Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1

Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к ингибиторам 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 типа (11β-ГСД1), их лекарственным препаратам и методам их применения.

Уровень техники

Глюкокортикоиды (например, кортизол (гидрокортизон)) представляют собой стероидные гормоны, обеспечивающие регулировку обмена, функционирования и распределения жиров, а также принимающие участие в обмене углеводов, белков и жиров. Также известно, что глюкокортикоиды оказывают физиологическое воздействие на развитие, нейробиологию, воспалительные процессы, кровяное давление, обмен веществ, а также апоптоз. Кортизол и другие кортикостероиды связываются с глюкокортикоидными рецепторами (ГР) и минералокортикоидными рецепторами (MP), которые являются членами одного суперсемейства ядерных гормональных рецепторов и обусловливают действие кортизола in vivo. Данные рецепторы непосредственно модулируют транскрипцию посредством ДНК-связывающих доменов "цинковые пальцы", а также вызывающих транскрипцию доменов.

До недавнего времени считалось, что действие глюкокортикоидов определяется тремя основными факторами: (1) уровнем циркулирующих глюкокортикоидов (определяемым, в основном, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГПА) осью); (2) уровнем связывания глюкокортикоидов с белком в кровотоке; а также (3) количеством внутриклеточных рецепторов в тканях-мишенях. Однако недавно был обнаружен четвертый фактор, определяющий действие глюкокортикоидов: тканеспецифический метаболизм активирующими и инактивирующими глюкокортикоиды ферментами на пререцепторном уровне: Данные ферменты, контролирующие действие 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы (11β-ГСД) на пререцепторном уровне, модулируют активацию ГР и MP путем регулирования глюкокортикоидных гормонов. В настоящее время было осуществлено клонирование и составлена полная характеристика двух различных изоферментов 11-β-ГСД: 11β-ГСД1 (так же известного как 11-β-ГСД 1 типа, 11βГСД1, ГСД11 В1, ЛВП (липопротеин высокой плотности), а также ГСД11L) и 11β-ГСД2. 11β-ГСД1 представляет собой двустороннюю оксидоредуктазу, обеспечивающую регенерацию активного кортизола из неактивных 11-кето-форм, в то время как 11β-ГСД2 представляет собой одностороннюю дегидрогеназу, обеспечивающую инактивацию биологически активного кортизола путем его преобразования в кортизон.

Обе изоформы экспрессируются определенным тканеспецифическим образом в соответствии с различиями в их физиологической роли. 11β-ГСД1 широко распределяется в тканях крысы и человека; признаки присутствия ферментов и соответствующие информационные РНК были обнаружены в печени человека, жировых тканях, легких, мужских половых железах, костях и реснитчатом эпителии. В жировой ткани повышенная концентрация кортизола стимулирует дифференциацию адпипоцитов и может играть роль в стимуляции висцерального ожирения. 11β-ГСД1 может обеспечивать контроль внутриглазного давления, а также способствовать возникновению глаукомы; некоторые данные свидетельствуют о том, что ингибирование 11β-ГСД1 может вызывать снижение внутриглазного давления у пациентов с внутриглазной гипертензией (Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26): 14924-9). Несмотря на то что 11β-ГСД1 стимулирует 11-бета-дегидрогенизацию, а также обратную реакцию 11-оксоредукции, 11β-ГСД1 действует, в основном, как НАДФН-зависимая оксоредуктаза в здоровых клетках и тканях, стимулируя формирование активного кортизола из инертного кортизола (Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174). Однако экспрессия 11β-ГСД2 обнаружена в основном в тканях-мишенях минералокортикоидов, таких как почки (кортекс и мозговой слой), плацента, сигмовидная и прямая кишка, слюнная железа и клеточные линии прямой кишки. 11β-ГСД2 действует как НАД-зависимая дегидрогеназа, которая активизирует преобразование кортизола в кортизон (Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17), а также защищает MP от избытка глюкокортикоида (например, при высоком уровне активного по отношению к рецепторам кортизола) (Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216).

Мутации в генах 11β-ГСД1 или 11β-ГСД2 приводят к патологии человека. Например, у отдельных пациентов с мутациями в 11β-ГСД2 наблюдался дефицит активности по инактивации кортизола, который, в свою очередь, приводил к развитию синдрома кажущегося избытка минералокортикоидов (также упоминается как "СКИМ"), сопровождаемого гипертензией, гипокалиемией и задержкой натрия (Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205). Аналогичным образом мутации в 11β-ГСД1, а также в гене, кодирующем колокализированный НАДФН-продуцирующий фермент, глюкозо 6-фосфат дегидрогеназе (Г6ДГ), могут вызвать недостаточность кортизон-редуктазы (НКР); у пациентов с данными мутациями наблюдается избыток андрогенного гормона, обусловленный адренокортикотропным гормоном (гирсутизм, нерегулярность менструальных циклов, гиперандрогенизм), а также синдром поликистоза яичников (СПЯ) сходного фенотипа (Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439).

