Соединения и составы для доставки активных веществ

Соединения и составы для доставки активных веществ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США No. 60/576,088, поданной 1 июня 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/576,397, поданной 1 июня 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/576,105, поданной 1 июня 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,090, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,092, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,195, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,194, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,093, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,055, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,151, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,315, поданной 14 мая 2004 г., предварительной заявке на патент США No. 60/571,144, поданной 14 мая 2004 г., и предварительной заявке на патент США 60/571,089, поданной 14 мая 2004 г., описание каждой из которых полностью включено в описание данной заявки посредством ссылок.

Область техники

[2] Настоящее изобретение относится к соединениям и составам для доставки активных веществ, таких как биологически или химически активные вещества, к мишени (органу). Эти соединения прекрасно подходят для формирования нековалентных смесей с активными веществами для перорального или другого способа введения в организм животных. Также описаны способы приготовления и введения таких композиций.

Предпосылки создания изобретения

[3] Обычные способы доставки активных веществ часто строго ограничены биологическими, химическими и физическими барьерами. Типично, эти барьеры налагает окружающая среда, через которую происходит доставка, окружающая среда непосредственно вокруг мишени доставки и/или сама мишень. Особенно уязвимы по отношению к таким барьерам биологически и химически активные вещества.

[4] При доставке в организм животного биологически и химически активных фармакологических и терапевтических агентов барьеры создает организм. Примерами физических барьеров являются кожа, эпителий, липидные бислои и мембраны различных органов, которые относительно непроницаемы для определенных активных веществ, но которые необходимо преодолеть для достижения мишени доставки, например, кровеносной системы. Химические барьеры без ограничения включают изменения рН в желудочно-кишечном (ЖКТ) тракте и разрушение ферментами.

[5] Эти барьеры имеют особое значение при разработке систем пероральной доставки. Пероральная доставка многих активных веществ была бы выбрана способом введения их в организм животных, если бы не биологические, химические и физические барьеры. К многочисленным веществам, которые традиционно не подлежат пероральному введению, относятся биологически или химически активные пептиды, например, кальцитонин или инсулин; полисахариды, такие как мукополисахариды, включая, без ограничений, гепарин; гепариноиды; антибиотики и другие органические субстанции. В желудочно-кишечном тракте под действием кислотного гидролиза, ферментов и т.п. эти вещества могут быстро инактивироваться или разрушаться. Кроме того, поглощению могут препятствовать размеры и структура макромолекулярных лекарств.

[6] Раннее известные способы перорального введения уязвимых фармакологических агентов основаны на совместном введении адъювантов (например, резорцинов и неионных поверхностно-активных веществ, таких как олеиловый эфир полиоксиэтилена и н-гексадецилполиэтиленовый эфир) с целью искусственного увеличения проницаемости кишечных стенок, а также на совместном введении ингибиторов ферментов (например, ингибиторах трипсина, диизопропилфторфосфата (ДФФ) и трасилола) для предотвращения разложения (агентов) ферментами. В качестве систем доставки инсулина и гепарина также были описаны липосомы. Однако широкое использование таких систем доставки лекарственных препаратов невозможно, поскольку (1) эти системы требуют токсичных количеств адъювантов или ингибиторов; (2) не найдено подходящих нагрузок (транспортируемых агентов) с низкомолекулярным весом, т.е. активных веществ; (3) эти системы обладают низкой стабильностью и недостаточным сроком годности при хранении; (5) системы не в состоянии защитить активное вещество (нагрузку); (6) системы изменяют активное вещество, делая его вредным; или (7) системы не позволяют или не стимулируют абсорбцию активного вещества.

[7] Для доставки лекарственных препаратов используют протеиновые микрогранулы. См., например, Патент США Nos. 5,401,516; 5,443,841; и Re. 35,862. Кроме того, для доставки лекарств используют специфически модифицированные аминокислоты. См., например, патент США Nos. 5,629,020; 5,643,957; 5,766,633; 5,776,888; и 5,866,536, и публикации международных заявок WO 98/49135; WO 00/06534; WO 00/07979; WO 00/40203; WO 00/47188; WO 00/50386; WO 00/59863; WO 01/32130, WO 01/32596, WO 01/44199, WO 01/51454, WO 02/02509, WO 02/15959, WO 02/16309, WO 02/20466, WO 02/19969, WO 02/69937, WO 03/45306.

