Комбинация инсулина и агониста glp-1

Комбинация инсулина и агониста glp-1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к лекарственному средству, содержащему, по меньшей мере, один инсулин и, по меньшей мере, один агонист рецептора GLP-1, обозначаемый далее как агонист GLP-1, лекарственное средство получают и/или изготавливают таким образом, что оно включает инсулин и агонист GLP-1, каждый в заранее определенном количестве, и может быть введено в дозе, адаптированной к индивидуальной потребности пациента.

Более подробно, изобретение относится к лекарственному средству, включающему первую фармацевтическую композицию и вторую фармацевтическую композицию, и, необязательно, по меньшей мере, одну дополнительную фармацевтическую композицию, каждая из которых включает, по меньшей мере, один инсулин и, по меньшей мере, один агонист GLP-1, и содержит, по меньшей мере, один инсулин и/или, по меньшей мере, один агонист GLP-1 в различных количествах по отношению к общему весу композиции.

Более подробно, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, которое включает первую фармацевтическую композицию и вторую фармацевтическую композицию, и, необязательно, по меньшей мере, одну дополнительную фармацевтическую композицию, первая фармацевтическая композиция включает, по меньшей мере, один инсулин, и вторая фармацевтическая композиция включает, по меньшей мере, один инсулин и, по меньшей мере, один агонист GLP-1, и, по меньшей мере, одна дополнительная фармацевтическая композиция включает, по меньшей мере, один инсулин и, по меньшей мере, одно дополнительное активное соединение.

Около 250 миллионов человек в мире страдает от сахарного диабета. Среди них для больных диабетом 1 типа, замещение недостаточной эндокринной секреции инсулина является единственным возможным лечением в настоящее время. Субъекты, страдающие диабетом, зависят от инъекций инсулина на протяжении жизни, обычно нескольких инъекций в день. Диабет 2 типа отличается от диабета 1 типа тем, что при нем не всегда отмечается недостаток инсулина, но в большем числе случаев, особенно на поздней стадии, лечение инсулином, когда это целесообразно, в комбинации с пероральным противодиабетическим средством, считают наиболее эффективной формой терапии.

У здоровых субъектов высвобождение инсулина поджелудочной железой строго связано с концентрацией глюкозы в крови. Повышенные уровни глюкозы в крови, такие как уровни, наблюдающиеся после приемов пищи, быстро уравновешиваются соответствующим увеличением секреции инсулина. В состоянии натощак уровень инсулина в плазме крови опускается до исходного значения, которое является достаточным, чтобы обеспечить непрерывное снабжение глюкозой инсулин-чувствительных органов и тканей и поддержать продукцию глюкозы в печени ночью. Замещение эндогенной секреции инсулина экзогенным инсулином, обычно подкожным введением инсулина, в целом не приближается к описанному выше качеству физиологической регуляции глюкозы в крови. Часто встречаются случаи, когда глюкоза в крови резко отклоняется от диапазона нормальных значений, либо вверх либо вниз, и, в наиболее тяжелых формах такие случаи могут быть опасны для жизни. Кроме того, несмотря на то, что уровни глюкозы в крови, которые являются повышенными на протяжении нескольких лет без проявления начальных симптомов, создают значительный риск для здоровья. Крупномасштабное исследование DCCT, проведенное в США (The Diabetes Control и Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986), однозначно показало, что хронически повышенные уровни глюкозы в крови ответственны за развитие поздних диабетических осложнений. Поздние диабетические осложнения представляют собой микро- и макроваскулярное повреждение, которое проявляется в определенных обстоятельствах в виде ретинопатии, нефропатии или нейропатии и приводит к слепоте, почечной недостаточности, и потере конечностей, и, кроме того, ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых нарушений. Из сказанного можно сделать заключение, что улучшенная терапия диабета должна быть направлена, главным образом, на поддержание уровня глюкозы в крови настолько точно, насколько возможно в пределах физиологической нормы. Согласно концепции усиленной инсулиновой терапии, указанное поддержание уровня глюкозы в крови может быть достигнуто с помощью инъекций, несколько раз в день, быстродействующих и медленно действующих препаратов инсулина. Быстродействующие композиции принимают во время приемов пищи, чтобы компенсировать увеличение глюкозы в крови после приема пищи. Медленно действующие базальные инсулины предназначены для обеспечения базового запаса инсулина, особенно ночью, не вызывая гипогликемии.