В значительной степени нарушение гомеостаза в ГПА оси по причине недостаточной или избыточной секреции или действия приводит к развитию синдрома Иценко-Кушинга и болезни Аддисона, соответственно (Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4^th Ed.: 387-524). У пациентов с синдромом Иценко-Кушинга, а также у пациентов, принимающих глюкокортикоиды, может наблюдаться развитие обратимого висцерального ожирения. Фенотип пациентов, страдающих от синдрома Иценко-Кушинга, обладает значительным сходством с фенотипом метаболического синдрома Равена (также известен как синдром X или синдром инсулинорезистентности), симптомы которого включают висцеральное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, гипертензию, диабет 2 типа и гиперлипидемию (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131). Несмотря на отсутствие полной характеристики роли глюкокортикоидов в ожирении человека все большее количество данных указывает на то, что активность 11(3-ГСД1 играет важную роль в процессе ожирения и развития метаболического синдрома (Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213); (Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988).

Данные, полученные в ходе проведения испытаний на моделях трансгенных мышей, поддерживают гипотезу о том, что активность 11β-ГСД1 в отношении адипоцитов играет основную роль в процессе висцерального ожирения и развития метаболического синдрома (Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11): 1526-32). Сверхэкспрессия 11β-ГСД1 в жировой ткани под контролем промотора аР2 у трансгенных мышей вызвала образование фенотипа, удивительно похожего на фенотип метаболического синдрома человека (Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Более того, повышенная активность 11β-ГСД1 у данных мышей обладает значительным сходством с активностью, наблюдаемой при ожирении человека (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421). Кроме того, данные, полученные в ходе испытаний на мышах с дефицитом 11β-ГСД1, вызванным гомологической рекомбинацией, свидетельствуют о том, что нехватка 11β-ГСД1 вызывает снижение чувствительности к инсулину и нарушение толерантности к глюкозе по причине тканеспецифического снижения уровня активного глюкокортикоида (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938).

Опубликованные данные поддерживают гипотезу о том, что повышенная экспрессия 11β-ГСД1 способствует преобразованию кортизона в кортизол в жировой ткани, вследствие чего 11β-ГСД1 играет определенную роль в патогенезе центрального типа ожирения, а также в развитии метаболического синдрома у человека (Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17). Следовательно, с фармацевтической точки зрения 11β-ГСД1 является многообещающим объектом воздействия при лечении метаболического синдрома (Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62). Кроме того, ингибирование активности 11β-ГСД1 может оказаться благоприятным при лечении многочисленных связанных с глюкокортикоидами нарушений. Например, ингибиторы 11β-ГСД1 могут быть эффективны при лечении ожирения и(или) аспектов кластера метаболического синдрома, включающих нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемию, гипертензию и(или) гиперлипидемию (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938). Ингибирование активности 11р-ГСД1 может оказывать благоприятное воздействие на поджелудочную железу, включающее усиление секреции инсулина, стимулируемой глюкозой (Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560; Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844).

Помимо этого, учитывая связь межличностных отличий общей когнитивной функции с различной длительностью воздействия глюкокортикоидами (Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73), а также то, что дисрегуляция ГПА-оси, вызывающая хронический избыток глюкокортикоидов в определенных подобластях мозга, теоретически, способствует нарушению когнитивной функции (McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216), можно предположить, что ингибирование 11β-ГСД1 позволит уменьшить воздействие глюкокортикоидов на мозг и, следовательно, защитить нейрональную активность от вредного воздействия глюкокортикоидов, вызывающего нарушение когнитивных функций, слабоумие и(или) депрессию. В частности, известно, что стресс и глюкокортикоиды оказывают воздействие на когнитивную функцию (de Quervain et al. (1998) Nature 394: 787-790); также наблюдения показали, что 11β-ГСД1 посредством контроля действия глюкокортикоидов на мозг, также может оказывать воздействие на нейротоксичность (Rajan et al. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99).

Кроме того, существуют данные, подтверждающие участие глюкокортикоидов и 11β-ГСД1 в изменении уровня внутриглазного давления (ВГД) (Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042); при отсутствии лечения повышенное ВГД может привести к частичной скотоме и последующей слепоте. Таким образом, ингибирование глазного 11β-ГСД1 может вызвать снижение местной концентрации глюкокортикоидов и ВГД. Следовательно, 11β-ГСД1 теоретически может применяться для лечения глаукомы и прочих нарушений зрения.

