Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение касается фармацевтических композиций, полезных для лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета. В частности, данное изобретение касается фармацевтических композиций, включающих комбинации ингибиторов SGLT2 и, по меньшей мере, одного средства, выбираемого из группы, состоящей из бигуанидов, средств, усиливающих секрецию инсулина, усилителей чувствительности рецепторов к инсулину, инсулинов, ингибиторов дипептидилпептидазы IV, ингибиторов α-глюкозидазы и миметиков GLP-1.

Уровень техники

Сахарный диабет представляет группу заболеваний, в основном характеризующихся хронической гипергликемией, вследствие недостаточного действия инсулина, и сопровождается различными метаболическими отклонениями. Первичное лечение сахарного диабета состоит в физических упражнениях и диетотерапии; если указанные методы не способны обеспечить адекватный гликемический контроль, тогда проводят терапию пероральными противодиабетическими средствами. Однако, в зависимости от состояния больного диабетом, лечение всего одним лекарственным средством иногда встречает трудности в достижении хорошего гликемического контроля, и, что еще важно, развитие побочных эффектов препятствует применению лекарства в адекватной дозе или на протяжении адекватного периода времени. Согласно одному из сообщений в литературе, бигуанид, применяемый лишь один больными диабетом типа 2, дает всего около 25% вероятности снижения значения гликозилированного гемоглобина (HbAlc) до 7% или менее (см. НПЛ 1). Известно также, что если использовать лишь только одну сульфонилмочевину, побочные эффекты, такие как развитие гипогликемии и увеличение массы тела, являются не единственными проблемами, и что нормализующее действие сульфонилмочевины при гипергликемии становится неадекватным для пациентов, у которых способность секретировать инсулин ухудшена недостаточностью бета-клеток в связи с прогрессированием диабетического состояния. Также известно, что если используют один только усилитель чувствительности рецепторов к инсулину, возникает проблема эпизодического развития таких побочных эффектов, как увеличение массы тела, отек, сердечная недостаточность и болезнь печени. Известно также, что если используют один только инсулин, возникают проблемы гипогликемии и увеличения массы тела. Также известно, что если используют один только ингибитор α-глюкозидазы, в качестве побочных эффектов возникает проблема эпизодического развития абдоминальных симптомов. Кроме того, когда используют один только миметик GLP-1, в качестве терапевтических проблем известны тошнота и рвота. Также известно, что больные диабетом типа 2, когда подвергаются гипергликемическому состоянию длительный период времени, имеют понижение функции бета-клеток; однако, большинство противодиабетических средств неспособно к адекватному подавлению понижения функции бета-клеток, даже если уровни глюкозы в крови являются пониженными.

В качестве средства решения вышеупомянутых проблем, связанных с лечением отдельными лекарственными средствами, рассматривается комбинированная терапия с применением комбинации противодиабетических средств, действующих по различным механизмам. Однако немногие комбинации способны предупредить вышеуказанные проблемы, связанные с применением отдельных лекарственных средств. Например, известно, что риск развития гипогликемии, выявленного побочного эффекта сульфонилмочевин, дополнительно возрастает при использовании сульфонилмочевин в комбинации с другими противодиабетическими средствами. Кроме того, увеличение массы тела, признанное за сульфонилмочевинами и усилителями чувствительности рецепторов к инсулину, обычно нельзя контролировать путем использования указанных средств в комбинации с другими противодиабетическими средствами. Следовательно, востребованной является новая комбинация множественных фармацевтических лекарственных средств, способная достигнуть хорошего гликемического контроля, не вызывая при этом заметных побочных эффектов.

Глюкоза в крови фильтруется в клубочках каждой почки и затем реабсорбируется, опосредованная натрий-зависимыми котранспортерами глюкозы (SGLT), расположенными в начале проксимальных канальцев. Ингибиторы SGLT2, типичным представителем которых является соединение 1-тио-D-глюцитола (см. ПЛТ 1), ингибируют активность SGLT2, обладающего низким сродством к глюкозе, но высокой способностью к транспорту глюкозы, так, указанные ингибиторы оказывают действие по снижению уровня глюкозы в крови в моделях на животных, стимулируя выделение глюкозы с мочой.

