Противомалярийные соединения

Противомалярийные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

2420-174665RU/011

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Описание

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно 35 U.S.C. §119(e) предварительной заявки США серийный номер 61/162467, поданной 23 марта 2009, и предварительной заявки США серийный номер 61/083972, поданной 28 июля 2008, каждая из которых вводится в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение отчасти относится к трициклическим соединениям, ариламидным соединениям и другим соединениям, и содержащим их композициям, для лечения малярии, и способам лечения малярии, включающим введение данных соединений животному.

Предпосылки создания настоящего изобретения

В международном масштабе 41% населения живут в областях, в которых передается малярия, таких как части Африки, Азии, Среднего Востока, Центральной и Южной Америки, Гаити и Океания. Каждый год по всему миру наблюдаются от 350 до 500 миллионов случаев малярии, и приблизительно один миллион людей умирает, большинство из которых маленькие дети в странах Африки южнее Сахары. В областях Африки с высоким распространением малярии, примерно 990000 людей умерли от малярии в 1995. В 2002 малярия представляла собой четвертую причину смерти детей в развивающихся странах. Кроме того, малярия была причиной 10,7% смертностей всех детей в развивающихся странах.

Противомикробные пептиды (AMP) представляют собой компонент врожденной иммунной системы, который отвечает за устойчивость к ряду патогенных бактерий. AMP также обеспечивают новыми направлениями для разработки антибиотиков, т.к. они играют центральную роль во врожденной иммунной системе. Некоторые AMP проявляют очень широкий спектр действия против бактерий, дрожжей, грибков и даже вирусов. Также сообщается, что ряд пептидов иммунной защиты организма обладают противопаразитической активностью. Наиболее изученные организмы включают Plasmodium, Leishmania, и Trypanosoma (Vizioli et al., Trends in Pharmacol., 2002, 18, 475-476; Jacobs et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2003, 47, 607-613; и Brand et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 49332-49340), паразитические агенты малярии, лейшманиоза и болезни Шагаса, соответственно. Сообщалось, что дополнительными простейшими паразитами, уничтожаемыми пептидами иммунной защиты организма, являются Cryptosporidium (Giacometti et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 3473-3475) и Giardia (Aley et al., Infect. Immun., 1994, 62, 5397-5403), человеческие болезнетворные организмы, передаваемые в загрязненной питьевой воде. Оказывается, что пептиды уничтожают простейшие микроорганизмы взаимодействием с цитоплазматической мембраной, вызывая повышенную проницаемость, лизис и смерть; механизм которых является аналогичным их механизму действия против бактерий. Специфичность относительно паразитирующих организмов по сравнению с клетками хозяина можно приписать различиям в фосфолипидном составе и отсутствию холестерина в мембране простейших. Так как местом действия является мембрана и не какой-то специфический рецептор или внутримолекулярная мишень, развитие устойчивости к цитотоксичным свойствам противомикробных пептидов представляется чрезвычайно маловероятным.

Что касается противомалярийной активности, показано, что природные белки иммунной защиты организма и их аналоги ингибируют развитие ооцистов нескольких видов Plasmodium у различных хозяев, являющихся комарами (Gwadz et al., Infect. Immun., 1989, 57, 2628-2633; и Possani et al., Toxicon, 1998, 36, 1683-1692) и являются непосредственно цитотоксичными против ранних стадий спорогонии Plasmodium в клеточной культуре (Arrighi et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2104-2110). Кроме того, обнаружено несколько противомикробных пептидов, которые селективно уничтожают паразиты, развивающиеся в эритроцитах (Plasmodium развиваются в красных кровяных клетках) или при атаке инфицированных эритроцитов при «спарринге» нормальных эритроцитов (Feder et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 4230-4238; и Krugliak et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 2442-2451) или при взаимодействии и уничтожении внутриклеточного паразита без нанесения вреда инфицированной красной кровяной клетке (Dagan et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 1059-1066; и Efron et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 24067-24072). После обнаружения важных терапевтических ограничений пептидов, разработка непептидных миметиков данных противоплазмодиевых пептидов могла бы представлять собой новую и мощную терапию для борьбы с малярией.