У трансгенных мышей с аР2-11β-ГСД1 наблюдается высокое кровяное давление, а также повышенная чувствительность к пищевой соли. Кроме того, у трансгенных мышей был отмечен повышенный уровень ангиотензина, ангиотензина II и альдостерона в плазме крови; лечение мышей при помощи антагонистов ангиотензина II способствует снижению гипертензии (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Данный эффект свидетельствует о том, что активность 11β-ГСД1 может вызывать или усиливать гипертензию. Следовательно, ингибиторы 11β-ГСД1 могут быть полезны при лечении гипертензии, а также связанных с гипертензией сердечно-сосудистых нарушений. Ингибирование 11β-ГСД1 в зрелых адипоцитах, предположительно, также может ослаблять секрецию ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1), являющегося независимым фактором сердечно-сосудистого риска (Halleux et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84: 4097-4105).

Глюкокортикоиды могут оказывать нежелательное воздействие на ткани скелета; длительное воздействие глюкокортикоидов даже в умеренных дозах может вызвать развитие остеопороза (Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447). Помимо этого 11β-ГСД1 была обнаружена в первичных культурах остеобластов человека, а также в клетках костей взрослых пациентов (Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381), в то время как ингибитор 11β-ГСД1, карбеноксолон, согласно полученным данным, способствует снижению неблагоприятного воздействия глюкокортикоидов на формирование островков окостенения (Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125). Таким образом, ингибирование 11β-ГСД1, предположительно, вызывает снижение местной концентрации глюкокортикоидов в остеобластах и остеокластах, тем самым оказывая благоприятное воздействие на различные формы заболеваний костей, включая остеопороз.

Ингибиторы 11β-ГСД1 также могут быть полезны при иммуномодуляции. Считается, что глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное воздействие, на самом деле между ГПА-осью и иммунной системой наблюдается сложное динамическое взаимодействие (Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13: 576-581). Глюкокортикоиды могут принимать участие в модулировании баланса между клеточным иммунным ответом и гуморальным иммунным ответом. При этом высокая активность глюкокортикоидов, как правило, связана с гуморальным ответом. Следовательно, ингибирование 11β-ГСД1 может использоваться в качестве средства смещения иммунного ответа в сторону клеточного иммунного ответа. Определенные болезненные состояния, включающие туберкулез, лепру (болезнь Хансена) и псориаз, вызывают иммунный ответ, смещенный в сторону гуморального ответа, однако, наиболее эффективным видом иммунного ответа может быть клеточный иммунный ответ. Таким образом, ингибиторы 11β-ГСД1 также могут быть полезны при лечении подобных заболеваний.

Согласно полученным отчетам глюкокортикоиды препятствуют заживлению ран, особенно у пациентов с диабетическими язвами (Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82: 234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125: 594-601; Bitar (2000) Surgery 127: 687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152: 547-554). Среди пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и(или) диабетом 2 типа также часто наблюдается нарушение заживления ран. Глюкокортикоиды также способствуют повышению риска заболевания и задержки заживления ран (Anstead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285). Кроме того, установлена взаимосвязь между повышением уровня кортизола в раневой жидкости и незаживающими ранами (ЕР Patent Арр. No. О 902 288). Последние опубликованные заявки на патент содержат предположение о благоприятном воздействии определенных ингибиторов 11β-ГСД1, способствующем заживлению ран (PCT/US2006/043,951).

Представленная в данном изобретении информация свидетельствует о возрастающей необходимости в разработке новых и более эффективных лекарственных препаратов, ингибирующих 11β-ГСД1. Новые соединения, представленные в данном изобретении, являются эффективными ингибиторами 11β-ГСД1.

Сущность изобретения

На данный момент установлено, что соединения Формулы Im¹ или их фармацевтически приемлемые соли являются эффективными ингибиторами 11β-ГСД1.

Изобретение представляет собой соединение Формулы (Im¹)

;

или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.