[8] Еще недавно для получения полимерных веществ, обеспечивающих доставку, полимер конъюгировали с модифицированной аминокислотой или ее производным через связывающую группу. Модифицированным полимером может быть любой полимер, но предпочтительными полимерами являются, но не ограничиваются ими, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и его производные. См., например, публикацию международной заявки WO 00/40203.

Однако все еще существует необходимость в простых дешевых системах доставки, которые легко приготовить и которые могут различными путями доставлять в организм широкий ряд активных веществ.

Краткое описание изобретения

[9] Настоящее изобретение обеспечивает соединения и композиции, которые способствуют доставке активных веществ. К соединениям, способствующим доставке (соединения-носители), предложенным в настоящем изобретении, относятся соединения, показанные ниже, и их фармацевтически допустимые соли:

в котором:

R₁ представляет собой -(CH₂)_m-R₈, где m=0 или 1;

R₂-R₆ независимо выбраны из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, алкил C₁-C₄, алкенил С₂-С₄, алкинил С₂-С₄, алкокси C₁-C₄ и циано;

R₇ выбран из группы, включающей алкил C₁-С₁₀, алкенил C₂-С₁₀ и алкинил С₂-С₁₀;

R₈ выбран из группы, включающей циклопентил, циклогексил и фенил, при этом, когда R₈ является фенилом, m=1; причем

R₈ возможно замещен алкилом C₁-С₄, алкокси C₁-С₄, галогеном или гидроксилом или их комбинацией.

[10] В одном примере реализации R₇ является С₁ алкилом.

[11] В другом примере реализации R₇ является С₂ алкилом.

[12] В другом примере реализации R₇ является С₃ алкилом.

[13] В другом примере реализации R₇ является C₄ алкилом.

[14] В другом примере реализации R₇ является C₅ алкилом.

[15] В другом примере реализации R₇ является С₆ алкилом.

[16] В другом примере реализации R₇ является С₇ алкилом.

[17] В другом примере реализации R₇ является С₈ алкилом.

[18] Предпочтительными соединениями являются, помимо прочего, следующие соединения и их соли, пригодные для фармацевтического использования:

[19] К другим соединениям-носителям, предложенным в

настоящем изобретении, относятся соединения, имеющие формулу: (Соединение В) и их фармацевтические допустимые соли, при этом:

R₁ является алкилом C₁-С₆ или алкенилом С₂-С₆,

R₂-R₆ выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей водород, гидроксил, галоген, алкил C₁-С₄, алкенил С₂-C₄, алкинил С₂-C₄, алкокси C₁-С₄, и циано, и

R₇ выбирают из группы, содержащей алкил C₁-С₁₀, алкенил С₂-С₁₀, и алкинил С₂-С₁₀.

[20] В одном примере реализации R₂-R₆ представляют собой независимо друг от друга водород, метил, галоген, метокси.

[21] В другом примере реализации R₂-R₆ представляют собой независимо друг от друга водород, метил, хлор, метокси.

[22] В другом примере реализации R₂-R₆ представляют собой независимо друг от друга водород, метил, фтор, метокси.

[23] В другом примере реализации R₂-R₆ представляют собой независимо друг от друга водород, метил, йод, метокси.

[24] В другом примере реализации R₂-R₆ представляют собой независимо друг от друга водород, метил, бром, метокси.

[25] В другом примере реализации R₁ является алкилом C₁-С₃.

[26] В другом примере реализации R₁ является метилом.

[27] В другом примере реализации R₁ является этилом.

[28] В другом примере реализации R₁ является изопропилом.

[29] В другом примере реализации R₂ является метилом.

[30] В другом примере реализации R₂ является галогеном.

[31] В другом примере реализации R₂ является хлором.