Сущность настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

где: X представляет собой C(R⁷)C(R⁸), C(=O), N(R⁹), O, S, S(=O) или S(O)₂; R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, галоген, OH, CF₃ или ароматическую группу; R¹ и R² независимо представляют собой H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, галоген, OH, галоC₁-C₈алкил или CN; R³ и R⁴ независимо представляют собой карбоцикл(R⁵)(R⁶); каждый R⁵ и каждый R⁶ независимо представляют собой H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, галоген, OH, CF₃, ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NH-(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или их фармацевтически приемлемым солям, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I:

где: X представляет собой C(R⁷)C(R⁸), C(=О), N(R⁹), O, S, S(=О) или S(O)₂; R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, галоген, OH, CF₃ или ароматическую группу; R¹ и R² независимо представляют собой H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, галоген, OH, галоC₁-C₈алкил или CN; R³ и R⁴ независимо представляют собой карбоцикл(R⁵)(R⁶); каждый R⁵ и каждый R⁶ независимо представляют собой H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, галоген, OH, CF₃, ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NH-(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы I:

где: X представляет собой C(R⁷)C(R⁸), C(=O), N(R⁹), O, S, S(=O) или S(=O)₂; R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, галоген, OH, CF₃ или ароматическую группу; R¹ и R² независимо представляют собой H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, галоген, OH, галоC₁-C₈алкил или CN; R³ и R⁴ независимо представляют собой карбоцикл(R⁵)(R⁶); каждый R⁵ и каждый R⁶ независимо представляют собой H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, галоген, OH, CF₃ ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NH-(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы II:

где: X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O, S или N; каждый R¹ независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R¹ независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл; каждый R² независимо представляет собой H, CF₃, C(CH₃)₃, галоген, или OH; и каждый R³ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или их фармацевтически приемлемым солям, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы II:

где: X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O, S или N; каждый R¹ независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R¹ независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл; каждый R² независимо представляет собой H, CF₃, C(CH₃)₃, галоген, или OH; и каждый R³ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы II:

где: X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O, S или N; каждый R¹ независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R¹ независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл; каждый R² независимо представляет собой H, CF₃, C(CH₃)₃, галоген, или OH; и каждый R³ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы III:

где: Z представляет собой или фенил; каждый Q независимо представляет собой или -C(=O)-(CH₂)_b-NH-C(=NH)-NH₂, где каждый b независимо представляет собой 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S или N; каждый R¹ независимо представляет собой H, CF₃, C(CH₃)₃, галоген или OH; каждый R³ независимо представляет собой H, -NH-R², -(CH₂)_r-NH₂, -NH₂, -NH-(CH₂)_W-NH₂ или , где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3 и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R² независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4;

каждый R⁴ независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH₂)_P-NH-C(=NH)-NH₂ или , где каждый p независимо представляет собой 1-6, и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R⁵ независимо представляет собой H или CF₃; или их фармацевтически приемлемым солям и композициям, содержащим их и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы III:

где: Z представляет собой или фенил; каждый Q независимо представляет собой или -C(=O)-(CH₂)_b-NH-C(=NH)-NH₂, где каждый b независимо представляет собой 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S или N; каждый R¹ независимо представляет собой H, CF₃, C(CH₃)₃, галоген или OH; каждый R³ независимо представляет собой H, -NH-R², -(CH₂)_r-NH₂, -NH₂, -NH-(CH₂)_W-NH₂ или , где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R² независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4;

каждый R⁴ независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH₂)_P-NH-C(=NH)-NH₂ или , где каждый p независимо представляет собой 1-6, и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R⁵ независимо представляет собой H или CF₃; или их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы III:

где: Z представляет собой или фенил; каждый Q независимо представляет собой или -C(=O)-(CH₂)_b-NH-C(=NH)-NH₂, где каждый b независимо представляет собой 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S или N; каждый R¹ независимо представляет собой H, CF₃, C(CH₃)₃, галоген или OH; каждый R³ независимо представляет собой H, -NH-R², -(CH₂)_r-NH₂, -NH₂, -NH-(CH₂)_W-NH₂ или , где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R² независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4;

каждый R⁴ независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH₂)_P-NH-C(=NH)-NH₂ или , где каждый p независимо представляет собой 1-6, и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R⁵ независимо представляет собой H или CF₃; или их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы IV:

где: G представляет собой или , каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R¹ независимо представляет собой или свободное основание или солевую форму группы -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R² независимо представляет собой H, C₁-C₈алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R³ независимо представляет собой H, CF₃, C(CH₃)₃, галоген или OH; и каждый R⁴ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4, или их фармацевтически приемлемой солью, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы IV:

где: G представляет собой или , каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R¹ независимо представляет собой или свободное основание или солевую форму группы -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R² независимо представляет собой H, C₁-C₈алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R³ независимо представляет собой H, CF₃, C(CH₃)₃, галоген или OH; и каждый R⁴ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4, или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы IV:

где: G представляет собой или , каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R¹ независимо представляет собой или свободное основание или солевую форму группы -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R² независимо представляет собой H, C₁-C₈алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R³ независимо представляет собой H, CF₃, C(CH₃)₃, галоген или OH; и каждый R⁴ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4, или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы V:

