиров акриловой и метакриловой кислот и их смесей.

Материал в виде частиц по данному изобретению может быть использован в жевательной резинке, прессуемой жевательной резинке, спрее для полости рта, ингалирующем устройстве, таблетке, такой как подъязычная таблетка, пастилке, буккальном пакетике, трансдермальном пластыре или порошке.

Жевательная резинка может содержать сердцевину жевательной резинки. Эта сердцевина жевательной резинки может содержать непрерывную массу предварительно нагретых ингредиентов жевательной резинки, включающую жевательную основу. Жевательная резинка может также содержать спрессованную смесь гранул жевательной резинки, включающую жевательную основу.

В одном варианте этого изобретения материал в виде частиц содержится в сердцевине жевательной резинки. В другом варианте этого изобретения материал в виде частиц является частью подслоя между сердцевиной жевательной резинки и наружным покрытием. Еще в одном варианте жевательная резинка содержит комбинацию вышеуказанных компонентов. В одном варианте, материал в виде частиц используется в ингаляторе.

В одном варианте, материал в виде частиц используется в трансдермальном пластыре. Предполагается, что трансдермальный пластырь или эквивалент обозначает пластырь с адгезивным слоем, который прикрепляет этот пластырь к коже и который транспортирует известное количество лекарственного средства в известную зону кожи в течение известного периода времени. Одним хорошо известным типом системы трансдермальной доставки лекарственных средств является тип "лекарственное средство-в-адгезивном матриксе", который характеризуется трехслойной структурой, составленной из подложки (обратной стороны) слоя лекарственное средство-адгезив и высвобождающей обертки. Слой лекарственное средство-адгезив сделан из полимерного материала, в котором распределено лекарственное средство. В данной области известны другие конструкции трансдермального пластыря.

В одном варианте, материал в виде частиц используется в таблетке. Таблетка по данному изобретению включает пастилку, подъязычную таблетку, композицию таблетки или капсулы.

В одном варианте, материал в виде частиц используется в жевательной резинке. Продукт жевательной резинки в соответствии с данным изобретением может быть содержащей лекарственное средство жевательной резинкой. Содержащие лекарственное средство жевательные резинки являются твердыми или полутвердыми, содержащими единственную дозу препаратами с основой, состоящей в основном из жевательной резинки, которая предназначена для жевания, но не проглатывания, посредством чего эта жевательная резинка действует как система доставки лекарственного средства. После растворения или диспергирования активного вещества в слюне системная доставка этого лекарственного средства происходит посредством трансмукозного (через слизистую оболочку) поглощения через полость рта.

В одном варианте, материал в виде частиц используется в буккальном пакетике. Буккальный пакетик является лекарственным приспособлением, спроектированным сходно с малым пакетиком с чаем порционной расфасовки. Этот пакетик не должен растворяться слюной или испытывать отрицательное воздействие слюны. Этот материал может быть изготовлен из тканых или нетканых волокон. Этот материал может быть обычно бумагой для заделываемых нагреванием пакетиков для расфасованного чая или нетканым материалом из вискозных волокон.

Необязательным добавлением буферящих агентов в любой из вышеописанных систем доставки могут быть буферящие агенты, необязательно добавляемые в основном, но не только, в композициях данного изобретения, предназначенных для буккальной доставки.

Для забуферивания могут быть использованы один или более буферящих агентов, выбранных из группы, состоящей из карбонатов, включающих бикарбонат или сесквикарбонат-7 глицинат, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий или натрий, или аммония; гидроксида натрия, гидроксида калия, оксида кальция и их смесей.

Дополнительные варианты могут использовать тринатрий- или трикалийцитрат и их смеси.

Другие дополнительные варианты могут включать различные фосфатные системы, такие как тринатрийфосфат, динатрийгидрофосфат и трикалийфосфат, дикалийгидрофосфат и гидроксид кальция, глицинат натрия, и их смеси.

Предпочтительными буферящими агентами являются карбонаты, глицинаты и фосфаты щелочных металлов.

Количество буферящего агента или буферящих агентов в жидкой фармацевтической композиции является предпочтительно достаточным в конкретных вариантах для повышения рН слюны до более 7, как указано выше, для поддержания рН слюны в полости рта выше 7, например, рН 7-11. Другими словами, жидкая фармацевтическая композиция должна подщелачиваться забуфериванием и/или регуляцией рН таким образом, что после введения субъекту рН этой жидкости в полости рта этого субъекта транзиторно увеличивается на приблизительно 0,3-4 единиц рН, предпочтительно на приблизительно 0,5-2,5 единиц рН. Количество буферящего агента (буферящих агентов), необходимое для достижения такого увеличения рН, легко рассчитывается квалифицированным в данной области специалистом.

Необязательные добавки включают один или более стабилизирующих добавок, таких как добавки, выбранные из группы, состоящей из антиоксидантов, включающих витамин Е, т.е. токоферолы, витамин С, т.е. аскорбиновую кислоту и ее соли, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол; и консервантов, включающих парабены, бензалконийхлорид, хлорбутанол, бензиловый спирт, бета-фенилэтиловый спирт, цетилпиридинийхлорид, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту и их соли; и хелатообразующих агентов, таких как ЭДТА; и галатов, таких как пропилгалат.