Инсулин представляет собой полипептид, состоящий из 51 аминокислоты, которые разделены на 2 аминокислотные цепи: цепь A, состоящая из 21 аминокислоты, и цепь B, состоящая из 30 аминокислот. Цепи соединены друг с другом 2 дисульфидными мостиками. Препараты инсулина применяют для лечения диабета в течение многих лет. В указанных препаратах используют не только встречающиеся в природе инсулины, но также, в последнее время, производные инсулина и аналоги инсулина.

Аналоги инсулина представляют собой аналоги встречающихся в природе инсулинов, а именно инсулина человека или инсулина животных, который отличается заменой, по меньшей мере, одного природного аминокислотного остатка другими аминокислотами и/или добавлением/делецией, по меньшей мере, одного аминокислотного остатка в соответствующем, идентичном в других отношениях природном инсулине. Обсуждаемые аминокислоты также могут быть аминокислотами, которые не встречаются в природе.

Производные инсулина представляют собой производные встречающегося в природе инсулина или аналога инсулина, которые получают путем химической модификации. Химическая модификация может заключаться, например, в добавлении одной или более определенных химических групп и к одной или более аминокислотам. В общих чертах, активность производных инсулина и аналогов инсулина в некоторой степени изменена по сравнению с инсулином человека.

Аналоги инсулина с ускоренным наступлением действия описаны в EP 0214826, EP 0375437 и EP 0678522. Описанное в EP 0214826 относится, среди прочего, к заменам в положениях B27 и B28. В EP 0678522 описываются аналоги инсулина, которые содержат другие аминокислоты в положении B29, предпочтительно пролин, но не глутаминовую кислоту. В EP 0375437 включаются аналоги инсулина с лизином или аргинином в положении B28, которые необязательно также могут быть модифицированы в положениях B3 и/или A21. Ускоренную активность также демонстрируют аналоги инсулина, описанные в EP-A-0885961.

В EP 0419504 раскрываются аналоги инсулина, которые защищены от химических изменений с помощью модификации аспарагина в положении B3 и, по меньшей мере, одной другой аминокислоты в положениях A5, A15, A18 или A21.

В WO 92/00321 описываются аналоги инсулина, в которых, по меньшей мере, одна аминокислота в положениях B1-B6 замещена лизином или аргинином. Указанные инсулины, согласно WO 92/00321, обладают отсроченной активностью. Отсроченную активность также демонстрируют аналоги инсулина, описанные в EP-A 0368187 и аналоги инсулина, описанные в патентных заявках Германии 102008003568.8 и 102008003566.1.

Инсулиновые препараты, содержащие встречающиеся в природе инсулины, применяемые для замещения инсулина, которые присутствуют на рынке, отличаются по происхождению инсулина (например, бычий инсулин, свиной инсулин, инсулин человека) и также по своей композиции, в силу чего можно влиять на профиль действия (начало действия и продолжительность действия). При комбинировании различных инсулиновых продуктов можно получить широкий ряд профилей действия и установить уровни глюкозы в крови, которые близки, насколько возможно, физиологическим уровням. Технология рекомбинантной ДНК в настоящее время позволяет получение указанных модифицированных инсулинов. Они включают инсулин гларгин (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) инсулин человека), с увеличенной продолжительностью действия. Инсулин гларгин инъецируют в виде кислого, бесцветного раствора и, в силу свойств его раствора, в диапазоне физиологических значений pH подкожной ткани, он преципитируется в виде стабильного гексамерного ассоциата. Инсулин гларгин инъецируют один раз в день, и он известен своим пологим сывороточным профилем по сравнению с другими инсулинами длительного действия и, соответственно, снижением риска ночных гипогликемий (Schubert-Zsilavecz et al., 2:125-130(2001)).

Конкретный препарат инсулина гларгин, который вызывает увеличенную продолжительность действия инсулина, описывается как прозрачный раствор с кислым значением pH.

Глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) представляет собой эндокринный гормон, который увеличивает инсулиновый ответ после перорального приема глюкозы или жира. В целом, GLP-1 регулирует концентрации глюкагонов, замедляет эвакуацию из желудка, стимулирует биосинтез (Pro-)инсулина, увеличивает чувствительность к инсулину, и стимулирует инсулин-зависимый биосинтез гликогена (Holst (1999), Curr. Med. Chem 6:1005, Nauck et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105:187, Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139:2811).