где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)₂; каждый R¹ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=O)-R⁴, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R⁴ независимо представляет собой H, C₁-C₃алкил или -(CH₂)_P-NH₂, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R² независимо представляет собой H, галоген, CF₃ или C(CH₃)₃; и каждый V² представляет собой H, и каждый V¹ независимо представляет собой -N-C(=0)-R³, где каждый R³ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V¹ представляет собой H, и каждый V² независимо представляет собой -S-R⁵, где каждый R⁵ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или их фармацевтически приемлемой соли, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель, при условии, что соединение не представляет собой:

Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы V:

где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)₂; каждый R¹ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=O)-R⁴, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R⁴ независимо представляет собой H, C₁-C₃алкил или -(CH₂)_P-NH₂, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R² независимо представляет собой H, галоген, CF₃ или C(CH₃)₃; и каждый V² представляет собой H, и каждый V¹ независимо представляет собой -N-C(=O)-R³, где каждый R³ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V¹ представляет собой H, и каждый V² независимо представляет собой -S-R⁵, где каждый R⁵ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы V:

где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)₂; каждый R¹ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=O)-R⁴, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R⁴ независимо представляет собой H, C₁-C₃алкил или -(CH₂)_P-NH₂, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R² независимо представляет собой H, галоген, CF₃ или C(CH₃)₃; и каждый V² представляет собой H, и каждый V¹ независимо представляет собой -N-C(=О)-R³, где каждый R³ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V¹ представляет собой H, и каждый V² независимо представляет собой -S-R⁵, где каждый R⁵ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы VI:

где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R¹ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R² независимо представляет собой H, галоген, CF₃ или C(CH₃)₃; или их фармацевтически приемлемой соли, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы VI:

где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R¹ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R² независимо представляет собой H, галоген, CF₃ или C(CH₃)₃; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы VI:

где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R¹ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R² независимо представляет собой H, галоген, CF₃ или C(CH₃)₃; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения малярии у животного, включающему введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы VII:

где: каждый R¹ независимо представляет собой H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, галоген, OH, CF₃ или CN; каждый R² независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы VII:

где: каждый R¹ независимо представляет собой H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, галоген, OH, CF₃ или CN; каждый R² независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы VIII:

где: D представляет собой , каждый B независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4, или ; и каждый X независимо представляет собой O или S, или их фармацевтически приемлемым солям, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы VIII:

где: D представляет собой ; каждый B независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4, или ; и каждый X независимо представляет собой O или S, или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы VIII:

где: D представляет собой или ; каждый B независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо представляет собой 1-4, или ; и каждый X независимо представляет собой O или S, или его фармацевтически приемлемой соли.

Описание вариантов осуществления

Совместно и отдельно каждое из соединений, описанных в настоящем изобретении, называют также в настоящем изобретении как "противомалярийные соединения".

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, предполагается, что термин "животное" включает, но не ограничивается, людей и позвоночных, не являющихся людьми, таких как дикие, домашние и сельскохозяйственные животные.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, предполагается, что термин "приблизительно" обозначает ± 5% величины, которая изменяется. Таким образом, приблизительно 100 обозначает 95-105.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, предполагается, что термин "алкил" включает насыщенные алифатические углеводородные группы с разветвленной или нормальной цепью, имеющие конкретное число атомов углерода. Например, предполагается, что C₁-C₈, как в "C₁-C₈ алкиле" включает группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода с линейным или разветвленным расположением. Предполагается, что "C₁-C₆ алкил" включает группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода с линейным или разветвленным расположением. Предполагается, что "C₁-C₃ алкил" включает группы, содержащие 1, 2 или 3 атомов углерода с линейным или разветвленным расположением. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, изопентил, неопентил, гексил, 2-метил-1-пентил, 3-метил- 1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, гептил и октил или любую их комбинацию. Алкильная группа может быть не замещена или замещена одним, двумя или тремя подходящими заместителями. Те же алкильные группы можно применять по отношению к "алкокси" группам, "галогеналкильным" группам, "алкенильным" группам, "алкинильным" группам и "циклоалкильным" группам, в случае необходимости.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, фраза "5- или 6-членный гетероцикл" обозначает моноциклическое кольцо, содержащее атомы углерода, атомы водорода и один или более гетероатомов, таких как 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. 5-Членные гетероциклы включают, но не ограничиваются этим, тиенил, 2-тиенил, 3-тиенил, фурил, 2-фурил, 3-фурил, пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил и пиразолинил. 6-членный гетероциклы включают, но не ограничивают этим, пиранил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиперидил, пиперазинил и морфолинил. 5- и 6-членный гетероциклы могут быть не замещены или замещены одним, двумя или тремя подходящими заместителями.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, фраза "карбоцикл" обозначает 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, необязательно содержащее O, S, или N атомы в качестве части кольца. Примеры карбоциклов включают, но не ограничиваются этим, циклопентил, циклогексил, циклопента-1,3-диен, фенил и любой из гетероциклов, перечисленных выше.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "фенил" обозначает -C₆H₅. Фенильная группа может быть не замещена или замещена одним, двумя или тремя подходящими заместителями.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, фраза "терапевтически эффективное количество" композиции или соединения измеряется терапевтической эффективностью вводимого соединения, в которой, по меньшей мере, один неблагоприятный эффект облегчается или частично снимается. Терапевтический эффект зависит от заболевания, которое лечат, или требуемого биологического эффекта. Сам по себе, терапевтический эффект может представлять собой снижение тяжести симптомов, связанных с заболеванием, и/или ингибирование (частичное или полное) развития заболевания, или улучшенное лечение, излечивание, предотвращение или устранение заболевания или побочных эффектов. Необходимое для того чтобы вызвать терапевтический ответ количество можно определить, исходя из возраста, состояния здоровья, размеров и пола субъекта. Оптимальные количества можно также определить на основе наблюдения восприимчивости субъектом лечения.

