Феноксиметильные гетероциклические соединения

Феноксиметильные гетероциклические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Циклические фосфодиэстеразы представляют собой внутриклеточные ферменты, регулирующие путем гидролиза циклических нуклеотидов cAMP и cGMP уровни монофосфатов указанных нуклеотидов, которые служат в качестве вторичных мессенджеров в сигнальном каскаде сопряженных с G-белком рецепторов. В нейронах фосфодиэстеразы играют свою роль в регулировании нижележащих cGMP- и cAMP-зависимых киназ, которые фосфорилируют белки, принимающие участие в регулировании передачи возбуждения по синапсам и в гомеостазе. В настоящее время идентифицировано одиннадцать различных семейств фосфодиэстераз, которые кодируются 21 генами. Фосфодиэстеразы содержат вариабельную N-концевую регуляторную область и высоко консервативную C-концевую каталитическую область и различаются по своей субстратной специфичности, экспрессии, и локализации в клеточных и тканевых компартментах, включая ЦНС.

Об открытии нового семейства фосфодиэстераз, PDE10, в 1999 г. одновременно сообщили три группы исследователей (Soderling et al., "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A" Proc. Natl. Sci. 1999, 96, 7071-7076; Loughney et al., "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase" Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige et al., "Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)" J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445). Последовательность PDE10 человека высоко гомологична как варианту крысы, так и варианту мыши, при этом общая идентичность аминокислот составляет 95%, а 98%-ая идентичность сохраняется в каталитической области.

PDE10 в основном экспрессируется в мозге (хвостатое ядро и путамен) и в значительной мере локализуется в средних шипиковых нейронах полосатого тела, которые являются основными стимулами базальных ядер. Указанная локализация PDE10 заставляет предположить, что она может влиять на каскады дофаминергических и глутаматергических реакций, оба из которых играют свою роль в патологии различных психотических и нейродегенеративных расстройств.

PDE10 гидролизует как cAMP (K_m = 0,05 мкМ), так и cGMP (K_m = 3 мкМ) (Soderling et al., "Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10." Proc. Natl. Sci. USA 1999, 96(12), 7071-7076). Кроме того, PDE10 имеет в пять раз большее значение V_max для cGMP, чем для cAMP, и указанные кинетические данные, полученные в условиях in vitro, привели к предположению, что PDE10 может действовать in vivo как cAMP-ингибируемая cGMP фосфодиэстераза (Soderling and Beavo, "Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions," Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 174-179).

PDE10 является также одним из пяти членов семейства фосфодиэстераз, которые содержат тандемный повтор GAF области на N-конце. Он отличается тем, что другие GAF-содержащие фосфодиэстеразы (PDE2, 5, 6 и 11) связывают cGMP, хотя последние данные указывают на прочное связывание cAMP с GAF областью в PDE10 (Handa et al., "Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP" J. Biol Chem. 2008, May 13^th, ePub).

Раскрыто применение ингибиторов PDE10 для лечения разнообразных неврологических нарушений и психиатрических расстройств, включая болезнь Паркинсона, шизофрению, болезнь Хантингтона, бредовые расстройства, вызванные приемом лекарственных препаратов психозы, навязчиво-компульсивное расстройство и паническое расстройство (заявка на патент США 2003/0032579). Проведенные на крысах исследования (Kostowski et. al, "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat" Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17) показали, что папаверин, селективный ингибитор PDE10, снижает индуцированные апоморфином стереотипы и уровни дофамина в мозгу крыс и усиливает индуцированную галоперидолом каталепсию. Указанный эксперимент свидетельствует в пользу использования ингибитора PDE10 в качестве антипсихотического препарата, поскольку сходные тенденции наблюдаются для известных, имеющихся на рынке антипсихотических препаратов.

Антипсихотические препараты являются оплотом современных методов лечения шизофрении. Обычные или классические антипсихотические препараты, типичным примером которых является галоперидол, были введены в практику в середине 1950-х и успешно применялись в течение последних пятидесяти лет при лечении шизофрении. Несмотря на то, что указанные лекарства эффективны против позитивных, психотических симптомов шизофрении, они малополезны для облегчения связанных с указанным заболеванием негативных симптомов или нарушений когнитивных функций. Кроме того, такие лекарственные средства как галоперидол обладают сильными побочными эффектами, такими как симптомы экстрапирамидального поражения (EPS), вследствие их специфического взаимодействия с рецептором D2 дофамина. При продолжительном лечении с применением классических антипсихотических препаратов может возникать еще более тяжелое состояние, характеризующееся значительной и продолжительной аномальной моторной активностью, известное как поздняя дискинезия.