Человеческий GLP-1 содержит 37 аминокислотных остатков (Heinrich et al., Endocrinol. 115:2176 (1984), Uttenthal et al., J Clin Endocrinol Metabol (1985) 61:472). Активные фрагменты GLP-1 включают амид GLP-1 (7-36) и GLP-1 (7-37).

Эксендины являются другой группой пептидов, которые способны снижать концентрации глюкозы в крови. Эксендины обладают определенным сходством последовательности с GLP-1 (7-36) (53%, Goke et al. J. Biol Chem 268, 19650-55). Эксендин-3 и эксендин-4 стимулируют увеличение клеточной продукции цАМФ в ацинарных клетках поджелудочной железы морской свинки путем взаимодействия с рецепторами эксендина (Raufman, 1996, Reg. Peptides 61:1-18). В отличие от эксендина-4, эксендин-3 вызывает увеличение высвобождения амилазы в ацинарных клетках поджелудочной железы.

Эксендин-3, эксендин-4, и агонисты эксендина были предложены для лечения диабета и предупреждения гипергликемии; они уменьшают перистальтику желудка и эвакуацию из желудка (US 5424286 и WO98/05351).

Аналоги эксендина могут отличаться аминокислотными заменами и/или C-концевым укорочением природной последовательности эксендина-4. Аналоги эксендина такого рода описаны в WO 99/07404, WO 99/25727, WO 99/25728.

Комбинации инсулина и GLP-1 известны из WO 2004/005342 для лечения диабета.

В клинической практике количество инсулина, которое нужно ввести, корректируют с учетом индивидуальной потребности отдельных пациентов с диабетом. Отдельным пациентам, как правило, требуются различные количества инсулина и/или агониста GLP-1. Обычно заранее определенную дозу применяют путем введения определенного количества композиции, имеющей определенную концентрацию. Результатом этого является то, что композиция, которая включает инсулин и вместе с тем GLP-1, допускает введение только одного определенного соотношения инсулина и GLP-1. Вышесказанное означает, что только одно из двух количеств инсулина и GLP-1 может быть оптимально адаптировано к потребностям пациентов. Поскольку на практике правильный подбор количества вводимого инсулина является самым главным, считается, что, если вводят определенное соотношение инсулина и GLP-1, агонист GLP-1 вводят, либо в недостаточной дозе, либо в избыточной дозе и корректируют по обстоятельствам до наилучшего значения.

Известны различные системы для инъекции комбинации активных соединений. Активные соединения могут быть включены в композицию и предоставлены в устройстве, как например, в шприце-ручке. Система такого рода позволяет дозировать комбинацию, но только с фиксированным соотношением активных соединений, которое представлено в композиции. Как здесь описано, указанное условие является недостатком комбинации инсулина и агониста GLP-1, поскольку нужно вводить различные количества инсулинов и агониста GLP-1 согласно терапевтическим требованиям.

Возможно также применение двух активных соединений, которые нужно ввести, в двух отдельных препаратах, каждый включает одно из двух активных соединений, которые инъецируют независимо друг от друга, каждый с помощью одного устройства (например, шприцы-ручки). В случае инъекционной терапии, такой как, например, инъекция инсулина, соблюдение больным режима и схемы лечения является главным предварительным условием успеха лечения. В общих чертах, в случае инъекционной терапии боль, боязнь уколов и удобство транспортирования устройства для инъекций представляют собой проблему, которая может привести к уменьшению исполнительности больного. Если пациент использует два отдельных устройства для инъекций, то указанные проблемы увеличиваются.

Одно устройство для введения инсулина и агониста GLP-1 является более эффективным, по сравнению с применением двух отдельных устройств для введения инсулина и агониста GLP-1, поскольку касается пациента/пользователя. Кроме того, применение только одного устройства вместо двух устройств может уменьшить число шагов, которые должен осуществить пациент/пользователь, что снизит частоту ошибок при использовании. Указанные факты уменьшают риск нежелательных побочных эффектов.