Недавно сообщалось, что побочные эффекты усилителей чувствительности рецепторов к инсулину могут быть снижены путем комбинирования указанных усилителей с ингибиторами SGLT2 (см. ПЛТ 2), но отсутствуют сведения о фармацевтической композиции, комбинирующей ингибитор SGLT2 с усилителем чувствительности рецепторов к инсулину в целях обеспечения действия по снижению повышенных уровней глюкозы в крови. Существует также литература, сообщающая о комбинированном использовании ингибитора SGLT2 и ингибитора дипептидилпептидазы IV (см. ПЛТ 3 и 4). Однако не было никакого сообщения о фармацевтических композициях такого типа, как рассматриваются данным изобретением, включающих комбинации ингибиторов SGLT2 с, по меньшей мере, одним средством, выбираемым из группы, состоящей из бигуанидов, средств, усиливающих секрецию инсулина, усилителей чувствительности рецепторов к инсулину, инсулинов, ингибиторов дипептидилпептидазы IV, ингибиторов α-глюкозидазы и миметиков GLP-1.

Список ссылок

Патентная литература

ПЛТ 1: Официальное издание международной публикации WO 2006/073197 A1

ПЛТ 2: Официальное издание патента EP 1381361 B1

ПЛТ 3: Официальное издание международной публикации WO 2009/022007 A1

ПЛТ 4: Официальное издание международной публикации WO 2009/022010 A1

Непатентная литература

НПЛ 1: Tonyobyougaku (Kiso to Rinshou) [Diabetology (Fundamentals and Clinical Applications)], pp.949-954, 2007, Nishimura Shoten

Краткое описание изобретения

Цель данного изобретения состоит в разработке новой фармацевтической композиции, включающей комбинацию множества лекарственных средств, обладающей исключительной эффективностью в предотвращении или лечении сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета и не вызывающей при этом заметных побочных эффектов.

Другая цель данного изобретения состоит в разработке способа предотвращения или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета с использованием фармацевтической композиции.

Было обнаружено, что введение соединения 1-тио-D-глюцитола, обладающего ингибирующим действием в отношении SGLT2, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, либо гидрата соединения или соли, в комбинации с, по меньшей мере, одним средством, выбираемым из группы, состоящей из бигуанидов, средств, усиливающих секрецию инсулина, усилителей чувствительности рецепторов к инсулину, инсулинов, ингибиторов дипептидилпептидазы IV, ингибиторов α-глюкозидазы и миметиков GLP-1, вызывает заметное действие по снижению уровней глюкозы в крови, подавление недостаточности панкреатических β-клеток и облегчение побочных эффектов; данное изобретение выполнено на основе указанного открытия.

Таким образом, в данным изобретении предложено следующее:

(1) Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию

(A) соединения 1-тио-D-глюцитола, представленного общей формулой (I)

[где R^A означает атом водорода, C_1-6-алкильную группу, -OR^F или атом галогена;

R^B означает атом водорода, гидроксильную группу или -OR^F;

R^C и R^D могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает атом водорода, атом галогена, C_1-8-алкильную группу или -OR^F;

R^E означает (i) атом водорода, (ii) атом галогена, (iii) гидроксильную группу, (iv) C_1-8-алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена (атомами галогенов), (v) -OR^F или (vi) -SR^F;

R^F означает C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена (атомами галогенов)], или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, либо гидрата соединения или соли, и

(B) по меньшей мере, одного средства, выбираемого из группы, состоящей из бигуанидов, средств, усиливающих секрецию инсулина, усилителей чувствительности рецепторов к инсулину, инсулинов, ингибиторов дипептидилпептидазы IV, ингибиторов α-глюкозидазы и миметиков GLP-1.

(2) Фармацевтическая композиция по (1), включающая комбинацию

(A) соединения 1-тио-D-глюцитола, представленного общей формулой (I)

[где R^A означает атом водорода, C_1-6-алкильную группу, -OR^F или атом галогена;

R^B означает атом водорода, гидроксильную группу или -OR^F;

R^C и R^D могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает атом водорода, атом галогена, C_1-8-алкильную группу или -OR^F;

R^E означает (i) атом водорода, (ii) атом галогена, (iii) гидроксильную группу, (iv) C_1-8-алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена (атомами галогенов), (v) -OR^F или (vi) -SR^F;

R^F означает C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена (атомами галогенов)], или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, либо гидрата соединения или соли, и

(B) бигуанида, средства, усиливающего секрецию инсулина, или усилителя чувствительности рецепторов к инсулину.