В 1990-е годы было разработано несколько новых лекарственных средств для лечения шизофрении, которые получили название нетипичных антипсихотических препаратов, известными примерами которых являются рисперидон и оланзапин, а наиболее эффективным оказался клозапин. Указанные нетипичные антипсихотические препараты в общем случае характеризуются тем, что они эффективны как против позитивных, так и негативных симптомов, связанных с шизофренией, однако малоэффективны против когнитивной недостаточности, и персистирующее нарушение когнитивных функций остается серьезной проблемой общественного здравоохранения (Davis, J.M. et al., "Dose response and dose equivalence of antipsychotics." Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192-208; Friedman, J.H. et al, "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations." Drug Safety, 2003, 26(9), 643-659). Кроме того, нетипичные антипсихотические средства, несмотря на то, что они эффективны при лечении позитивных и, в некоторой степени, негативных симптомов шизофрении, обладают существенными побочными эффектами. Например, клозапин, который является одним из наиболее клинически эффективных антипсихотических лекарственных средств, вызывает агранулоцитоз приблизительно у 1,5% пациентов и приводит к фатальным исходам вследствие наблюдаемого указанного побочного эффекта. Другие нетипичные антипсихотические лекарственные средства обладают значительными побочными эффектами, включая метаболические побочные эффекты (диабет 2-го типа, значительный набор веса и дислипидемия), сексуальную дисфункцию, седативный эффект и потенциальные сердечно-сосудистые побочные эффекты, которые компрометируют клиническую эффективность нетипичных антипсихотических лекарственных средств. В проведенном недавно большом клиническом исследовании эффективности терапевтического вмешательства при использовании антипсихотических средств (CATIE), которое спонсировал Национальный институт здравоохранения США (Lieberman et al, "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." Schizophrenia Research, 2005, 80(1), 9-43), 74% пациентов в течение 18 месяцев прекращали использовать назначенные им антипсихотические лекарственные средства из-за ряда факторов, включая плохую переносимость или недостаточную эффективность. Таким образом, все еще сохраняется значительная клиническая потребность в более эффективных и обладающих лучшей переносимостью антипсихотических лекарственных средствах, которую, вероятно, можно удовлетворить за счет использования ингибиторов PDE10.

Сущность изобретения

Настоящее описание касается соединений, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 10. Кроме того, настоящее описание касается способов, фармацевтических композиций, фармацевтических препаратов и фармацевтического применения указанных соединений при лечении млекопитающих, включая человека (людей), расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и других расстройств, которые могут воздействовать на функцию ЦНС. Настоящее описание касается также способов лечения неврологических, нейродегенеративных и психиатрических расстройств, включая, однако этим не ограничиваясь, таких расстройств, которые характеризуются когнитивной недостаточностью или наличием симптомов шизофрении.

В данном описании приводятся соединения формулы (I), которые являются ингибиторами, по крайней мере, одной фосфодиэстеразы 10:

где:

HET обозначает гетероцикл, выбранный из приведенных ниже формул А29, А31 и А39

а самый крайний слева радикал соединен с группой X;

X выбран из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероарила;

Z обозначает необязательно замещенный гетероарил;

каждый R₂ независимо выбран из C₁-C₄ алкила или же две группы R₂ объединены вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют цикл 3-членного циклоалкила.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения алкильные группы полностью насыщены независимо от того, представлены ли они сами по себе или являются частью другой группы (например, алкиламино или алкокси группы).