В первом варианте осуществления настоящего изобретения Формула Im¹ и ее компоненты указаны в данном документе в соответствии со следующими определениями:

R¹ - (а) отсутствует или (b) выбран из (C₁-C₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (С₁-С₃)алкокси(С₁-С₃) алкокси, или (С₁-С₃) алкокси (С₁-С₃)алкила, возможные заместители включают в себя не более четырех групп, независимо выбранных из фтора, циано, оксо, R⁴, R⁴O-, (R⁴)₂N-, R⁴O₂C-, R⁴S, R⁴S(=O)-, R⁴S(=O)₂-, R⁴C(=O)NR⁴-, (R⁴)₂NC(=O)-, (R⁴)₂NC(=O)O-, (R⁴)₂NC(=O)NR⁴-, R⁴OC(=O)NR⁴-, (R⁴) ₂NC(=NCN)NR⁴-, (R⁴O)₂P(=O)O-, (R⁴O)₂P(=O)NR⁴-, R⁴OS(=O)₂NR⁴-, (R⁴)₂NS(=O)₂O-, (R⁴)₂NS(=O)₂NR⁴-, R⁴S(=O)₂NR⁴-, R⁴S(=O)₂NHC(=O)-, R⁴S(=O)₂NHC(=O)O-, R⁴S(=O)₂NHC(=O)NR⁴-, R⁴OS(=O)₂NHC(=O)-, R⁴OS(=O)₂NHC(=O)O-, R⁴OS(=O)₂NHC(=O)NR⁴-,

(R⁴)₂NS(=O)₂NHC(=O)-, (R⁴)₂NS(=O)₂NHC(=O)O-, (R⁴)₂NS(=O)₂NHC(=O)NR⁴-, R⁴C(=O)NHS(=O)₂-, R⁴C(=O)NHS(=O)₂O-, R⁴C(=O)NHS(=O)₂NR⁴-, R⁴OC(=O)NHS(=O)₂-, R⁴OC(=O)NHS(=O)₂O-, R⁴OC(=O)NHS(=O)₂NR⁴-, (R⁴)₂NC(=O)NHS(=O)₂-, (R⁴)₂NC(=O)NHS(=O)₂O-, (R⁴)₂NC(=O)NHS(=O)₂NR⁴-, гетероциклила, гетероарила, ариламино и гетероариламино;

А¹ представляет собой (а) связь или (b) (С₁-С₃)алкилен, CH₂CH₂O, в котором кислород присоединен к Cy¹, или СН₂С(=O), в котором карбонильный углерод присоединен к Сн¹;

Cy¹ представляет собой арил, гетероарил, моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклил, возможные заместители которого включают в себя от 1 до 4 групп, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, йода, циано, нитро, амино, гидрокси, карбокси, (C₁-C₆)алкила, гидрокси(C₁-C₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, гидрокси(С₃-С₆)циклоалкила, (С₄-С₇)циклоалкилалкила, (С₂-С₆)алкенила, гало(С₂-С₆)алкенила, гидрокси(С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (С₃-С₆)циклоалкил(С₂-С₄)алкинила, гало(С₁-С₆)алкила, гало(С₃-С₆)циклоалкила, гало(С₄-С₇)циклоалкилалкила, (С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₆)циклоалкокси, (С₄-С₇)циклоалкилалкокси, гало(С₁-С₆)алкокси, гало(С₃-С₆)циклоалкокси, гало(С₄-С₇)циклоалкилалкокси, (С₁-С₆)алкилтио, (С₃-С₆)циклоалкилтио, (С₄-С₇)циклоалкилалкилтио, гало(C₁-C₆)алкилтио, гало(С₃-С₆)циклоалкилтио, гало(С₄-С₇)циклоалкилалкилтио, (C₁-C₆)алкансульфинила, (С₃-С₆)циклоалкансульфинила, (С₄-С₇)циклоалкилалкансульфинила, гало(C₁-C₆)алкансульфинила, гало(С₃-С₆)циклоалкансульфинила, гало(С₄-С₇)циклоалкилалкансульфинила, (C₁-C₆)алкансульфонила, (С₃-С₆)циклоалкансульфонила, (С₄-С₇)циклоалкилалкансульфонила, гало(С₁-С₆)алкансульфонила, гало(С₃-С₆)циклоалкансульфонила, гало(С₄-С₇)цикло-алкилалкансульфонила, (C₁-С₆)алкиламино, ди(C₁-C₆)алкиламино, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкокси, гало(C₁-C₆)алкокси(С₁-С₆)алкокси, (C₁-C₆)алкоксикарбонила, H₂NCO, H₂NSO₂, (C₁-C₆)алкиламинокарбонила, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонила, (С₁-С₃)алкокси(С₁-С₃)алкиламинокарбонила, гетероциклилкарбонила, (C₁-С₆)алкиламиносульфонила, ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонила, гетероциклилсульфонила, (C₁-C₆)алкилкарбониламино, (C₁-C₆)алкил-карбониламино(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкилсульфониламино, (С₁-С₆)алкил-сульфониламино(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкоксикарбонил(C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкила, гало(C₁-C₆)алкокси(С₁-С₆)алкила, гидрокси(C₁-C₆)алкокси, гетероарил, оксо, амино(C₁-C₆)алкила, (С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкила, ди(C₁-C₆)алкиламино(C₁-C₆)алкила амино(С₂-С₆)алкокси, (C₁-C₆)алкиламино(С₂-С₆)алкокси, ди(С₁-С₆)алкиламино(С₂-С₆)алкокси, (C₁-С₆)алкилкарбонила, (С₃-С₆)циклоалкилкарбонила, (С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонила, {(С₃-С₆)циклоалкил}{(C₁-C₆)алкил}аминокарбонила, ди(С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонила, (С₃-С₆)циклоалкиламиносульфонила, {(С₃-С₆)циклоалкил}{(С C₁-C₆)алкил}аминосульфонила, ди(С₃-С₆)циклоалкиламиносульфонила, циано(С₁-С₆)алкила, аминокарбонил(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкиламинокарбонил(C₁-C₆)алкила, ди(C₁-C₆)алкиламинокарбонил(C₁-C₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонил(C₁-C₆)алкила, {(С₃-С₆)циклоалкил}{(C₁-C₆)алкил}аминокарбонил(С1-С₆)алкила и ди(С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонил(C₁-C₆)алкила.