(3) Фармацевтическая композиция по (1) или (2), где (A) означает соединение 1-тио-D-глюцитола, представленное общей формулой (I),

в которой R^A означает C_1-6-алкильную группу или атом галогена;

R^B означает атом водорода, гидроксильную группу или C_1-6-алкоксигруппу;

каждый из R^C и R^D означает атом водорода;

R^E означает C_1-6-алкильную группу, C_1-6-алкоксигруппу или C_1-6-алкилтиогруппу.

(4) Фармацевтическая композиция по любому из (1)-(3), в которой соединение 1-тио-D-глюцитола выбирают из группы, состоящей из:

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-этоксибензил)-2-метокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола;

(1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-3-(4-метилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитола;

(1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-3-[4-(метилсульфанил)бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитола;

(1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-3-(4-этилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитола;

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-этилбензил)-2-метокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола;

(1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-3-[4-(пропан-2-ил)бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитола;

(1S)-1,5-ангидро-1-[2-метокси-4-метил-5-[4-(пропан-2-ил)бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитола и

(1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-метоксифенил]-1-тио-D-глюцитола.

(5) Фармацевтическая композиция по любому из (1)-(4), в которой соединение 1-тио-D-глюцитола представляет собой (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-этоксибензил)-2-метокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол.

(6) Фармацевтическая композиция по любому из (1)-(5), в которой бигуанид представляет собой метформина гидрохлорид.

(7) Фармацевтическая композиция по любому из (1)-(5), в которой средство, усиливающее секрецию инсулина, представляет собой глипизид, глибенкламид или глимепирид.

(8) Фармацевтическая композиция по (7), в которой средство, усиливающее секрецию инсулина, представляет собой глипизид.

(9) Фармацевтическая композиция по любому из (1)-(5), в которой усилитель чувствительности рецепторов к инсулину представляет собой пиоглитазон.

(10) Фармацевтическая композиция по любому из (1) и (3)-(5), в которой ингибитор дипептидилпептидазы IV представляет собой ситаглиптин или вилдаглиптин.

(11) Фармацевтическая композиция по любому из (1) и (3)-(5), в которой ингибитор α-глюкозидазы представляет собой воглибозу, миглитол или акарбозу.

(12) Способ предотвращения или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета, включающий введение нуждающемуся в такой терапии пациенту, либо одновременно, либо раздельно:

(A) соединения 1-тио-D-глюцитола, представленного общей формулой (I)

[где R^A означает атом водорода, C_1-6-алкильную группу, -OR^F или атом галогена;

R^B означает атом водорода, гидроксильную группу или -OR^F;

R^C и R^D могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает атом водорода, атом галогена, C_1-8-алкильную группу или -OR^F;

R^E означает (i) атом водорода, (ii) атом галогена, (iii) гидроксильную группу, (iv) C_1-8-алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена (атомами галогенов), (v) -OR^F или (vi) -SR^F;

R^F означает C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена (атомами галогенов)], или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, либо гидрата соединения или соли, и

(B) по меньшей мере, одного средства, выбираемого из группы, состоящей из бигуанидов, средств, усиливающих секрецию инсулина, усилителей чувствительности рецепторов к инсулину, инсулинов, ингибиторов дипептидилпептидазы IV, ингибиторов α-глюкозидазы и миметиков GLP-1.

(13) Способ предотвращения или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета по п. (12), включающий введение нуждающемуся в такой терапии пациенту, либо одновременно, либо раздельно:

(A) соединения 1-тио-D-глюцитола, представленного общей формулой (I)

[где R^A означает атом водорода, C_1-6-алкильную группу, -OR^F или атом галогена;

R^B означает атом водорода, гидроксильную группу или -OR^F;

R^C и R^D могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает атом водорода, атом галогена, C_1-8-алкильную группу или -OR^F;

R^E означает (i) атом водорода, (ii) атом галогена, (iii) гидроксильную группу, (iv) C_1-8-алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена (атомами галогенов), (v) -OR^F или (vi) -SR^F;

R^F означает C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена (атомами галогенов)], или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, либо гидрата соединения или соли, и

(B) бигуанида, средства, усиливающего секрецию инсулина, или усилителя чувствительности рецепторов к инсулину.