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, замещающие группы не содержат дополнительных заместителей.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения любая группа, для которой указано, что она необязательно замещена, может быть однократно замещена или независимо многократно замещена.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения HET выбран из формул А29 и А31.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения HET обозначает формулу А29.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения HET обозначает формулу А31.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X выбран из моноциклического гетероарила, который содержит в цикле 5 атомов, выбранных из C, O, S и N, при условии, что общее количество гетероатомов в цикле меньше или равно четырем, и где не больше чем одним из общего количества гетероатомов является атом кислорода или атом серы, и моноциклического ароматического ядра, которое имеет 6 атомов, выбранных из C и N, при условии, что не больше чем 3 атомами в цикле являются атомы N, и где указанный цикл необязательно и независимо может быть замещен не более чем двумя группами, выбранными из C₁-C₄ алкила, циклоалкила, циклоалкилокси, C₁-C₄ алкокси, CF₃, карбокси, алкоксиалкила, C₁-C₄ циклоалкилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, тиоалкила, атома галогена, циано, алкилсульфонила и нитро. Примеры включают, однако этим не ограничиваясь, 1Н-пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 1,2,3,4-тиатриазолил, 1,2,3,5-тиатриазолил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил и пиримидинил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает моноциклический гетероарил, который имеет 6 атомов, выбранных из C и N, при условии, что не больше чем 3 атомами в цикле являются атомы N, и где указанный цикл необязательно и независимо может быть замещен не более чем двумя группами, выбранными из C₁-C₄ алкила, циклоалкила, циклоалкилокси, C₁-C₄ алкокси, CF₃, карбокси, алкоксиалкила, C₁-C₄ циклоалкилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, тиоалкила, атома галогена, циано, алкилсульфонила и нитро. Примеры включают, однако этим не ограничиваясь, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил и пиримидинил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает моноциклический гетероарил, который содержит в цикле 5 атомов, выбранных из C, O, S и N, при условии, что общее количество гетероатомов в цикле меньше или равно четырем, и где не больше чем одним из общего количества гетероатомов является атом кислорода или атом серы, и указанный цикл необязательно и независимо может иметь в качестве заместителей не более чем двух групп, выбранных из C₁-C₄ алкила, циклоалкила, циклоалкилокси, C₁-C₄ алкокси, CF₃, карбокси, алкоксиалкила, C₁-C₄ циклоалкилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, тиоалкила, атома галогена, циано, алкилсульфонила и нитро. Примеры включают, однако этим не ограничиваясь, 1Н-пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 1,2,3,4-тиатриазолил, 1,2,3,5-тиатриазолил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает 4-пиридинил, необязательно замещенный одной группой, которая выбрана из C₁-C₄ алкила, циклопропила, циклопропилокси, циклопропилметила, C₁-C₄ алкокси, CF₃, амино, алкиламино, диалкиламино, тиоалкила, атома галогена, алкилсульфонила и циано.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает 4-пиридинил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X выбран из фенила, создающего стерические затруднения вращению вокруг С-С связи.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X выбран из 3,4-дизамещенного фенила, 4-замещенного фенила и 4-пиридинила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X выбран из 3,4-дизамещенного фенила и 4-замещенного фенила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X выбран из 4-пиридинила и 4-замещенного фенила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает 4-замещенный фенил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает 4-метоксифенил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает 4-хлорфенил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает 4-цианофенил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает гетероарил, но не хинолинил или пиридил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает гетероарил, но не хинолинил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает гетероарил, но не пиридил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z не обозначает пиридин-2-ил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z не обозначает пиридинил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z выбран из пиридин-2-ила, имидазо[1,2-a]пиридин-2-ила, имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ила и имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ила, которые все необязательно могут быть замещены не более чем двумя заместителями, выбранными из C₁-C₄ алкила, циклоалкила, циклоалкилокси, C₁-C₄ алкокси, CF₃, карбокси, алкоксиалкила, C₁-C₄ циклоалкилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, тиоалкила, атома галогена, циано, алкилсульфонила и нитро.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Z выбран из имидазо[1,2-a]пиридин-2-ила, имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ила и имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ила, которые все необязательно могут быть замещены не более чем двумя заместителями, выбранными из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, C₃-C₆ циклоалкила, C₃-C₆ циклоалкилокси, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, атома галогена, алкилсульфонила и циано.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает 3,5-дизамещенный пиридин-2-ил, при этом каждый заместитель независимо выбран из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, C₃-C₆ циклоалкила, C₃-C₆ циклоалкилокси, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, атома галогена, алкилсульфонила и циано.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает 5-дизамещенный пиридин-2-ил, при этом заместитель независимо выбран из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, C₃-C₆ циклоалкила, C₃-C₆ циклоалкилокси, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, атома галогена, алкилсульфонила и циано.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, замещенный не более чем 2 заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, C₃-C₆ циклоалкила, C₃-C₆ циклоалкилокси, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, атома галогена, алкилсульфонила и циано.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил, замещенный не более чем 2 заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, C₃-C₆ циклоалкила, C₃-C₆ циклоалкилокси, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, атома галогена, алкилсульфонила и циано.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил, замещенный не более чем 2 заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, C₃-C₆ циклоалкила, C₃-C₆ циклоалкилокси, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, атома галогена, алкилсульфонила и циано.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения любой заместитель Z может быть незамещен.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₂ обозначает C₁-C₄ алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R₂ обозначает метил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения две группы R₂ объединены и образуют цикл 3-членного циклоалкила.