Возможные заместители оксодигидропиридилового кольца Формулы Im¹ включают от 1 до 4 групп, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, йода, циано, нитро, амино, гидрокси, карбокси, (C₁-C₆)алкила, гидрокси(C₁-C₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, гидрокси(С₃-С₆)циклоалкила, (С₄-С₇)циклоалкилалкила, (С₂-С₆)алкенила, гало(С₂-С₆)алкенила, гидрокси(С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (С₃-С₆)циклоалкил(С₂-С₄)алкинила, гало(С₁-С₆)алкила, гало(С₃-С₆)циклоалкила, гало(С₄-С₇)циклоалкилалкила, (C₁-C₆)алкокси, (С₃-С₆)циклоалкокси, (С₄-С₇)циклоалкилалкокси, гало(С₁-С₆)алкокси, гало(С₃-С₆)циклоалкокси, гало(С₄-С₇)циклоалкилалкокси, (C₁-C₆)алкилтио, (С₃-С₆)циклоалкилтио, (С₄-С₇)циклоалкилалкилтио, гало(C₁-C₆)алкилтио, гало(С₃-С₆)циклоалкилтио, гало(С₄-С₇)циклоалкилалкилтио, (С₁-С₆)алкансульфинила, (С₃-С₆)циклоалкансульфинила, (С₄-С₇)циклоалкилалкансульфинила, гало(С₁-С₆)алкансульфинила, гало(С₃-С₆)циклоалкансульфинила, гало(С₄-С₇)циклоалкилалкансульфинила, (C₁-C₆)алкансульфонила, (С₃-С₆)циклоалкансульфонила, (С₄-С₇)циклоалкилалкансульфонила, гало(С₁-С₆)алкансульфонила, гало(С₃-С₆)циклоалкансульфонила, гало(С₄-С₇)цикло-алкилалкансульфонила, (C₁-C₆)алкиламино, ди(C₁-C₆)алкиламино, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкокси, гало(C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкоксикарбонила, H₂NCO, H₂NSO₂, (C₁-C₆)алкиламинокарбонила, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонила, (С₁-С₃)алкокси(С₁-С₃)алкиламинокарбонила, гетероциклилкарбонила, (C₁-C₆)алкиламиносульфонила, ди(C₁-C₆)алкиламиносульфонила, гетероциклилсульфонила, (C₁-C₆)алкилкарбониламино, (C₁-C₆)алкил-карбониламино(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкилсульфониламино, (C₁-C₆)алкил-сульфониламино(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкоксикарбонил(C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкила, гало(C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкила, гидрокси(C₁-C₆)алкокси, гетероарил, оксо, амино(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкиламино(C₁-C₆)алкила, ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкила амино(С₂-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкиламино(С₂-С₆)алкокси, ди(С1-С₆)алкиламино(С₂-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилкарбонила, (С₃-С₆)циклоалкилкарбонила, (С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонила, {(С₃-С₆)циклоалкил}{(С₁-С₆)алкил}аминокарбонила, ди(С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонила, (С₃-С₆)циклоалкиламиносульфонила, {(С₃-С₆)циклоалкил}{(С₁-С₆)алкил}аминосульфонила, ди(С₃-С₆)циклоалкиламиносульфонила, циано(С₁-С₆)алкила, аминокарбонил(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкиламинокарбонил(С₁-С₆)алкила, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил(С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонил(С₁-С₆)алкила, {(С₃-С₆)циклоалкил}{(С₁-С₆)алкил}аминокарбонил(С₁-С₆)алкила и ди(С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонил(С₁-С₆)алкила;