(14) Способ предотвращения или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета по п. (12) или (13), где сахарный диабет представляет собой диабет типа 2.

(15) Способ предотвращения или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета по любому из пп.(12)-(14), где осложнением сахарного диабета является диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия, цереброваскулярное расстройство, ишемическая болезнь сердца или болезнь периферических артерий.

Полезные эффекты изобретения

Фармацевтическая композиция по данному изобретению, включающая множественные фармацевтические лекарственные средства, проявляет исключительное действие по снижению значения гликозилированного гемоглобина (GHb) и действие по снижению уровня глюкозы в плазме по сравнению с отдельными лекарственными средствами. Вдобавок, фармацевтическая композиция по данному изобретению, включающая множественные фармацевтические лекарственные средства, подавляет снижение уровней инсулина в плазме, которое может происходить при прогрессировании диабетического состояния. Кроме того, фармацевтическая композиция по данному изобретению, включающая множественные фармацевтические лекарственные средства, облегчает побочные эффекты отдельных лекарственных средств (т.е. увеличение массы тела и гипогликемию).

Описание вариантов осуществления

“C_1-6-алкильная группа” означает линейные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода и может быть представлена такими характерными группами, как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, втор-бутильная группа, н-пентильная группа, трет-амильная группа, 3-метилбутильная группа, неопентильная группа и н-гексильная группа.

Характерными примерами “атома галогена” являются атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.

Характерными примерами “фармацевтически приемлемой соли” являются: соли с неорганическими кислотами, такими как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота; соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, галактаровая кислота и нафталин-2-сульфоновая кислота; соли с одним или несколькими ионами металлов, такими как ион лития, ион натрия, ион калия, ион кальция, ион магния, ион цинка и ион алюминия; и соли с аминами, такими как аммиак, аргинин, лизин, пиперазин, холин, диэтиламин, 4-фенилциклогексиламин, 2-аминоэтанол и бензатин.

Соединения по данному изобретению могут существовать в виде различных сольватов. Указанные соединения могут также представлять собой гидраты, в свете приемлемости таких соединений в качестве фармацевтических лекарственных средств.

Соединения по данному изобретению охватывают все случаи, включая энантиомеры, диастереомеры, равновесные соединения, смеси указанных форм в заданных соотношениях и рацемические смеси.

Способы получения соединений 1-тио-D-глюцитола формулы (I), используемых по данному изобретению, равно как фармацевтически приемлемых солей указанных соединений, и гидратов соединений или солей, также используемых по данному изобретению, описаны в официальном издании международной публикации WO 2006/073197 A1.

Из числа соединений 1-тио-D-глюцитола формулы (I), следующие соединения являются предпочтительными, поскольку обладают исключительной ингибирующей активностью в отношении SGLT2:

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-этоксибензил)-2-метокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол (формула (IA)),

(1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-3-(4-метилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол (формула (IB)),

(1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-3-[4-(метилсульфанил)бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитол (формула (IC)),

(1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-3-(4-этилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол (формула (ID)),

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-этилбензил)-2-метокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол (формула (IE)),

(1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-3-[4-(пропан-2-ил)бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитол (формула (IF)),

(1S)-1,5-ангидро-1-[2-метокси-4-метил-5-[4-(пропан-2-ил)бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитол (формула (IG)),

(1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-метоксифенил]-1-тио-D-глюцитол (формула (IH)).

Более предпочтительным соединением является (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-этоксибензил)-2-метокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол, преимущественно в виде гидрата.

Одним из вариантов осуществления данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение 1-тио-D-глюцитола формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, либо гидрат соединения или соли, и бигуанид. Данная фармацевтическая композиция предпочтительно является лекарственным препаратом против сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета.