При введении млекопитающему (например, животному для ветеринарного применения или человеку для клинического применения) противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, можно вводить в выделенном виде. Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "выделенный" обозначает то, что противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, выделяют от других компонентов или (a) природного источника, такого как растение или клетки, такие как бактериальная культура, или (b) выделяют из реакционной смеси при синтезе методами органической химии, способами, такими как стандартные способы.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "очищенное" обозначает то, что при выделении, выделенное вещество содержит, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, по меньшей мере, 98% или, по меньшей мере, 99% противомалярийного соединения, описанного в настоящем изобретении, относительно веса выделенного вещества.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, фраза "фармацевтически приемлемая соль (соли)" включает, но не ограничивается, соли кислотных или основных групп. Соединения, которые являются основными по характеру, способны образовывать большой ряд солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые можно применять для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е., соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, включая, но не ограничиваясь, соли серной, лимонной, малеиновой, уксусной, щавелевой, хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, азотной, серной, гидросульфатной, фосфорной, гидрофосфорной, изоникотиновой, уксусной, молочной, салициловой, лимонной кислот, кислый цитрат; соли винной, олеиновой, дубильной, пантотеновой кислот; битартрата соли, аскорбиновой, янтарной, малеиновой, гентизиновой, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, сахарной, муравьиной, бензойной, глутаминовой, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой и памоевой кислот (т.е., 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоат)). Соединения, которые содержат аминогруппу, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, в добавление к кислотам, упомянутым выше. Соединения, которые являются основными по характеру, способны образовывать соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры данных солей включают, но не ограничиваются, соли щелочных и щелочноземельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, фраза "подходящий заместитель" обозначает группу, которая не сводит на нет синтетическую или фармацевтическую полезность противомалярийных соединений, описанных в настоящем изобретении, или промежуточных соединений, пригодных для их получения. Примеры подходящих заместителей включают, но не ограничиваются: (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкенил, (C₁-C₆)алкинил, (C₅-C₆)арил, (C₃-C₅)гетероарил, (C₃-C₆)циклоалкил, (C₁-C₆)алкокси, (C₅-C₆)арилокси, -CN, -OH, оксо, галоген, -NO₂, -CO₂H, -NH₂, -NH((C₁-C₈)алкил), -N((C₁-C₈)алкил)₂, -NH((C₆)арил), -N((C₅-C₆)арил)₂, -CHO, -CO((C₁-C₆)алкил), -CO((C₅-C₆)арил), -CO₂((C₁-C₆)алкил) и -CO₂((C₅-C₆)арил). Специалисты в данной области техники легко выберут подходящий заместитель, исходя из стабильности и фармакологической и синтетической активности противомалярийных соединений, описанных в настоящем изобретении.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термины "лечение" или "лечить" относится к облегчению малярии, или, по меньшей мере, ее одного различимого симптома. В другом варианте осуществления "лечение" или "лечить" относится к облегчению, по меньшей мере, одного измеряемого физически параметра, необязательно различимого пациентом. В еще другом варианте осуществления "лечение" или "лечить" относится к ингибированию развития малярии, или физически, например, стабилизации различимого симптома, физиологически, например, стабилизации физического параметра, или обоими. В еще другом варианте осуществления "лечение" или "лечить" относится к задержке появления малярии.

В некоторых вариантах осуществления противомаляр