Е представляет собой (а) связь или (b) (С₁-С₃)алкилен или (С₁-С₂)алкиленилокси, где О присоединен к R², возможные заместители каждого из которых включают от 1 до 4 групп, независимо выбранных из метила, этила, трифторметила или оксо;

R² представляет собой (С₁-С₆)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, возможные заместители которого включают от 1 до 4 групп, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, йода, циано, нитро, амино, гидрокси, карбокси, (С₁-С₆)алкила, гидрокси(С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, гидрокси(С₃-С₆)циклоалкила, (С₄-С₇)циклоалкилалкила, (С₂-С₆)алкенила, гало(С₂-С₆)алкенила, гидрокси(С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (С₃-С₆)циклоалкил(С₂-С₄)алкинила, гало(С₁-С₆)алкила, гало(С₃-С₆)циклоалкила, гало(С₄-С₇)циклоалкилалкила, (С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₆)циклоалкокси, (С₄-С₇)циклоалкилалкокси, гало(С₁-С₆)алкокси, гало(С₃-С₆)циклоалкокси, гало(С₄-С₇)циклоалкилалкокси, (С₁-С₆)алкилтио, (С₃-С₆)циклоалкилтио, (С₄-С₇)циклоалкилалкилтио, гало(С₁-С₆)алкилтио, гало(С₃-С₆)циклоалкилтио, гало(С₄-С₇)циклоалкилалкилтио, (С₁-С₆)алкансульфинила, (С₃-С₆)циклоалкансульфинила, (С₄-С₇)циклоалкилалкансульфинила, гало(С₁-С₆)алкансульфинила, гало(С₃-С₆)циклоалкансульфинила, гало(С₄-С₇)циклоалкилалкансульфинила, (С₁-С₆)алкансульфонила, (С₃-С₆)циклоалкансульфонила, (С₄-С₇)циклоалкилалкансульфонила, гало(С₁-С₆)алкансульфонила, гало(С₃-С₆)циклоалкансульфонила, гало(С₄-С₇)цикло-алкилалкансульфонила, (С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкокси, гало(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонила, H₂NCO, H₂NSO₂, (С₁-С₆)алкиламинокарбонила, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонила, (С₁-С₃)алкокси(C₁-С₃)алкиламинокарбонила, гетероциклилкарбонила, (С₁-С₆)алкиламиносульфонила, ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонила, гетероциклилсульфонила, (С₁-С₆)алкилкарбониламино, (С₁-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкилсульфониламино, (С₁-С₆)алкилсульфониламино(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкила, гало(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкила, гидрокси(С₁-С₆)алкокси, гетероарил, оксо, амино(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкила, ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкила амино(С₂-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкиламино(С₂-С₆)алкокси, ди(С₁-С₆)алкиламино(С₂-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилкарбонила, (С₃-С₆)циклоалкилкарбонила, (С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонила, {(С₃-С₆)циклоалкил}{(С₁-С₆)алкил}аминокарбонила, ди(С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонила, (С₃-С₆)циклоалкиламиносульфонила, {(С₃-С₆)циклоалкил}{(С₁-С₆)алкил}аминосульфонила, ди(С₃-С₆)циклоалкиламиносульфонила, циано(С₁-С₆)алкила, аминокарбонил(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкиламинокарбонил(С₁-С₆)алкила, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил(С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонил(С₁-С₆)алкила, {(С₃-С₆)циклоалкил}{(С₁-С₆)алкил}аминокарбонил(С₁-С₆)алкила и ди(С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонил(С₁-С₆)алкила;