Другим вариантом осуществления является способ предотвращения или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета, включающий введение нуждающемуся в такой терапии пациенту соединения 1-тио-D-глюцитола формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, либо гидрата соединения или соли, и бигуанида, либо одновременно, либо раздельно.

Бигуаниды представляют собой лекарственные средства, обладающие действиями по подавлению гликонеогенеза в печени, повышению чувствительности к инсулину в периферических тканях, ингибированию всасывания глюкозы из кишечника. Характерными примерами бигуанидов являются метформин и буформин. Метформин предпочтителен с точки зрения действия по снижению уровней глюкозы в крови, ограниченных побочных эффектов и тому подобного, при этом в особенности предпочтителен метформина гидрохлорид. Указанные бигуаниды являются известными веществами, и метформин и метформина гидрохлорид, в частности, описаны в Emil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc., 121, 1922, 1790-1794, и может быть использован коммерческий продукт под торговой маркой GLUCOPHAGE.

Еще одним вариантом осуществления данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение 1-тио-D-глюцитола формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, либо гидрат соединения или соли, и средство, усиливающее секрецию инсулина. Такая фармацевтическая композиция предпочтительно является лекарственным препаратом против сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета.

Еще одним вариантом осуществления является способ предотвращения или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета, включающий введение нуждающемуся в такой терапии пациенту соединения 1-тио-D-глюцитола формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, либо гидрата соединения или соли, и средства, усиливающего секрецию инсулина, либо одновременно, либо раздельно.

Средствами, усиливающими секрецию инсулина, являются лекарственные средства, обладающие способностью промотировать секрецию инсулина из панкреатических β-клеток. Характерными примерами средств, усиливающих секрецию инсулина, являются сульфонилмочевины (глипизид, глибенкламид, глимепирид, гликлазид, ацетогексамид, толбутамид, гликопирамид, хлорпропамид и толазамид) и глиниды (натеглинид, митиглинид и репаглинид). Из числа перечисленных, глипизид, глибенкламид и глимепирид, являющиеся сульфонилмочевинами, в особенности предпочтительны с точки зрения действия по снижению уровней глюкозы в крови. Такие средства, усиливающие секрецию инсулина, являются известными веществами, и могут быть использованы обычно коммерческие продукты.

Еще одним вариантом осуществления данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение 1-тио-D-глюцитола формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, либо гидрат соединения или соли, и усилитель чувствительности рецепторов к инсулину. Такая фармацевтическая композиция предпочтительно является лекарственным препаратом против сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета.

Еще одним вариантом осуществления является способ предотвращения или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета, включающий введение нуждающемуся в такой терапии пациенту соединения 1-тио-D-глюцитола формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, либо гидрата соединения или соли, и усилителя чувствительности рецепторов к инсулину, либо одновременно, либо раздельно.

Усилители чувствительности рецепторов к инсулину представляют собой лекарственные средства, улучшающие чувствительность к инсулину в периферических тканях и печени. Характерными примерами усилителей чувствительности рецепторов к инсулину являются пиоглитазон и росиглитазон. Пиоглитазон предпочтителен с точки зрения действия по снижению уровня глюкозы в крови, ограниченных побочных эффектов и тому подобного, при этом в особенности предпочтителен пиоглитазона гидрохлорид. Такие усилители чувствительности рецепторов к инсулину являются известными веществами, и могут быть использованы обычно коммерческие продукты.

Еще одним вариантом осуществления данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение 1-тио-D-глюцитола формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, либо гидрат соединения или соли, и инсулин. Такая фармацевтическая композиция предпочтительно является лекарственным препаратом против сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета.

Еще одним вариантом осуществления является способ предотвращения или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета, включающий введение нуждающемуся в такой терапии пациенту соединения 1-тио-D-глюцитола формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, либо гидрата соединения или соли, и инсулина, либо одновременно, либо раздельно.