В US 4689042, US 5478323, US 5253785 и WO 01/02039 описываются устройства для совместного введения двух инъецируемых продуктов пациенту. Указанные устройства включают два контейнера, каждый из которых содержит одну композицию. В указанных устройствах две композиции вводят с помощью иглы. Указанное введение позволяет преодолеть недостатки, вызванные применением двух отдельных устройств. В результате процесса смешивания происходит разведение концентраций двух активных соединений. Указанный процесс смешивания может неблагоприятно влиять на фармакокинетику.

Фармакокинетика инсулина, в частности инсулина гларгин, находится под влиянием разведения инсулина во вводимой композиции. Таким образом, чтобы обеспечить достоверную активность определенной дозы инсулина, концентрацию инсулина следует поддерживать постоянной насколько возможно. Дозирование должно происходить по существу с помощью объема вводимой композиции инсулина. Указанное дозирование также характерно для введения комбинации инсулина и агониста GLP-1. Если вводят комбинацию инсулина и агониста GLP-1, указанное условие может быть соблюдено, только если обе субстанции дозируют в установленном соотношении друг к другу в одной композиции. Если обе субстанции предоставляют в отдельных композициях и смешивают для инъекции в подходящем устройстве (например, устройстве, описанном в WO 01/02039), то постоянная концентрация инсулина может быть получена, только если композицию инсулина не разводят существенно композицией агониста GLP-1. Данное условие накладывает ограничения на возможность независимого дозирования инсулина и агониста GLP-1.

Один возможный раствор мог бы быть раствором для предоставления агониста GLP-1 в такой высокой концентрации, что дозированное добавление агониста GLP-1 не вызывает существенного разведения композиции инсулина (например, не более чем на 10%). Полипептиды, такие как (например, инсулин гларгин, Лантус®) или агонисты GLP-1 не могут быть концентрированными ad infinitum. Во-первых, растворимость белков ограничена, и высокие концентрации белка могут изменять реологические свойства раствора. Самой главной проблемой при использовании растворов с высокой концентрацией активного соединения является точность дозирования. При высоких концентрациях нужно вводить небольшие объемы или проводить дозирование в другом растворе. Известны устройства для точного дозирования маленьких или очень маленьких объемов. Однако, такие устройства очень дороги и, исходя из их действия, они предназначены только для использования обученным персоналом, например, в лаборатории. Поскольку, в общем, пациенты вводят сами себе инсулины и/или агонисты GLP-1, применение таких устройств для введения инсулинов и/или агонистов GLP-1 исключено. Устройства, которые описаны, например, в US 4689042, US 5478323, US 5253785 и WO 01/02039, которые позволяют пациентам вводить самим себе растворы активных соединений, непригодны для дозирования маленьких и очень маленьких объемов.

Проблемы, которые возникают в отношении инъекции комбинации инсулина и агониста GLP-1, заключаются в следующем:

- соотношение активных соединений должно быть изменяемым;

- фармакокинетика, по меньшей мере, одного активного соединения (инсулина) зависит от концентрации/разведения;

- фармакокинетика, по меньшей мере, одного другого активного соединения (агониста GLP-1) не зависит или зависит несущественно от концентрации/разведения.

Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства, которое, по меньшей мере, частично преодолевает описанные выше недостатки существующего уровня техники. Дополнительная цель состоит в том, что по возможности должно быть только одно введение лекарственного средства в день.

Неожиданно было обнаружено, что комбинация инсулина и агониста GLP-1 демонстрирует синергические эффекты в отношении регуляции глюкозы в крови в фазы после приема пищи и после всасывания, по сравнению с применением только одного инсулина или агониста GLP-1:

- Более высокая активность из расчета комбинации дополняющих друг друга активностей в отношении уровней глюкозы натощак и после приема пищи, которые дополняют друг друга (Примеры 2 и 3). Комбинация демонстрирует уменьшение концентрации глюкозы после приема пищи (т.е. улучшенную толерантность к глюкозе), аналогичное действию одного агониста GLP-1, и дополнительно демонстрирует уменьшение концентрации глюкозы после всасывания, аналогичное действию инсулина (Пример 9).

- Уменьшение риска гипогликемии (Примеры 2-4).

- Улучшенная адаптация концентрации глюкозы в крови к нормогликемическим уровням (Пример 8).

- Улучшенная толерантность к глюкозе и снижение концентраций глюкозы после всасывания (Пример 9).