R³ выбран из (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (С₃-С₅)циклоалкил(С₁-С₄)алкила, (С₁-С₃)алкокси(С₁-С₃)алкокси или (С₁-С₃)алкокси(С₁-С₃)алкила, возможные заместители включают до четырех групп, независимо выбранных из фтора, циано, оксо, R⁴, R⁴O-, (R⁴)₂N-, R⁴O₂C-, R⁴C(=O)O-, R⁴S, R⁴S(=O)-, R⁴S(=O)₂-, R⁴C(=O)NR⁴-, (R⁴)₂NC(=O)-, (R⁴)₂NC(=O)O-, (R⁴)₂NC(=O)NR⁴-, R⁴OC(=O)NR⁴-, (R⁴) ₂NC(=NCN)NR⁴-, (R⁴O)₂P(=O)O-, (R⁴O)₂P(=O)NR⁴-, R⁴OS(=O)₂NR⁴-, (R⁴)₂NS(=O)₂O-, (R⁴)₂NS(=O)₂NR⁴-, R⁴S(=O)₂NR⁴-, R⁴S(=O)₂NHC(=O)-, R⁴S(=O)₂NHC(=O)O-, R⁴S(=O)₂NHC(=O)NR⁴-, R⁴OS(=O)₂NHC(=O)-, R⁴OS(=O)₂NHC(=O)O-, R⁴OS(=O)₂NHC(=O)NR⁴-, (R⁴)₂NS(=O)₂NHC(=O)-, (R⁴)₂NS(=O)₂NHC(=O)O-, (R⁴)₂NS(=O)₂NHC(=O)NR⁴-, R⁴C(=O)NHS(=O)₂-, R⁴C(=O)NHS(=O)₂O-, R⁴C(=O)NHS(=O)₂NR⁴-, R⁴OC(=O)NHS(=O)₂-, R⁴OC(=O)NHS(=O)₂O-, R⁴OC(=O)NHS(=O)₂NR⁴-, (R⁴)₂NC(=O)NHS(=O)₂-, (R⁴)₂NC(=O)NHS(=O)₂O-, (R⁴)₂NC(=O)NHS(=O)₂NR⁴-, спироциклоалкила; гетероциклила (возможные заместители которого, в свою очередь, включают алкил, галоалкил, галоген или оксо), гетероарила (возможные заместители которого, в свою очередь, включают алкил, галоалкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфонил, галоген, трифторметил, диалкиламино, нитро, циано, CO₂H, CONH₂, N-моноалкил-замещенный амидо, N,N-диалкил- замещенный амидо или оксо), ариламино (возможные заместители которого, в свою очередь, включают алкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфонил, галоген, трифторметил, диалкиламино, нитро, циано, CO₂H, CONH₂, N-моноалкил-замещенный амидо и N,N-диалкил-замещенный амидо) и гетероариламино (возможные заместители которого, в свою очередь, включают алкил, галоалкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфонил, галоген, трифторметил, диалкиламино, нитро, циано, CO₂H, CONH₂, N-моноалкил-замещенный амидо, N,N-диалкил- замещенный амидо или оксо); а также

R⁴ независимо выбран из Н, (С₁-С₆)алкила, гало(С₁-С₆)алкила амино(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкила, ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкила, гидрокси(С₁-С₆)алкила и (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкила.

В качестве альтернативы первый вариант осуществления настоящего изобретения, описанный выше, не включает соединения со структурными Формулами PR-221 и PR-313 или их фармацевтически приемлемые соль, энантиомер или диастереомер.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, включающую i) фармацевтически приемлемый носитель или растворитель, а также и) соединение с Формулами Ik, Im¹, Im², Im⁵, In¹, In², In⁵, Io¹, Io², Io⁵, Ip¹, Ip³ или его фармацевтически приемлемые соль, энантиомер или диастереомер.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования активности 11β-ГСД1, включающий этап введения млекопитающим, нуждающимся в подобном лечении, эффективного количества соединения с Формулами Ik, Im¹, Im², Im⁵, In¹, In², In⁵, Io¹, Io², Io⁵, Ip¹, Ip³ или его фармацевтически приемлемых соли, энантиомера или диастереомера.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ лечения пациента, страдающего от заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11β-ГСД1, включающий этап приема пациентом эффективного количества соединения с Формулами Ik, Im¹, Im², Im⁵, In¹, In², In⁵, Io¹, Io², Io⁵, Ip¹, Ip³ или его фармацевтически приемлемых соли, энантиомера или диастереомера.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ применения соединения с Формулами Ik, Im¹, Im², Im⁵, In¹, In², In⁵, Io¹, Io², Io⁵, Ip¹, Ip³ или его фармацевтически приемлемых соли, энантиомера или диастереомера при производстве медикаментов, предназначенных для ингибирования активности 11β-ГСД1 у млекопитающих, нуждающихся в подобном лечении,

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ применения соединения с Формулами Ik, Im¹, Im², Im⁵, In¹, In², In⁵, Io¹, Io², Io⁵, Ip¹, Ip³ или его фармацевтически приемлемых соли, энантиомера или диастереомера при производстве лекарственных препаратов, предназначенных для лечения пациентов, страдающих от заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11β-ГСД1.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение с Формулами Ik, Im¹, Im², Im⁵, In¹, In², In⁵, Io¹, Io², Io⁵, Ip¹, Ip³ или его фармацевтически приемлемые соль, энантиомер или диастереомер, предназначенные для ингибирования активности 11β-ГСД1 у млекопитающих, нуждающихся в подобном лечении,