[32] В другом примере реализации R₂ является фтором.

[33] В другом примере реализации R₄ является метилом.

[34] В другом примере реализации R₄ является метокси.

[35] В другом примере реализации R₄ является галогеном.

[36] В другом примере реализации R₄ является хлором.

[37] В другом примере реализации R₄ является фтором.

[38] В другом примере реализации R₄ является циано.

[39] В другом примере реализации R₇ является C₁ алкилом.

[40] В другом примере реализации R₇ является C₂ алкилом.

[41] В другом примере реализации R₇ является С₂ алкилом, разветвленным метилом.

[42] В другом примере реализации R₇ является С₃ алкилом.

[43] В другом примере реализации R₇ является С₃ алкилом, разветвленным метилом.

[44] В другом примере реализации R₇ является C₄ алкилом.

[45] В другом примере реализации R₇ является C₅ алкилом.

[46] В другом примере реализации R₇ является С₆ алкилом.

[47] В другом примере реализации R₇ является С₇ алкилом.

[48] В другом примере реализации R₇ является С₈ алкилом.

[49] К предпочтительным соединениям относятся, помимо прочего, следующие соединения и их фармацевтически допустимые соли:

Соединение 35

10-[метил(4-метилфенил) амино]-10-оксодекановая кислота

Соединение 36		3-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-3-оксопропионовая кислота
Соединение 37		3-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-3-оксопропионовая кислота
Соединение 38		5-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 39		10-[(4-хлорфенил) (метил)амино] -10-оксодекановая кислота
Соединение 40		4-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-4-оксобутановая кислота
Соединение 41		5-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-5-оксопентановая кислота

Соединение 42		7-[этил(2-метилфенил)амино]-7-оксогептановая кислота
Соединение 43		6-[этил(2-метилфенил)амино]-6-оксогексановая кислота
Соединение 44		4-метил-5-[метил(4-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 45		5-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 46		8-[метил(2-метилфенил)амино]-8-оксооктановая кислота
Соединение 47		5-[этил(2-метилфенил)амино]-3-метил-5-оксопентановая кислота

Соединение 48		5-[изопропил (фенил амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 49		5-[этил(2-метилфенил)амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 50		4-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-3-метил-4-оксобутановая кислота
Соединение 51		9-[метил(4-метилфенил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 52		8-[этил(2-метилфенил)амино]-8-оксооктановая кислота
Соединение 53		8-[изопропил(фениламино]-8-оксооктановая кислота

Соединение 54		9-[метил(2-метилфенил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 55		6-[этил(фенил)амино]-6-оксогексановая кислота
Соединение 56		7-[этил(2-метилфенил)амино]-7-оксогептановая кислота
Соединение 57		9-[этил(2-метилфенил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 58		10-[этил(фенил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 61		5-[этил(фенил)амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота

Соединение 62		4-[этил(2-метилфенил)амино]-4-оксобутановая кислота
Соединение 63		5-[метил(4-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 64		5-[метил(2-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 65		5-[изопропил(фенил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 66		5-[этил(фенил)амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 67		5-[этил(фенил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 68		6-[метил(4-метилфенил)амино]-6-оксогексановая кислота

Соединение 69		6-[метил (2-метилфенил)амино]-6-оксогексановая кислота
Соединение 70		6-[этил(2-метилфенил)амино]-6-оксогексановая кислота
Соединение 71		7-[метил(4-метилфенил)амино]-7-оксогептановая кислота
Соединение 72		7-[метил(2-метилфенил)амино]-7-оксогептановая кислота
Соединение 73		5-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 74		6-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-6-оксогексановая кислота
Соединение 75		7-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-7-оксогептановая кислота

Соединение 76		7-[(4-цианофенил)(метил)амино]-7-оксогептановая кислота
Соединение 77		7-[(4-метоксифенил)(метил)амино]-7-оксогептановая кислота
Соединение 78		8-[(4-цианофенил)(метил)амино]-8-оксокаприловая кислота
Соединение 79		8-[(4-фторфенил)(метил)амино]-8-оксооктановая кислота
Соединение 80		9-[(2-фторфенил)(метил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 81		9-[(4-фторфенил)(метил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 82		7-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-7-оксогептановая кислота