- Синергические активности комбинации в отношении концентрации глюкозы наблюдают в диапазоне концентраций агониста GLP-1 одного порядка величины (фактор 10). (Пример 6 в сравнении с Примерами 4 и 2). Только в случае относительно небольших доз GLP-1 и/или относительно больших отношений инсулина к GLP-1 преобладают активности инсулина.

- Поддержание функции β-клеток (Пример 10).

- Потеря веса/замедление увеличения веса.

- Все Примеры показывают, что агонисты GLP-1 и инсулины не демонстрируют неблагоприятных взаимодействий.

- Исходя из активностей в отношении концентрации глюкозы в крови натощак, после приема пищи и после всасывания, становится возможным уменьшение числа введений комбинации до одного раза в день.

Изобретение предоставляет лекарственное средство, включающее, по меньшей мере, один инсулин и, по меньшей мере, один агонист GLP-1, лекарственное средство получают и/или изготавливают таким образом, что оно включает инсулин и агонист GLP-1, каждый в заранее определенном количестве, и может быть введено в дозе, адаптированной к индивидуальной потребности пациента.

Лекарственное средство согласно изобретению используют в частности для лечения пациентов с сахарным диабетом, более подробно, пациентов с диабетом 1 типа или 2 типа.

Лекарственное средство согласно изобретению обеспечивает концентрацию глюкозы в крови, которая более эффективно адаптирована к нормогликемическим уровням в случае пациентов с диабетом, более подробно, с диабетом 1 типа или 2 типа.

Лекарственное средство используют предпочтительно для регулирования концентрации глюкозы в крови натощак, после приема пищи и/или после всасывания у пациентов с диабетом, более подробно, пациентов с диабетом 1 типа или 2 типа. Более предпочтительно, лекарственное средство согласно изобретению используют для регулирования концентрации глюкозы в крови после приема пищи и/или после всасывания у пациентов с диабетом, более подробно, пациентов с диабетом 1 типа или 2 типа. Регулирование в данном контексте означает, что по существу достигаются нормогликемические концентрации глюкозы в крови или, по меньшей мере, получают приближенные к ним значения. Более подробно, под нормогликемическими уровнями подразумевают концентрации глюкозы в крови в диапазоне нормальных значений (размах изменения 60-140 мг/дл, что соответствует 3,3-7,8 ммоль/л). Указанный диапазон изменения охватывает концентрации глюкозы в крови в условиях натощак, в условиях после приема пищи и в условиях после всасывания.

“После приема пищи” и “после всасывания” представляют собой термины, знакомые специалисту в области диабетологии. Более подробно, “после приема пищи” используют здесь в отношении фазы после еды и/или после нагрузки глюкозой в эксперименте. Указанная фаза характеризуется, более подробно, у здорового субъекта увеличением и последующим снижением концентрации глюкозы в крови. Более подробно, термины “после всасывания” или “фаза после всасывания” используют здесь, чтобы указать фазу, которая следует после фазы приема пищи. Фаза после приема пищи обычно продолжается до 4 часов после еды и/или нагрузки глюкозой. Фаза после всасывания обычно продолжается 8-16 часов.

Лекарственное средство согласно изобретению также используют предпочтительно для улучшения толерантности к глюкозе в лечении пациента с диабетом, более подробно, с диабетом 1 типа или 2 типа. Улучшение толерантности к глюкозе означает, что лекарственное средство согласно изобретению снижает концентрацию глюкозы в крови после приема пищи. Под улучшением толерантности к глюкозе также подразумевается, что лекарственное средство согласно изобретению снижает концентрацию глюкозы в крови после всасывания. Снижение означает, более подробно, что концентрация глюкозы в крови по существу достигает нормогликемических значений или, по меньшей мере, приближается к ним.

Лекарственное средство согласно изобретению способно снизить риск гипогликемии, которая может иметь место, например, в фазу после всасывания. Лекарственное средство согласно изобретению используют предпочтительно для предупреждения гипогликемии при лечении пациента с диабетом, более подробно, с диабетом 1 типа или 2 типа, возможно применение против гипогликемии, которая возникает, более конкретно, в фазу после всасывания.

Лекарственное средство согласно изобретению может поддерживать функцию панкреатических β-клеток. Лекарственное средство согласно изобретению используют предпочтительно для предупреждения потери функции панкреатических β-клеток у пациента с диабетом, более подробно, с диабетом 1 типа или 2 типа. Более подробно, потери функции β-клеток могут быть вызваны апоптозом.