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение с Формулами Ik, Im¹, Im², Im⁵, In¹, In², In⁵, Io¹, Io², Io⁵, Ip¹, Ip³ или его фармацевтически приемлемые соль, энантиомер или диастереомер, предназначенные для лечения пациентов, страдающих от заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11β-ГСД1.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение представляет собой соединение Формулы Ik:

или его фармацевтически приемлемые соль, энантиомер или диастереомер; где

R^1a отсутствует или представляет собой метил или этил;

Cy² представляет собой 2-оксо-1,2-дигидропиридил, возможные заместители которого включают от 1 до 4 групп, независимо выбранных из гало, гидрокси, метокси, гидроксиметила, метоксикарбонила, амино, карбамоила, метил карбамоила, диметил карбамоила, (2-метоксиэтил)аминокарбонила, ацетиламинометила, метилсульфонила, метилсульфониламино, метиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, диметиламиносульфонила, пирролидин-1-сульфонила, метилсульфониламинометила, тетразолила, метила, трифторметила, ацетила, 2-гидроксиэтила и 1-аминоэтила;

R² представляет собой фенил, тиенил, пиридил или изопропил, возможные заместители каждого из которых включают гало, метил, метилтио или (4-морфолино)метил; а также

R³ представляет собой метил, этил, пропил, бутил, винил, аллил или этоксиэтил, возможные заместители каждого из которых включают до двух групп, независимо выбранных из метила, НО-, MeO-, H₂N-, MeC(=O)NH-, MeS(=O)₂NH-, H₂NC(=O)-, MeNHC(=O)-, HO₂C-, (HO)₂P(=O)O-, H₂NS(=O)₂O-, H₂NS(=O)₂NH-, MeNHC(=O)NH-, MeNHC(=O)O-, оксо, циано, HO₂C-, HOCH₂CH₂NH-, 4-морфолино, HOCH₂C(=O)NH-, H₂NCH₂C(=O)NH-, EtNHC(=O)NH, MeOC(=O)NH-, MeNHC(=NC=N)NH-, Me-, MeS-, MeSO₂- MeSO₂N(Me)-, MeS(=O)₂NHO(=O)-, имидазолиламино-, имидазолила, тетразолила, H₂NCONH-, H₂NCO₂-, HOCH₂CH₂O-, MeNH-, Me₂N- и MeCONMe.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение с любой из Формул Im¹, Im² и Im⁵ или его фармацевтически приемлемые соль, энантиомер или диастереомер;:

Возможные заместители оксодигидропиридилового кольца (включая также замещение атомов углерода в кольце, присоединенных к атомам водорода, и атомов азота в кольце, присоединенных к атомам водорода, т.е. включая "замещаемый атом азота в кольце") в Формулах Im¹, lm² и lm⁵ включают до четырех заместителей, описанных выше. Подходящие заместители оксодигидропиридилового кольца, а также подходящие значения R¹, R², R³, А¹, Cy¹ и Е представлены выше в первом варианте осуществления настоящего изобретения. В качестве альтернативы подходящие заместители Cy¹ и оксодигидропиридилового кольца в Формулах Im¹, Im² и Im⁵ могут быть независимо выбраны из фтора, хлора, брома, йода, циано, нитро, амино, гидрокси, карбокси, (C₁-C₆)алкила, гидрокси(C₁-C₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, гидрокси(С₃-С₆)циклоалкила, (С₄-С₇)циклоалкилалкила, (С₂-С₆)алкенила, гало(С₂-С₆)алкенила, гидрокси(С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (С₂-С₆)циклоалкил(С₂-С₄)алкинила, гало(С₁-С₆)алкила, гало(С₃-С₆)циклоалкила, гало(С₄-С₇)циклоалкилалкила, (C₁-C₆)алкокси, (С₃-С₆)циклоалкокси, (С₄-С₇)циклоалкилалкокси, гало(C₁-C₆)алкокси, гало(С₃-С₆)циклоалкокси, гало(С₄-С₇)циклоалкилалкокси, (C₁-C₆)алкилтио, (С₃-С₆)циклоалкилтио, (С₄-С₇)циклоалкилалкилтио, гало(C₁-C₆)алкилтио, гало(С₃-С₆)циклоалкилтио, гало(С₄-С₇)циклоалкилалкилтио, (C₁-C₆)алкансульфинила, (С₃-С₆)циклоалкансульфинила, (С₄-С₇)циклоалкилалкансульфинил