Предпочтительными характерными примерами инсулинов являются препараты человеческого инсулина (например, инъекция человеческого инсулина в виде раствора, инъекция биосинтетического человеческого нейтрального инсулина в виде раствора, инъекция человеческого изофан-инсулина в виде водной суспензии, инъекция биосинтетического человеческого изофан-инсулина в виде водной суспензии, инъекция биосинтетического человеческого бифазного изофан-инсулина в виде водной суспензии и инъекция человеческого инсулина в виде водной суспензии) и препараты аналогов инсулина (инсулин лизпро, инсулин аспарт, инсулин глулизин, инсулин гларгин и инсулин детемир), при этом препараты человеческого инсулина в особенности предпочтительны. Хотя инсулины включают различные типы, такие как типы сверхбыстрого действия, типы быстрого действия, бифазные типы, промежуточные типы и типы замедленного действия, тип инсулина может быть выбран и введен в зависимости от состояния пациента. Такие препараты инсулина являются известными веществами, и обычно могут быть использованы коммерческие продукты.

Еще одним вариантом осуществления данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение 1-тио-D-глюцитола формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, либо гидрат соединения или соли, и ингибитор дипептидилпептидазы IV. Такая фармацевтическая композиция предпочтительно является лекарственным препаратом против сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета.

Еще одним вариантом осуществления является способ предотвращения или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета, включающий введение нуждающемуся в такой терапии пациенту соединения 1-тио-D-глюцитола формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, либо гидрата соединения или соли, и ингибитора дипептидилпептидазы IV, либо одновременно, либо раздельно.

Фермент дипептидилпептидазы IV инактивирует инкретиновые гормоны: глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP). GLP-1 и GIP играют ключевую роль в регуляции секреции инсулина и гомеостаза глюкозы. Ингибиторы дипептидилпептидазы IV представляют собой лекарственные средства, предупреждающие инактивацию указанных пептидов и усиливающие секрецию глюкозозависимого инсулина из панкреатических β-клеток. Предпочтительными характерными примерами ингибиторов дипептидилпептидазы IV являются ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, линаглиптин, тенелиглиптин, SK-0403, кармеглиптин, KRP-104 и SYR-472, при этом ситаглиптин и вилдаглиптин в особенности предпочтительны. Такие ингибиторы дипептидилпептидазы IV являются известными веществами, и обычно могут быть использованы коммерческие продукты.

Еще одним вариантом осуществления данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение 1-тио-D-глюцитола формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, либо гидрат соединения или соли, и ингибитор α-глюкозидазы. Такая фармацевтическая композиция предпочтительно является лекарственным препаратом против сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета.

Еще одним вариантом осуществления является способ предотвращения или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета, включающий введение нуждающемуся в такой терапии пациенту соединения 1-тио-D-глюцитола формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, либо гидрата соединения или соли, и ингибитора α-глюкозидазы, либо одновременно, либо раздельно.

Ингибиторы α-глюкозидазы представляют собой лекарственные средства, ингибирующие пищеварительные ферменты, такие как амилаза, мальтаза, α-декстриназа, сахараза и т.п., для замедления всасывания углеводов из тонкого кишечника. Предпочтительными характерными примерами ингибиторов α-глюкозидазы являются воглибоза, миглитол и акарбоза. Такие ингибиторы α-глюкозидазы являются известными веществами, и обычно могут быть использованы коммерческие продукты.

Еще одним вариантом осуществления данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение 1-тио-D-глюцитола формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, либо гидрат соединения или соли, и миметик GLP-1. Такая фармацевтическая композиция предпочтительно является лекарственным препаратом против сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета.

Еще одним вариантом осуществления является способ предотвращения или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета, включающий введение нуждающемуся в такой терапии пациенту соединения 1-тио-D-глюцитола формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, либо гидрата соединения или соли, и миметика GLP-1, либо одновременно, либо раздельно.

Миметики GLP-1 представляют собой лекарственные средства, обладающие инсулинотропным действием благодаря активации рецептора GLP-1 человека. Считается, что миметики GLP-1 могут представлять собой любое соединение, включая пептиды и непептидные соединения. Предпочтительными характерными примерами миметиков GLP-1 являются лираглутид, эксенатид, таспоглутид и албиглутид, при этом лираглутид в особенности предпочтителен. Такие миметики GLP-1 являются известными веществами, и обычно могут быть использованы коммерческие продукты.