Кроме того, лекарственное средство согласно изобретению может приводить к потере веса и/или предотвращать увеличение веса у пациентов с диабетом, более подробно, с диабетом 1 типа или 2 типа. У пациентов с диабетом, особенно с диабетом 2 типа, увеличение веса и избыточный вес являются обычными проблемами. Соответственно, введение лекарственного средства согласно изобретению может способствовать терапии благодаря лечению избыточного веса.

Следует понимать, что лекарственное средство согласно изобретению может быть использовано для лечения более чем одного из предпочтительных показателей, описанных здесь у пациента с диабетом, более подробно, с диабетом 1 типа или 2 типа. Соответственно, настоящее изобретение включает не только индивидуальные предпочтительные показатели, но также произвольные комбинации показателей. Лекарственное средство согласно изобретению, таким образом, может быть использовано для лечения одного или более из описанных здесь показателей у пациентов с диабетом, более подробно, у пациентов с диабетом 1 типа или 2 типа, например, с целью регулирования концентрации глюкозы в крови натощак, после приема пищи и/или после всасывания, для улучшения толерантности к глюкозе, для предупреждения гипогликемии, для предупреждения потери функции панкреатических β-клеток, потери веса и/или для предупреждения увеличения веса. Предпочтение отдают регулированию концентрации глюкозы в крови натощак, после приема пищи и/или после всасывания, улучшению толерантности к глюкозе и/или предупреждению гипогликемии.

Лекарственное средство согласно изобретению также может быть использовано для получения медицинского продукта для лечения одного или более описанных здесь показателей, как например, для регулирования концентрации глюкозы в крови натощак, после приема пищи и/или после всасывания, для улучшения толерантности к глюкозе, для предупреждения гипогликемии, для предупреждения потери функции панкреатических β-клеток, потери веса и/или для предупреждения увеличения веса.

По меньшей мере один инсулин и, по меньшей мере, один агонист GLP-1 также могут быть использованы для получения медицинского продукта для лечения одного или более описанных здесь показателей, как например, для регулирования концентрации глюкозы в крови натощак, после приема пищи и/или после всасывания, для улучшения толерантности к глюкозе, для предупреждения гипогликемии, для предупреждения потери функции панкреатических β-клеток, для потери веса и/или для предупреждения увеличения веса.

По меньшей мере один агонист GLP-1 и, по меньшей мере, один инсулин могут быть предоставлены вместе в одной фармацевтической композиции. В указанном случае предоставляют первую и вторую композицию и, необязательно, по меньшей мере, одну дополнительную фармацевтическую композицию, каждая включает инсулин и агонист GLP-1. Соответственно, изобретение предоставляет лекарственное средство, включающее первую фармацевтическую композицию и вторую фармацевтическую композицию, и, необязательно, по меньшей мере, одну дополнительную фармацевтическую композицию, каждая включает, по меньшей мере, один инсулин и, по меньшей мере, один агонист GLP-1, и содержит, по меньшей мере, один инсулин и/или, по меньшей мере, один агонист GLP-1 в различных весовых концентрациях по отношению к общему весу композиции.

В настоящем описании термин "необязательно, по меньшей мере, одна дополнительная фармацевтическая композиция" означает, что лекарственное средство согласно изобретению, в дополнение к первой и второй фармацевтическим композициям, может включать, по меньшей мере, одну дополнительную фармацевтическую композицию. Таким образом, лекарственное средство согласно изобретению может включать, например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фармацевтических композиций согласно изобретению.

Предпочтительные лекарственные средства представляют собой лекарственные средства, которые включают первую и вторую фармацевтическую композицию согласно изобретению.

Аналогичным образом предпочтительными являются лекарственные средства, которые включают первую, вторую и третью фармацевтическую композицию согласно изобретению.

Аналогичным образом предпочтительными являются лекарственные средства, которые включают первую, вторую, третью и четвертую фармацевтическую композицию согласно изобретению.

Аналогичным образом предпочтительными являются лекарственные средства, которые включают первую, вторую, третью, четвертую и пятую фармацевтическую композицию.