Приведенные в данном описании соединения содержат асимметрические центры и могут существовать в виде различных энантиомеров и диастереомеров или в виде их комбинации. Настоящее изобретение охватывает все энантиомерные и диастереомерные формы формулы (I).

Соединения по настоящему изобретению могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей. Выражение "фармацевтически приемлемый" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований и кислот, включая неорганические и органические основания и неорганические и органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли лития, натрия, калия, магния, кальция и цинка. Соли, полученные из органических оснований, включают соли аммония, первичных, вторичных и третичных аминов и аминокислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соли серной, хлороводородной, фосфорной, бромоводородной кислот. Соли, полученные из органических кислот, включают соли C_1-6 алкилзамещенных карбоновых кислот, дикарбоновых кислот и трикарбоновых кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, адипиновая и лимонная кислота, и алкилсульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, и арилсульфоновых кислот, таких как пара-толуолсульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота.

Соединения по настоящему изобретению могут быть в форме сольвата. Сольват образуется, когда соединение формулы (I) вступает в энергетически благоприятное взаимодействие с растворителем, когда оно кристаллизуется таким образом, что включает молекулы растворителя в кристаллическую решетку, или же когда образуется комплексное соединение с молекулами растворителя в твердом или жидком состоянии. Примерами растворителей, образующих сольваты, являются вода (гидраты), MeOH, EtOH, iPrOH и ацетон.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных кристаллических формах, известных как полиморфные модификации. Полиморфизм представляет собой способность вещества существовать в двух или нескольких кристаллических фазах, молекулы в которых обладают различным пространственным расположением и/или имеют различные конформации в кристаллической решетке.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде содержащих изотопные метки соединений формулы (I), в которых один или несколько атомов заменены атомами, имеющими тот же самый атомный номер, но их атомная масса отлична от атомной массы, которая преимущественно встречается в природе. Примеры изотопов включают, однако, этим не ограничиваясь, изотопы водорода (дейтерий, тритий), изотопы углерода (¹¹C, ¹³C, ¹⁴C) и изотопы азота (¹³N, ¹⁵N). Например, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (²H) может предоставить определенные терапевтические преимущества, обеспечивающие большую метаболическую устойчивость, которая может оказаться благоприятной и привести к более длительному полупериоду существования в условиях in vivo или снижению доз для млекопитающего или человека.

Настоящее изобретение охватывает также пролекарства соединений, описываемых формулой (I). Конкретные производные соединений формулы (I), которые сами по себе могут обладать небольшой или незначительной фармакологической активностью, способны, когда их вводят млекопитающему или человеку, превращаться в соединения формулы (I), обладающие требуемой биологической активностью.

Приведенные в настоящем описании соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, а также метаболиты указанных соединений, могут использоваться для лечения определенных расстройств питания, ожирения, компульсивного влечения к азартным играм, сексуальных расстройств, нарколепсии, расстройств сна, диабета, метаболического синдрома, нейродегенеративных расстройств и расстройств/заболеваний центральной нервной системы, а также могут использоваться при лечении с целью отказа от курения.