Соединение 83		8-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-8-оксооктановая кислота
Соединение 84		9-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 85		9-[изопропил(фенил амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 86		9-[этил(2-метилфенил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 87		10-[метил(2-метилфенил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 88		10-[изопропил(фенил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 89		10-[этил(фенил)амино]-10-оксодекановая кислота

Соединение 90		9-[(4-цианофенил)(метил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 91		9-[(4-метоксифенил)(метил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 92		10-[(4-цианофенил)(метил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 93		10-[(4-метоксифенил(метил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 94		10-[(2-фторфенил)(метил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 95		10-[(4-фторфенил)(метил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 96		9-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-9-оксононановая кислота

Соединение 97		10-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 98		10-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 99		3-метил-4-[метил(4-метилфенил)амино]-4-оксобутановая кислота
Соединение 100		3-метил-4-[метил(2-метилфенил)амино]-4-оксобутановая кислота
Соединение 101		4-[изопропил(фениламино]-3-метил-4-оксобутановая кислота
Соединение 102		3-метил-5-[метил(4-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 103		3-метил-5-[метил(2-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота

Соединение 104		4-[этил(2-метилфенил)амино]-3-метил-4-оксобутановая кислота
Соединение 105		4-метил-5-[метил(4-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 106		4-метил-5-[метил(2-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 107		5-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-3-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 108		4-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-3-метил-4-оксобутановая кислота
Соединение 109		5-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота

Соединение 110

5-[(4-хлорфенил) (этил)амино]-3-метил-5-оксопентановая кислота

[50] К другим соединениям-носителям, предложенным в настоящем изобретении, относятся соединения, имеющие формулу:

и их фармацевтические допустимые соли, при этом

n = от 1 до 9, и

R₁-R₅ представляют собой, независимо друг от друга, водород, алкил C₁-C₄, алкокси C₁-С₄, алкенил C₂-C₄, галоген, гидроксил, -NH-С(O)-СН₃, или -O-С₆Н₅.

[51] Предпочтительными соединениями веществ-носителей, являются, без ограничений, соединения, имеющие следующие формулы, и их соли:

[52] В одном примере реализации n=2-8.

[53] В другом примере реализации n=8.

[54] В другом примере реализации n=7.

[55] В другом примере реализации n=6.

[56] В другом примере реализации n=5.

[57] В другом примере реализации n=4.

[58] В другом примере реализации n=3.

[59] В другом примере реализации n=2 и остальные R группы являются водородами.

[60] В другом примере реализации n=8 и остальные R группы являются водородами.

[61] В другом примере реализации n=7 и остальные R группы являются водородами.

[62] В другом примере реализации n=6 и остальные R группы являются водородами.

[63] В другом примере реализации n=5 и остальные R группы являются водородами.

[64] В другом примере реализации n=4 и остальные R группы являются водородами.

[65] В другом примере реализации n=3 и остальные R группы являются водородами.

[66] В другом примере реализации n=2 и остальные R группы являются водородами.

[67] В другом примере реализации R₁ и R₅ являются водородами.

[68] В другом примере реализации R₁ и R₅ являются водородами и n=2.

[69] В другом примере реализации R₃ является гидроксилом.

[70] В другом примере реализации R₃ является гидроксилом и N=8.

[71] В другом примере реализации R₁ является гидроксилом.

[72] В другом примере реализации R₁ является гидроксилом и N=8.

[73] В другом примере реализации R₃ является метокси.

[74] В другом примере реализации R₃ является метокси и N=2.

[75] В другом примере реализации R₃ является метокси и N=3.

[76] В другом примере реализации R₂ и R₄ являются галогенами и N=2.

[77] В другом примере реализации R₂ и R₄ являются фторами.

[78] В другом примере реализации R₂ и R₄ являются фторами и N=2.

[79] В другом примере реализации R₁ и R₃ являются метилами.