Весовые количества, по меньшей мере, одного инсулина и, по меньшей мере, одного агониста GLP-1 могут быть выбраны в первой фармацевтической композиции, второй фармацевтической композиции, и, в соответствующих случаях, по меньшей мере, в одной дополнительной фармацевтической композиции таким образом, что фармацевтические композиции содержат различные соотношения инсулина и агониста GLP-1, исходя из их весовых количеств.

В указанном случае первая композиция может содержать наименьшее соотношение, и вторая композиция может содержать следующее большее соотношение. Если представлена, по меньшей мере, одна дополнительная композиция, она может содержать следующее большее соотношение. В случае, если представлена также следующая композиция, она может содержать в свою очередь следующее большее соотношение. Композиции могут содержать, таким образом, соотношения инсулина и агониста GLP-1, исходя из весовой концентрации, которые возрастают от первой ко второй композиции и, в соответствующих случаях, в следующих композициях.

Весовую концентрацию одного из двух активных соединений, т.е., по меньшей мере, одного инсулина или, по меньшей мере, одного агониста GLP-1, в первой фармацевтической композиции, во второй фармацевтической композиции, и, в соответствующих случаях, по меньшей мере, в одной дополнительной фармацевтической композиции, выбирают предпочтительно в каждом случае, так что заранее определенная доза указанного активного соединения может быть введена путем введения определенного объема первой, второй и/или, по меньшей мере, одной дополнительной композиции. Особенно предпочтительно указанное активное соединение представляет собой, по меньшей мере, один инсулин.

Весовую концентрацию оставшегося из числа двух активных соединений, т.е., по меньшей мере, одного инсулина или, по меньшей мере, одного агониста GLP-1 в первой фармацевтической композиции, во второй фармацевтической композиции, и, в соответствующих случаях, по меньшей мере, в одной дополнительной фармацевтической композиции предпочтительно выбирают так, что соотношения инсулина и агониста GLP-1, исходя из весовой концентрации, возрастают от первой ко второй и, в соответствующих случаях, в дополнительных композициях. Особенно предпочтительно указанное активное соединение представляет собой, по меньшей мере, один агонист GLP-1.

Кроме того, весовую концентрацию соединения, оставшегося из двух активных соединений в фармацевтических композициях, определяют так, что одна из фармацевтических композиций может быть выбрана таким образом, что дозу первого из двух активных соединений, которую нужно ввести, и дозу второго активного соединения, которую нужно ввести, предоставляют в определенном объеме. Таким образом, выбирают фармацевтическую композицию, которая содержит желаемое соотношение.

Теоретически возможно предоставить фармацевтическую композицию для каждого отдельного терапевтически желательного соотношения весовых концентраций, по меньшей мере, одного инсулина и, по меньшей мере, одного агониста GLP-1, чтобы получить оптимальную дозировку обоих активных соединений, адаптированную к потребностям каждого пациента.

В настоящем изобретении конкретное число фармацевтических композиций является достаточным, чтобы обеспечить дозировки двух активных соединений, требуемые на практике. Для каждого пациента задаваемый диапазон доз определяется в пределах терапевтически рационального интервала для каждого из двух активных соединений. Таким образом, доза, которую вводят, должна изменяться по существу в пределах указанного диапазона доз для конкретного пациента, без передозирования или недостаточного дозирования.