В одном варианте лечение расстройств и заболеваний центральной нервной системы с применением соединений по настоящему изобретению может включать лечение болезни Хантингтона, шизофрении и шизоаффективных состояний, бредовых расстройств, психозов, вызываемых приемом лекарственных средств, панического расстройства и навязчиво-компульсивного расстройства, расстройств, связанных с посттравматическим стрессом, возрастного снижения когнитивных способностей, расстройства, связанного с дефицитом концентрации внимания/гиперактивностью, биполярных расстройств, личностных расстройств параноидального типа, личностных расстройств шизоидного типа, психоза, вызываемого алкоголем, амфетаминами, фенилциклидином, опиоидными галлюциногенами, или другого вызываемого приемом лекарственных средств психоза, дискинезии или хореподобных состояний, включая дискинезию, вызванную агонистами дофамина, дофаминергической терапией, психоза, связанного с болезнью Паркинсона, психотических симптомов, связанных с другими нейродегенеративными расстройствами, включая болезнь Альцгеймера, дистонических состояний, таких как идиопатическая дистония, вызываемая приемом лекарственных средств дистония, торсионная дистония и поздняя дискинезия, аффективных расстройств, включая большие депрессивные эпизоды, постинсультной депрессии, малого депрессивного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, деменции, включая, однако этим не ограничиваясь, мультиинфарктную деменцию, СПИД-ассоциированную деменцию и нейродегенеративную деменцию.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, приведенные в данном описании соединения, могут применяться для лечения расстройств питания, ожирения, компульсивного влечения к азартным играм, сексуальных расстройств, нарколепсии, расстройств сна, а также при лечении с целью отказа от курения.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, приведенные в данном описании соединения, могут применяться для лечения ожирения, шизофрении, шизоаффективных состояний, болезни Хантингтона, дистонических состояний и поздней дискинезии.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, приведенные в данном описании соединения, могут применяться для лечения шизофрении, шизоаффективных состояний, болезни Хантингтона и ожирения.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, приведенные в данном описании соединения, могут применяться для лечения шизофрении и шизоаффективных состояний.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, приведенные в данном описании соединения, могут применяться для лечения болезни Хантингтона.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, приведенные в данном описании соединения, могут применяться для лечения ожирения и метаболического синдрома.

Соединения по настоящему изобретению могут также использоваться для млекопитающих и людей в сочетании с обычными антипсихотическими лекарственными средствами, включая, однако этим не ограничиваясь, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, галоперидол, арипипразол, сертиндол и кветиапин. Комбинация соединения формулы (I) с субтерапевтической дозой вышеуказанного обычного антипсихотического лекарственного средства может предоставить определенные преимущества в процессе лечения, включая улучшенные профили побочных эффектов и возможность применения меньших доз.

Определения

Алкил обозначает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводород C₁-C₈, который необязательно может быть замещен не более чем 3 атомами фтора, а если указано, может быть замещен другими группами. Ненасыщенность в виде двойной или тройной углерод-углеродной связи может располагаться внутри или в концевой части молекулы, и в случае двойной связи включены как цис-, так и транс-изомеры. Примеры алкильных групп включают, однако этим не ограничиваясь, метил, трифторметил, этил, трифторэтил, изобутил, неопентил, цис- и транс-2-бутенил, изобутенил, пропаргил, C₁-C₄ алкил образует подгруппу алкилов, ограниченную в общей сложности не более чем 4 атомами углерода.

В каждом случае, когда указан интервал для количества атомов в цикле или в цепи, раскрываются все подгруппы. Так, например, C_x-C_y включает все подгруппы, C₁-C₄ включает C₁-C₂, C₂-C₄, C₁-C₃ и т.д.

Ацил обозначает группу алкил-С(О)-, где значение для алкила указано выше. Примеры ацильных групп включают ацетил и пропионил.

Алкокси обозначает группу алкил-О-, где значение для алкила указано выше. C₁-C₄ алкокси представляет собой подгруппу алкил-О-, где подгруппа алкила ограничена в общей сложности не более чем 4 атомами углерода. Примеры алкокси групп, включают метокси, трифторметокси, этокси, трифторэтокси и пропокси.

Алкоксиалкил обозначает группу алкил-О-(C₁-C₄ алкил)-, где значение для алкила указано выше. Примеры алкоксиалкильных групп, включают метоксиметил и этоксиметил.

Алкоксиалкилокси обозначает группу алкокси-алкил-О-, где значение для алкокси и алкила указано выше. Примеры алкоксиалкилокси групп, включают метоксиметилокси (CH₃OCH₂O-) и метоксиэтилокси (CH₃OCH₂CH₂O-) группы.

Алкилтио обозначает группу алкил-S-, где значение для алкила указано выше. Алкилтио включает C₁-C₄ алкилтио.

Алкилсульфонил обозначает группу алкил-SO₂-, где значение для алкила указано выше. Алкилсульфонил включает C₁-C₄ алкилсульфонил.

Алкиламино обозначает группу алкил-NH-, где значение для алкила указано выше. Алкиламино включает C₁-C₄ алкиламино.

Диалкиламино обозначает группу (алкил)₂-N-, где значение для алкила указано выше.

Амидо обозначает группу H₂NC(O)-.

Алкиламидо обозначает группу алкил-NHC(O)-, где значение для алкила указано выше.

Диалкиламидо обозначает группу (алкил)₂-NHC(O)-, где значение для алкила указано выше.