Дополнительные необязательные добавки включают одну или более добавок, выбранных из группы, состоящей из: - усилителей, таких как озон; - витаминов, таких как витамины В, С и Е; - минералов, таких как фториды, в частности, фторид натрия, монофторфосфат натрия и фторид двухвалентного олова; - удаляющих запахи агентов, таких как цинк и циклодекстрины; - пропеллентов, таких как 1,1,2,2-текафторэтан (HFC-134a), необязательно ожиженный, и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFC-227), необязательно ожиженный; - подсластителей, включающих один или более синтетических подсластителей и/или природных сахаров, таких как подсластители, выбранные из групп, состоящих, например, из сахарина и его натриевых и кальциевых солей, аспартама и его калиевой соли, тауматина, глицирризина, сукралозы, дигидрохалькона, алитама, миракулина, монеллина и стевиозида, - многоатомных спиртов, таких как сорбит, ксилит, маннит и глицерин; - моносахаридов, включающих глюкозу (также называемую декстрозой), фруктозу (также называемую левулозой) и галактозу; - дисахаридов, включающих сахарозу (также называемую сукрозой), лактозу (также называемую молочным сахаром) и мальтозу (также называемую солодовым сахаром); - смесей сахаров, включающих жидкий глюкозный сироп, например, гидролизаты крахмала, содержащие смесь главным образом декстрозы, мальтозы, декстринов и воды, сироп инвертного сахара, например, сахарозы, инвертированной инвертазой, содержащий смесь декстрозы, левулозы и воды, сироп с высоким содержанием сахара, такой как патока, мед и солодовый экстракт; и их смесей; - вкусовых и/или ароматизаторов, таких как агенты, выбранные из группы, состоящей из эфирных масел, полученных перегонками, экстрагированиями растворителями или холодными выжиманиями свежих или высушенных цветков, почек, листьев, стеблей, плодов, семян, кожуры, коры или корней, например, эфирного масла из перечной мяты, эвкалипта, грушанки, niaouli, гвоздики, кардамона, коричного дерева, горького миндаля, кориандра, тмина, имбиря, можжевельника, апельсина, горького апельсина, лимона, грейпфрута, мандарина, цитруса бергамота, тимьяна, фенхеля и розмарина; - природных ароматизаторов и ароматизаторов, включающих либо разбавленные растворы эфирных масел, либо концентраты ароматизирующих компонентов природного происхождения, например, из плодов, ягод, орехов, пряностей, мяты, табака, какао, кофе, чая, ванили, лакрицы, карамели, ириса, меда, вина, сиропов и бражек; синтетических ароматизаторов и ароматизаторов, состоящих из смесей химикалиев, включающих углеводороды, спирты, альдегиды, сложные эфиры, кетоны, простые эфиры и оксиды, смешанные для соответствия природному ароматизатору, например, плодов, ягод, орехов, пряностей, мяты, табака, какао, кофе, чая, ванили, лакрицы, карамели, ириса, меда, вина, сиропов или бражек; и их смесей.

В одном варианте материал в виде частиц содержится в подслое между сердцевиной и наружным покрытием.

Согласно данному изобретению, ароматизаторы могут быть включены в сердцевину или в подслой между сердцевиной и наружным покрытием. Преимущества этого изобретения включают продолжительное действие ароматизатора (ароматизаторов) доминирование ароматизаторов в покрытии (покрытиях) над ароматизатором (ароматизаторами) в сердцевине, избежание проблем химической или фармацевтической несовместимости между лекарственным средством в сердцевине и ароматизатором (ароматизаторами) в покрытии (покрытиях) и увеличенный контроль высвобождения этого лекарственного средства и неактивных эксципиентов.

В одном варианте этого изобретения материал в виде частиц содержится в сердцевине жевательной резинки.

В одном варианте материал в виде частиц содержится в наружном покрытии.

В одном предпочтительном способе этот процесс предусматривает:

a) обработку одним или более средне-сильными - сильными поставщиками иона H₃O⁺

b) обработку газообразным CO₂, независимо от того, является ли эта обработка интегральной частью стадии а), проводится ли она параллельно стадии а) или проводится ли она после стадии а)

с) повышение рН выше 7,5, измеряемое при 20°C, в интервале времени после окончания стадий а) и b) между 1 часом и 10 часами без добавления основания или немедленно после окончания стадий а) и b) с добавлением основания, причем стадия с) является конечной стадией в этом процессе.

Кроме того, в одном предпочтительном варианте газообразный СО₂ происходит из наружного снабжения СО₂ или из рециркулирующего СО₂ или из непрерывного добавления одного и того же средне-сильного - сильного поставщика ионов H₃O⁺, используемого в стадии а) этой обработки, или из другого средне-сильного - сильного поставщика ионов H₃O⁺ или из избыточного давления СО₂, предпочтительно избыточного давления между 0,05 и 5 бар. В этом отношении следуе