Неожиданно было обнаружено, что синергический эффект комбинации, по меньшей мере, одного инсулина и, по меньшей мере, одного агониста GLP-1 на концентрацию глюкозы в плазме крови возникает в диапазоне концентраций агониста GLP-1 одного порядка величины (фактор 10). Поскольку преимущественным является количество инсулина, которое должно быть адаптировано и точно дозировано для отдельного пациента, диапазон синергических концентраций агониста GLP-1 обеспечивается фармацевтической композицией согласно изобретению, которая содержит определенное соотношение, по меньшей мере, одного инсулина и, по меньшей мере, одного агониста GLP-1 для перекрывания терапевтического диапазона доз инсулина одновременно с ассоциированным количеством агониста GLP-1 с синергическим действием. Соотношение может быть выбрано так, что каждая желаемая доза инсулина имеет соответствующую ей дозу, по меньшей мере, одного агониста GLP-1, которая находится в пределах желаемого диапазона, например, диапазона синергического действия. Как изложено выше, соотношение первой, второй, и, в соответствующих случаях, по меньшей мере, одной дополнительной композиции лекарственного средства также может быть выбрано так, что соотношения возрастают от первой ко второй и, в соответствующих случаях, по меньшей мере, в одной дополнительной композиции. Если доза агониста GLP-1 при желаемой дозе инсулина композиции (например, первой композиции) находится вне (обычно выше) желаемого диапазона доз агониста GLP-1, тогда выбирают для использования следующую композицию (например, вторую композицию) или дополнительную композицию с большим соотношением, по меньшей мере, одного инсулина и, по меньшей мере, одного агониста GLP-1, в которой количество агониста GLP-1 при желаемой дозе инсулина находится в пределах желаемого диапазона. Соотношения первой, второй и, в соответствующих случаях, по меньшей мере, одной дополнительной композиции лекарственного средства могут быть затем выбраны так, что диапазоны доз инсулина, которые соответствуют желаемым дозам, по меньшей мере, одного агониста GLP-1, граничат друг с другом и/или перекрывают друг друга. Предпочтительно, диапазоны перекрываются. Более подробно, перекрывание означает, что можно выбрать, по меньшей мере, две композиции, каждая из которых при желаемой дозе, по меньшей мере, одного инсулина, включает количество, по меньшей мере, одного агониста GLP-1, которое находится в пределах желаемого диапазона доз.

Например, три композиции являются достаточными для регулирования дозы, по меньшей мере, одного инсулина у конкретного пациента на уровне, выбранном из диапазона 15-80 единиц инсулина, и в то же время для регулирования дозы агониста GLP-1 в количестве в пределах диапазона 10-20 мкг (см. Пример 11).

Также возможно предоставить лекарственное средство согласно изобретению, в котором соотношение выбирают так, что для каждой желаемой дозировки агониста GLP-1 существует соответствующая дозировка, по меньшей мере, одного инсулина, которая находится в пределах желаемого диапазона, например, диапазона синергического действия. Соотношения первой, второй, и, в соответствующих случаях, по меньшей мере, одной дополнительной композиции лекарственного средства также могут быть выбраны так, что диапазоны доз агониста GLP-1, которые соответствуют желаемым дозировкам, по меньшей мере, одного инсулина, граничат друг с другом и/или перекрывают друг друга. Предпочтительно, диапазоны перекрываются. Более подробно, перекрывание в данном контексте означает, что можно выбрать, по меньшей мере, две композиции, каждая из которых, при желаемой дозе, по меньшей мере, одного агониста GLP-1, включает количество, по меньшей мере, одного инсулина, которое находится в пределах желаемого интервала доз.

Предпочтительно, лекарственное средство согласно изобретению включает не более чем 10 фармацевтических композиций, которые описаны выше, более предпочтительно, не более чем 5, не более чем 4, не более чем 3 или 2 фармацевтические композиции.

Композиции согласно изобретению могут содержать, по меньшей мере, один инсулин в одинаковых или различных весовых концентрациях. Например, по меньшей мере, две композиции согласно изобретению могут содержать, по меньшей мере, один инсулин в идентичной по существу весовой концентрации.

Предпочтительно первая, вторая, и, в соответствующих случаях, дополнительные композиции включают, по меньшей мере, один инсулин в идентичной по существу весовой концентрации и, по меньшей мере, один агонист GLP-1 в различных весовых концентрациях.

Композиции согласно изобретению могут содержать, по меньшей мере, один агонист GLP-1 в одинаковой или в различных весовых концентрациях. Например, по меньшей мере, две композиции согласно изобретению могут содержать, по меньшей мере, один агонист GLP-1 в идентичной по существу весовой концентрации.

Предпочтительно также первая, вторая, и, в соответствующих случаях, дополнительная композиции включают, по меньшей мере, один агонист GLP-1 в идентичной по существу весовой концентрации и, по меньшей мере, один инсулин в различных весовых концентрациях.

Кроме первой, второй, и, в соответствующих случаях, по меньшей мере, одной дополнительной композиции, лекарственное средство согласно изобретению может включать, по меньшей мере, одну дополнительную фармацевтическую композицию, которая содержит, по меньшей мере, либо один инсулин, либо, по меньшей мере, один агонист GLP-1. Лекарственное средство согласно изобретению может также включать, по меньшей мере, одну дополнительную фа