Ароматический означает гетероарил или арил, где значения для гетероарила и арила приведены ниже.

Арил обозначает фенильную или нафтильную группу. Арильные группы необязательно и независимо могут иметь в качестве заместителей не более чем трех групп, выбранных из атома галогена, CF_3, CN, NO₂, OH, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкокси, алкоксиалкила, арилокси, алкоксиалкилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероциклоалкилокси, гетероарила, гетероарилокси, -OCH₂CH₂OCH₃, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, -OC(O)NHR_a, -OC(O)N(R_a), -SR_a, -S(O)R_a, -NH₂, -NHR_a, -N(R_a)(R_b), -NHC(O)R_a, -N(R_a)C(O)R_b, -NHC(O)OR_a, -N(R_a)C(O)OR_b, -N(R_a)C(O)NH(R_b), -N(R_a)C(O)NH(R_b)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHR_a, -C(O)N(R_a)(Rb), -CO₂H, -CO₂R_a, -COR_a, где R_a и R_b независимо выбраны из алкила, алкоксиалкила, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OMe, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, каждый из которых необязательно и независимо замещен не более чем тремя группами, выбранными только из атома галогена, Me, Et, ⁱPr, ^tBu, незамещенного циклопропила, незамещенного циклобутила, CN, NO₂, NH₂, CF₃, NHMe, NMe₂, OMe, OCF₃, каждый из которых присоединен посредством ординарной углерод-углеродной, или углерод-азотной, или углерод-кислородной связи; или же R_a и R_b объединены и вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют (5-6)-членный цикл.

Арилалкил обозначает группу арил-алкил-, где значения для арила и алкила указаны выше.

Арилокси обозначает группу арил-О-, где значение для арила указано выше.

Арилалкокси обозначает группу арил-(C₁-C₄ алкил)-O-, где значение для арила указано выше.

Карбокси обозначает группу CO₂H или CO₂R_c, где R_c независимо выбран из алкила, C₁-C₄ алкила, циклоалкила, арилалкила, циклоалкилалкила, CF₃ и алкоксиалкила, а значение для алкила указано выше.

Циклоалкил обозначает циклический неароматический углеводород C₃-C_7, который может содержать одну двойную связь и может необязательно и независимо содержать в качестве заместителей не более чем трех групп, выбранных из алкила, алкокси, гидроксила и оксо. Примеры циклоалкильных групп, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил и циклогексаноил.

Циклоалкилокси обозначает группу циклоалкил-O-, где значение для циклоалкила приведено выше. Примеры включают циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси. C₃-C₆ циклоалкилокси, представляет собой подгруппу циклоалкил-O-, где циклоалкил содержит 3-6 атомов углерода.

Циклоалкилалкил обозначает группу циклоалкил-(C₁-C₄ алкил)-. Примеры включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклогексилметил и циклогексилэтил.

Циклоалкилалкокси обозначает группу циклоалкил-(C₁-C₄ алкил)-O-, где значения для циклоалкила и алкила приведены выше. Примеры циклоалкилалкокси групп, включают циклопропилметокси, циклопентилметокси и циклогексилметокси.

Галоген означает F, Cl, Br или I.

Гетероарил обозначает тетразол, 1,2,3,4-оксатриазол, 1,2,3,5-оксатриазол, моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему или гетеробициклическую кольцевую систему, в которой одно ароматическое ядро содержит в цикле от 5 до 10 атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом одном ядре отличны от C. Примеры гетероарильных групп, включают, однако этим не ограничиваясь, тиофенил, фуранил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-триазолил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, индазолил, бензтиадиазолил, бензоксадиазолил и бензимидазолил. Гетероарильные группы необязательно и независимо могут содержать в качестве заместителей не более чем трех групп, выбранных из атома галогена, CF_3, CN, NO₂, OH, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкокси, алкоксиалкила, арилокси, алкоксиалкилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероциклоалкилокси, гетероарила, гетероарилокси, -OCH₂CH₂OCH₃, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, -OC(O)NHR_a, -OC(O)N(R_a), -SR_a, -S(O)R_a, -NH₂, -NHR_a, -N(R_a)(R_b), -NHC(O)R_a, -N(R_a)C(O)R_b, -NHC(O)OR_a, -N(R_a)C(O)OR_b, -N(R_a)C(O)NH(R_b), -N(R_a)C(O)NH(R_b)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHR_a, -C(O)N(R_a)(Rb), -CO₂H, -CO₂R_a, -COR_a, где R_a и R_b независимо выбраны из алкила, алкоксиалкила, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OMe, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, каждый из которых необязательно и независимо замещен не более чем тремя группами, выбранными только из атома галогена, Me, Et, ⁱPr, ^tBu, незамещенного циклопропила, незамещенного циклобутила, CN, NO₂, NH₂, CF₃, NHMe, NMe₂, OMe, OCF₃, каждый из которых присоединен посредством ординарной углерод-углеродной, или углерод-азотной, или углерод-кислородной связи; или же R_a и R_b объединены и вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют (5-6)-членный цикл.