Еще одним вариантом осуществления данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая активный ингредиент A или фармацевтически приемлемую соль указанного ингредиента, либо гидрат ингредиента или соли, и активный ингредиент B, как указано в таблице A. Такая фармацевтическая композиция предпочтительно является лекарственным препаратом против сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета.

Еще одним вариантом осуществления является способ предотвращения или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета, включающий введение нуждающемуся в такой терапии пациенту активного ингредиента A или фармацевтически приемлемой соли указанного ингредиента, либо гидрата ингредиента или соли, и активного ингредиента B, как указано в таблице A, либо одновременно, либо раздельно.

Таблица A
Активный ингредиент A	Активный ингредиент B
Соединение формулы (IA)	метформин
Соединение формулы (IA)	буформин
Соединение формулы (IA)	глипизид
Соединение формулы (IA)	глибенкламид
Соединение формулы (IA)	глимепирид
Соединение формулы (IA)	гликлазид
Соединение формулы (IA)	ацетогексамид
Соединение формулы (IA)	толбутамид
Соединение формулы (IA)	гликопирамид
Соединение формулы (IA)	хлорпропамид
Соединение формулы (IA)	толазамид
Соединение формулы (IA)	натеглинид
Соединение формулы (IA)	митиглинид
Соединение формулы (IA)	репаглинид
Соединение формулы (IA)	пиоглитазон
Соединение формулы (IA)	росиглитазон
Соединение формулы (IA)	препараты человеческого инсулина
Соединение формулы (IA)	препараты аналогов инсулина
Соединение формулы (IA)	ситаглиптин
Соединение формулы (IA)	вилдаглиптин
Соединение формулы (IA)	саксаглиптин
Соединение формулы (IA)	алоглиптин
Соединение формулы (IA)	линаглиптин
Соединение формулы (IA)	тенелиглиптин
Соединение формулы (IA)	воглибоза
Соединение формулы (IA)	миглитол
Соединение формулы (IA)	акарбоза
Соединение формулы (IA)	лираглутид
Соединение формулы (IA)	эксенатид
Соединение формулы (IA)	албиглутид
Соединение формулы (IB)	метформин
Соединение формулы (IB)	буформин
Соединение формулы (IB)	глипизид
Соединение формулы (IB)	глибенкламид
Соединение формулы (IB)	глимепирид
Соединение формулы (IB)	гликлазид
Соединение формулы (IB)	ацетогексамид
Соединение формулы (IB)	толбутамид
Соединение формулы (IB)	гликопирамид
Соединение формулы (IB)	хлорпропамид
Соединение формулы (IB)	толазамид
Соединение формулы (IB)	натеглинид
Соединение формулы (IB)	митиглинид
Соединение формулы (IB)	репаглинид
Соединение формулы (IB)	пиоглитазон
Соединение формулы (IB)	росиглитазон
Соединение формулы (IB)	препараты человеческого инсулина
Соединение формулы (IB)	препараты аналогов инсулина
Соединение формулы (IB)	ситаглиптин
Соединение формулы (IB)	вилдаглиптин
Соединение формулы (IB)	саксаглиптин
Соединение формулы (IB)	алоглиптин
Соединение формулы (IB)	линаглиптин
Соединение формулы (IB)	тенелиглиптин
Соединение формулы (IB)	воглибоза
Соединение формулы (IB)	миглитол
Соединение формулы (IB)	акарбоза
Соединение формулы (IB)	лираглутид
Соединение формулы (IB)	эксенатид
Соединение формулы (IB)	албиглутид
Соединение формулы (IC)	метформин
Соединение формулы (IC)	буформин
Соединение формулы (IC)	глипизид
Соединение формулы (IC)	глибенкламид
Соединение формулы (IC)	глимепирид
Соединение формулы (IC)	гликлазид
Соединение формулы (IC)	ацетогексамид
Соединение формулы (IC)	толбутамид
Соединение формулы (IC)	гликопирамид
Соединение формулы (IC)	хлорпропамид
Соединение формулы (IC)	толазамид
Соединение формулы (IC)	натеглинид
Соединение формулы (IC)	митиглинид
Соединение формулы (IC)	репаглинид
Соединение формулы (IC)	пиоглитазон
Соединение формулы (IC)	росигли