[80] В другом примере реализации R₁ и R₃ являются метилами и N=2.

[81] В другом примере реализации R₂ и R₄ являются метилами, R₃ является метокси и N=4.

[82] В другом примере реализации R₃ является изопропилом.

[83] В другом примере реализации R₃ является изопропилом и N=3.

[84] В другом примере реализации R₁ является метокси.

[85] В другом примере реализации R₁ является метокси и N=2.

[86] В другом примере реализации R₃ является галогеном.

[87] В другом примере реализации R₃ является галогеном и N=2.

[88] В другом примере реализации R₃ является фтором и N=2.

[89] В другом примере реализации R₃ является метокси.

[90] В другом примере реализации R₃ является метокси и N=4.

[91] В другом примере реализации R₂ и R₄ являются метилами.

[92] В другом примере реализации R₂ и R₄ являются метилами и N=2.

[93] В другом примере реализации R₂ и R₄ являются метилами и N=4.

[94] В другом примере реализации R₂ и R4 являются метилами и N=6.

[95] В другом примере реализации R₂ и R₃ являются метилами и N=4.

[96] В другом примере реализации R₂ и R₃ являются метилами и N=2.

[97] В другом примере реализации R₁ и R₄ являются метилами и N=2.

[98] В другом примере реализации R₁ и R₄ являются галогенами.

[99] В другом примере реализации R₁ и R₄ являются галогенами и N=2.

[100] В другом примере реализации R₁ и R₄ являются галогенами и N=4.

[101] В другом примере реализации R₁ и R₄ являются хлорами.

[102] В другом примере реализации R₁ и R₄ являются хлорами и N=2.

[103] В другом примере реализации R₁ и R₄ являются хлорами и N=4.

[104] В другом примере реализации R₁ и R₄ являются гидроксилами.

[105] В другом примере реализации R₁ и R₄ являются гидроксилами и N=8.

[106] В одном примере реализации соединения 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 130, 132, 133, 134, 136 и/или 138 исключены из соединения С.

[107] К предпочтительным соединениям относятся, без ограничений, соединения, показанные ниже.

[108] Другие соединения веществ-носителей, предложенные в настоящем изобретении, включают соединения, имеющие формулу:

и их фармацевтически допустимые соли, при этом

R₁-R₄ представляют собой, независимо друг от друга водород, алкил C₁-C₄, алкенил С₂-С₄, галоген, алкокси C₁-C₄ или гидроксил.

[109] В одном примере реализации R1-R4 представляют собой, независимо друг от друга, водород, метил, метокси, галоген, или изопропил.

[110] В одном примере реализации R1-R4 все являются водородами.

[111] В другом примере реализации R2 и R4 являются галогенами, предпочтительно бромом или предпочтительно хлором, или предпочтительно йодом, или предпочтительно фтором.

[112] В другом примере реализации R2 и R4 являются галогенами, предпочтительно бромом или предпочтительно хлором, или предпочтительно йодом, и R1 и R3 являются водородами.

[113] В другом предпочтительном примере реализации R2 и R4 являются изопропилами.

[114] В другом предпочтительном примере реализации R2 и R4 являются изопропилами, и R1 и R3 являются водородами.

[115] В другом предпочтительном примере реализации R4 является метилом.

[116] В другом предпочтительном примере реализации R4 является метилом и R1-R3 являются водородами.

[117] В другом предпочтительном примере реализации R3 является галогеном, предпочтительно хлором.

[118] В другом предпочтительном примере реализации R3 является галогеном, предпочтительно хлором и R1, R2 и R4 являются водородами.

[119] В другом предпочтительном примере реализации R3 является метокси.

[120] В другом предпочтительном примере реализации R3 является метокси, и R1, R2 и R4 являются водородами.

[121] В другом предпочтительном примере реализации R2 является галогеном, предпочтительно бромом.

[122] В другом предпочтительном примере реализации R2 является галогеном, предпочтительно бромом, и R1, R2 и R4 являются водородами.

[123] В другом предпочтительном примере реализации R2 является галогеном, предпочтительно хлором.

[124] В другом предпочтительном примере реализации R2 является галогеном, предпочтительно хлором, и R1, R3 и R4 являются водородами.

[125] В другом предпочтительном примере реализации R2 является метокси.

[126] В другом предпочтительном примере реализации R2 является метокси, и R1, R3 и R4 являются водородами.

[127] В другом предпочтительном примере реализации R2 является метилом.

[128] В другом предпочтительном примере реализации R2 является метилом, и R1, R3 и R4 являются водородами.

[129] Предпочтительные соединения-носители включают, без ограничений, соединения, имеющие следующие формулы, и их соли:

	Соединение140
3-(2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота
	Соединение 141
3-(3,5-дибром-2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота
	Соединение 142
3-(3,5-дихлор-2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота

	Соединение 143
3-(2-гидрокси-3,5-дийод-бензоиламино)-масляная кислота
	Соединение 144
3-(2-гидрокси-3-метил-бензоиламино)-масляная кислота
	Соединение 145
3-(4-хлор-2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота
	Соединение 146
3-(2-гидрокси-4-метокси-бензоиламино)-масляная кислота

	Соединение 147
3-(5-бром-2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота
	Соединение 148
3-(5-хлор-2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота
	Соединение 149
3-(2-гидрокси-5-метокси-бензоиламино)-масляная кислота
	Соединение 150
3-(2-гидрокси-5-метил-бензоиламино)-масляная кислота

	Соединение 151
3-(2-гидрокси-3,5-диизопропил-бензоиламино)масляная кислота

[130] Другие соединения-носители, предложенные в настоящем изобретении, включают соединения, имеющие формулу:

и их фармацевтически допустимые соли, при этом:

одна из групп R1-R5 имеет общую структуру -(СН₂)_n-СООН,

где n=0-6;

остальные четыре члена R1-R5 независимо друг от друга представляют собой водород, C₁-C₄ алкил, С₂-С₄ алкенил, галоген, C₁-C₄ алкокси, или гидроксил; и

R6-R10 независимо друг от друга представляют собой водород, C₁-C₄ алкил, С₂-С₄ алкенил, галоген, C₁-C₄ алкокси, или гидроксил.

[131] В одном примере реализации, n=0-4.

[132] В другом примере реализации, n=0.

[133] В другом примере реализации, n=1.

[134] В другом примере реализации, R1-R10 предпочтительно являются, независимо друг от друга, водородом, галогеном, метилом и метокси.

[135] В другом примере реализации, R1-R10 предпочтительно являются, независимо друг от друга, хлором, галогеном, метилом и метокси.

[136] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R1, остальные R группы являются водородами.

[137] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R1, остальные R группы являются водородами и n=0.

[138] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R1, остальные R группы являются водородами и n=1.

[139] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R3, остальные R группы являются водородами.

[140] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R3, остальные R группы являются водородами, и n=0.

[141] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R3, остальные R группы являются водородами.

[142] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R3, остальные R группы являются водородами и n=1.

[143] В другом примере реализации, R5 является метокси, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R2.

[144] В другом примере реализации, R5 является метокси, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R2, остальные R группы являются водородами.

[145] В другом примере реализации, R5 является метокси, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R2, и n=0.

[146] В другом примере реализации, R5 является метокси, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R2, и n=0, остальные R группы являются водородами.

[147] В другом примере реализации, R1 и R5 являются метилами, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R3.

[148] В другом примере реализации, R1 и R5 являются метилами, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R3, остальные R группы являются водородами.

[149] В другом примере реализации, R1 и R5 являются метилами, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R3 и n=0.

[150] В другом примере реализации, R1 и R5 являются метилами, когда общая структура -(CH₂)_n-СООН присоединена к R3 и n=0, остальные R группы являются водородами.

[151] В другом примере реализации, R1 или R5 является метокси, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R3 и n=0.

[152] В другом примере реализации, R1 или R5 является метокси, когда общая структура -(СН₂)_n-СООН присоединена к R3 и n=