Гетероарилалкил обозначает группу гетероарил-(C₁-C₄ алкил)-, где значения для гетероарила и алкила указаны выше. Примеры гетероарилалкильных групп, включают 4-пиридинилметил и 4-пиридинилэтил.

Гетероарилокси обозначает группу гетероарил-O, где значение для гетероарила указано выше.

Гетероарилалкокси обозначает группу гетероарил-(C₁-C₄ алкил)-O-, где значения для гетероарила и алкокси указаны выше. Примеры гетероарилалкокси групп, включают 4-пиридинилметокси и 4-пиридинилэтокси.

Гетеробициклическая кольцевая система представляет собой кольцевую систему, имеющую 8-10 атомов, независимо выбранных из атомов C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом одном цикле являются атомами, отличными от атома углерода, и при условии, что, по крайней мере, один из циклов является ароматическим; указанное бициклическое кольцо необязательно и независимо может быть замещено не более чем 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, циклоалкила, C₃-C₆ циклоалкокси, циклоалкилалкила, атома галогена, нитро, алкилсульфонила и циано. Примеры (8-10)-членных гетеробициклических кольцевых систем, включают, однако этим не ограничиваясь, 1,5-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,5-нафтиридил 1,6-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридил 1,7-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридил 1,8-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридил, 2,6-нафтиридил, 2,7-нафтиридил, циннолил, изохинолил, тетрагидроизохинолинил, фталазил, хиназолил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил, хинолил, тетрагидрохинолинил, хиноксалил, тетрагидрохиноксалинил, бензо[d][1,2,3]триазил, бензо[e][1,2,4]триазил, пиридо[2,3-b]пиразил, пиридо[2,3-c]пиридазил, пиридо[2,3-d]пиримидил, пиридо[3,2-b]пиразил, пиридо[3,2-c]пиридазил, пиридо[3,2-d]пиримидил, пиридо[3,4-b]пиразил, пиридо[3,4-c]пиридазил, пиридо[3,4-d]пиримидил, пиридо[4,3-b]пиразил, пиридо[4,3-c]пиридазил, пиридо[4,3-d]пиримидил, хиназолил, 1Н-бензо[d][1,2,3]триазоил, 1H-бензо[d]имидазоил, 1Н-индазоил, 1Н-индоил, 2H-бензо[d][1,2,3]триазоил, 2H-пиразоло[3,4-b]пиридинил, 2H-пиразоло[4,3-b]пиридинил, [1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, бензо[b]тиенил, бензо[c][1,2,5]оксадиазил, бензо[c][1,2,5]тиадиазолил, бензо[d]изотиазолил, бензо[d]изоксазоил, бензо[d]оксазоил, бензо[d]тиазоил, бензофурил, имидазо[1,2-a]пиразил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиримидил, имидазо[1,2-b]пиридазил, имидазо[1,2-c]пиримидил, имидазо[1,5-a]пиразил, имидазо[1,5-a]пиридинил, имидазо[1,5-a]пиримидил, имидазо[1,5-b]пиридазил, имидазо[1,5-c]пиримидил, индолизил, пиразоло[1,5-a]пиразил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиримидил, пиразоло[1,5-b]пиридазин, пиразоло[1,5-c]пиримидин, пирроло[1,2-a]пиразин, пирроло[1,2-a]пиримидил, пирроло[1,2-b]пиридазил, пирроло[1,2-c]пиримидил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридинил, 1H-имидазо[4,5-c]пиридинил, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинил, 1Н-пиразоло[3,4-c]пиридинил, 1Н-пиразоло[4,3-b]пиридинил, 1Н-пиразоло[4,3-c]пиридинил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинил, 1Н-пирроло[2,3-c]пиридинил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин