Способ оценки эффективности лекарственных средств для улучшения когнитивных функций человека

Способ оценки эффективности лекарственных средств для улучшения когнитивных функций человека

Реферат

Изобретение относится к области медицины, в частности к способам оценки эффективности действия лекарственных средств при заболеваниях нервной системы с нарушением когнитивных функций.

Согласно Федеральному закону Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-Ф3 «Об обращении лекарственных средств» под эффективностью лекарственного препарата понимают характеристику степени положительного влияния лекарственного препарата на течение, продолжительность заболевания или его предотвращение.

Общая оценка эффективности действия известных лекарственных средств (ЛС), в частности в случае функциональных нарушений ЦНС (снижение памяти, способности к концентрации внимания, мотиваций, инициативы, дезориентация, эмоциональная лабильность и др.), была проведена на этапе клинического исследования лекарственного препарата и базировалась на известных способах оценки когнитивной функции человека до и после применении оптимальной дозы препарата.

На основании всех результатов нейропсихологического обследования специалист делает заключение о характере и степени выраженности имеющихся у больного когнитивных расстройств, что необходимо для определения задач и методов его медицинской и психосоциальной реабилитации. Качественная оценка состояния любой из психических функций пациента в любом случае базируется на анализе результатов применения нескольких (но ни в коем случае не одного, пусть и очень надежного) теста. В то же время, такую качественную оценку важно дополнять некоторыми количественными данными, позволяющими легче отслеживать изменения, возникающие в ходе реабилитации. Для количественного измерения выраженности когнитивного дефицита в практике реабилитации допускается применение ограниченного числа простых и коротких тестов, при своем повторном применении отражающих динамику состояния пациента (Folstein M.F., и соавт., 1975; Ferris S.H., 2003).

Известен способ оценки эффективности препарата нейромидина при алкогольной энцефалопатии, сопровождающейся нарушениями когнитивных функций (Е.Р.Баранцевич, О.В.Посохина, А.Ю.Смирнова, К.Г.Курашев. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2011, №3). Авторы обследовали группу пациентов (n=40) 30-60 лет с диагнозом алкогольная энцефалопатия. Пациенты были разделены на 2 группы: 20 больным основной группы на фоне вазоактивной и антиоксидантной терапии был назначен раствор нейромидина в дозе 15 мг внутримышечно в течение 10 дней, далее нейромидин в таблетках по 20 мг 3 раза в день в течение 2 мес. В группу сравнения вошли 20 больных, получавших только вазоактивную и антиоксидантную терапию. По сравнению с этой группой в основной группе к концу лечения нейромидином отмечена положительная динамика в состоянии больных, выразившаяся в уменьшении числа жалоб и неврологических симптомов. После терапии нейромидином выявлено также достоверно значимое улучшение показателей когнитивной функции по шкале MMSE, положительная динамика по показателям латентного периода и амплитуды волны Р300 вызванных потенциалов, повышение показателей по субшкалам опросника качества жизни SF-36 - общего здоровья, физического и психического функционирования. Недостатком данного способа, как и других существующих на сегодняшний день методик назначения тех или иных ЛС при различных нарушениях когнитивных функций у пациентов с различными заболеваниями, является то, что не предполагают возможности прогнозирования эффективности такого лекарственного средства по завершении курса приема. Подобный недостаток многократно усиливается с учетом того, что многие ЛС, применяемые при таких нарушениях, являются дорогостоящими препаратами. Кроме того, такие методики при их реализации характеризуются использованием дорогостоящего инструментального оборудования, многоэтапных методик и, как следствие, значительными временными затратами, что негативно отражается в ситуациях, требующих оперативной коррекции дозировки и/или полной замены пациенту в целом ранее назначенного ЛС.

Вышеперечисленные недостатки известных способов подвигли авторов к созданию способа оценки эффективности лекарственных средств для улучшения когнитивных функций, лишенного указанных недостатков, при этом технический результат, достигаемый при реализации такого способа, состоит в повышении оперативности выбора того или иного ЛС и/или продолжительности курса его приема, в том числе в возможности оперативного назначения такого курса при резких ухудшениях состояния пациента, а также в возможности применения при оценке эффективности ЛС методик, не требующих глубоких познаний в областях знаний, несмежных с областью данного изобретения.

Для достижения поставленного результата, предлагается способ оценки эффективности лекарственных средств (ЛС) для улучшения когнитивных функций человека, включающий определение содержания в сыворотке крови пациента белка с дифференцирующей активностью HLDF (human leukemia differentiation factor), титров идиотипических антител к HLDF (AT HLDF) и антиидиотипических антител к HLDF (au -AT HLDF) до и после введения ЛС, а также определение на основании полученных данных показателя MMSE до введения ЛС по формуле (I):

MMSE d=0,41×HLDFd+8,54×А HLDFd-8,76×АА HLDFd (I),

где MMSE d - значение показателя до введения ЛС, баллы;

HLDFd - значение белка до введения ЛС, нг/мл;

А HLDFd - значение титра AT к белку HLDF до введения ЛС, отн. ед.;

АА HLDFd - значение титра au-АТ к белку HLDF до введения ЛС, отн. ед;

и определение показателя MMSE после введения ЛС по формуле (II):

MMSE p=0,41×HLDFp+8,54×А HLDFp-8,76×АА HLDFp (II),

где MMSE p - значение показателя после введения ЛС, баллы;

HLDFp - значение белка после введения ЛС, нг/мл;

А HLDFp - значение титра AT к белку HLDF после введения ЛС, отн. ед.;

АА HLDFp - значение титра au-АТ к белку HLDF после введения ЛС, отн. ед;

при этом ведут последующее сравнение полученных значений показателя MMSE до и после введение ЛС и оценку эффективности ЛС по результатам такого сравнения.

Возможность достижения поставленного результата в заявленном способе обусловлена в первую очередь тем, что используемый для эффективности показатель белок HLDF и титры AT и au-АТ к такому белку отражают на молекулярном уровне функциональное состояние нервной, сосудистой и иммунной систем организма. Определенный в качестве компонента заявленной тест-системы белок участвует в сопряженных физиологических процессах, связанных с процессами развития и гибели клеток нервной и сосудистой систем организма, а аутоантитела к нему отражают изменения в иммунной системе, сопровождающие развитие нарушений когнитивных функций. Проводимый согласно способу комплексный анализ определения концентрации в сыворотке крови пациента белка HLDF, а также уровня в виде титра тропных к нему идиотипических антител и комплиментарных ему антиидиотипических антител обусловлен в том числе тем, что белок HLDF является фактором дифференцировки клеток, в том числе эндотелия сосудов, а идио- и антиидиотипические антитела к такому фактору являются не только индикаторами состояния иммунной системы при нарушениях когнитивных функций, но и активными регуляторами молекулярных процессов, протекающих при таких нарушениях.

Рассмотрим возможность достижения поставленного результата и реализации заявленного назначения на примере оценки значения MMSE (краткая шкала оценки психического статуса или мини-исследование умственной активности, баллы) у больных энцефалопатией. В качестве ЛС использовали нейромидин, но очевидно, что в качестве такого ЛС мог быть использован любой другой препарат для улучшения когнитивных функций. Например, для восстановления когнитивных функций при ишемическом инсульте используется препарат «Семакс - синтетический аналог фрагмента АКТГ/4-10» (метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин), обладающий ноотропными свойствами и лишенный гормональной активности. Влияет на процессы, связанные с формированием памяти и обучением. Усиливает избирательное внимание при обучении и анализе информации, улучшает консолидацию памятного следа; улучшает адаптацию организма к гипоксии, церебральной ишемии, общей анестезии и др.

Для оценки использовали один из методов статистического моделирования - регрессионный анализ. Моделью являлось уравнение регрессии, параметры которого рассчитывали в ходе анализа. С помощью регрессионного анализа решалась задача исследования вида зависимости одного признака - зависимая переменная, от одного или нескольких других признаков - независимых переменных с целью прогнозирования значения зависимой переменной по значениям независимых переменных.

В качестве зависимой переменной рассматривали значение MMSE, прогнозируемое после прохождения курса лечения, т.е. после введения ЛС, в качестве независимых - содержание белка HLDF и титров AT и au-АТ к такому белку HLDF до введения ЛС.

На первом этапе сопоставляли результаты обследования больных до и после прохождения курса приема ЛС. После введения ЛС достоверно увеличивался показатель по шкале MMSE, при этом отрицательная корреляция количества баллов по указанной шкале со степенью энцефалопатии и их улучшение после введения ЛС, совпадавшее с клинической оценкой «улучшение» состояния больных, подтвердило возможность использования показателя MMSE в качестве критерия изменения состояния больных, см. таблицу 1, где индекс «d» оценивает значение показателя до введения ЛС, индекс «p» - после, A HLDF - титр AT к белку HLDF, АА HLDF - титр au-АТ к белку HLDF.

Таблица 1
Показатель			Мин. значение	Макс. значение		Статистическая ошибка
MMSE d	11	25,09	14,00	30,00	5,53	1,67
MMSE p	9	27,33	22,00	30,00	2,87	0,95
HLDF d	10	72,31	0,00	245,00	76,67	24,24
HLDF p	9	53,48	0,00	227,00	75,63	25,21
A HLDF d	10	510,00	100,00	800,00	314,23	99,38
A HLDF p	9	477,77	100,00	800,00	281,89	93,95
АА HLDF d	10	480,00	100,00	800,00	348,97	110,30
АА HLDF p	9	400,00	100,00	800,00	312,24	104,08

Как видно из таблицы 1, использование индивидуальных числовых показателей концентрации белка HLDF или титров аутоантител к нему, выявляемых в крови пациентов, не несет статистически достоверной информации по их со-зависимости с показателями MMSE до и после введения лекарственного средства (ЛС).

На втором этапе, с целью поиска комбинаций независимых переменных, посредством которых возможно прогнозировать значение зависимой переменной MMSE до и после введения ЛС, провели пошаговый регрессионный анализ, результатом которого стало получение прогностической модели оценки эффективности ЛС. Результаты анализа на примере двух лекарственных средств - нейромидина и семакса, представлены в таблицах 2 и 3 соответственно.

Таблица 2
Итоги регрессии для зависимой переменной MMSE p
N=9	R=0,98608 R2=0,97236 Скорректированный R2=0,95577 F(3,5)=58,623 p<0,00026 Стандартная ошибка оценки: 0,60408
Beta	Ст. ошибка Beta	B	Ст. ошибка В	Т(5)	p-уровень
Константа			21,01808	0,619276	33,9398	0,000000
HLDFd	0,40828	0,080721	0,01451	0,002869	5,0579	0,003907
A HLDFd	8,53481	0,694386	0,07774	0,006325	12,2912	0,000063
AA HLDFd	-8,76021	0,695928	-0,07181	0,005705	-12,5878	0,000056

Как следует из таблицы 2, полученное уравнение регрессии для определения показателя MMSE в общем виде имеет вид:

MMSE p=0,41×HLDFd+8,54×А HLDFd-8,76×АА HLDFd (I)

где MMSE p - значение показателя после введения ЛС, баллы;

HLDFd - значение белка до введения ЛС, нг/мл;

А HLDFd - значение титра AT к белку HLDF до введения ЛС, отн. ед.;

АА HLDFd - значение титра au-АТ к белку HLDF до введения ЛС, отн. ед.

Значение p для модели в целом (p<0,00026) свидетельствует о том, что полученная модель адекватно описывает взаимосвязь вошедших в нее переменных.

Высокие значения коэффициентов множественной корреляции (R=0,986) и детерминации (R²=0,972) свидетельствуют о том, что связь показателей, описываемая данной моделью, имеет детерминирующий характер.

Уровни p для коэффициентов регрессии независимых переменных, включенных в модель (табл.2), дают основание считать эти переменные прогностическими значимыми для предсказания динамики показателя MMSE после введения ЛС. Список стандартизованных регрессионных коэффициентов (Beta), построенный по убыванию абсолютных значений (-8,76; 8,53; 0,41), позволяющий судить о порядке независимых переменных по силе их влияния на зависимый признак, свидетельствует, что наибольшее влияние на показатель MMSE после введения ЛС оказывали титры антиидиотипических антител и антител к белку HLDF до введения препарата.

Результаты регрессионного анализа свидетельствуют о том, что показатель MMSE после введения ЛС выше у тех пациентов, у которых исходно был ниже титр au-AT к белку HLDF при более высоких значениях титра AT к белку HLDF и содержания белка HLDF в крови. Представленные результаты подтверждают эффективность оценки применения того или иного ЛС, исходя из установленной связи исходного содержания в крови белка HLDF и титров AT и au-AT к белку HLDF.

В свою очередь полученное регрессионное уравнение (I) позволяет рассчитать значение MMSE после введения ЛС и спрогнозировать таким образом вероятную эффективность, а следовательно, и целесообразность применения того или иного препарата (например, семакса) для конкретного пациента, для улучшения когнитивных способностей пациента с ишемическим инсультом в постинсультный период реабилитации.

Таблица 3
Итоги регрессии для зависимой переменной (Δ FAB)
	R=0,96643 R2=0,93401 Скорректированный R2=0,89441 F(3,5)=23,588 p<0,00222 Стандартная ошибка оценки: 0,09663
N=25	Beta	Ст. ошибка Beta	В	Ст. ошибка В	t(5)	p-уровень
константа			1.565662	0.244354	6.40734	0.001373
MMSEd	-1.03203	0.134029	-0.086556	0.011241	-7.70003	0.000589
AHLDFd	0.31141	0.115909	0.000344	0.000128	2.68666	0.043472
AHLDFd	-0.29450	0.135048	-	0.000826	-2.18074	0.081037
			0.0001802

Использование процедуры пошагового регрессионного анализа позволило получить модель, в которую в качестве независимых переменных вошли значения MMSE (MMSEd), титра AT к белку HLDF(A HLDFd) и титра au-AT к белку HLDF(AA HLDFd) до введения препарата. Уравнение имеет вид:

Δ MMSE=-1,03×HLDFd+0,31×AHLDFd-0,30×AAHLDFd

Значение p для модели в целом (p<0,00222), высокие значения коэффициентов множественной корреляции (R=0,966) и детерминации (R²=0,934) позволяют считать ее в целом удовлетворительной.

Из результатов регрессионного анализа следует, что коэффициент изменения показателя MMSE после введения семакса выше у пациентов с меньшими исходными значениями MMSE и титра au-AT к белку HLDF при более высоких значениях титра AT к белку HLDF.

Уравнение регрессии позволяет предварительно рассчитать, как изменится количество баллов по шкале HLDF после введения семакса, оценить таким образом вероятную эффективность применения препарата для данного пациента.

С целью реализации данного способа является целесообразным проводить измерения предлагаемых соединений до и после проведения лечения ЛС с использованием уравнения согласно существу заявленной формулы изобретения.

Очевидно также, что простота заложенного в уравнении математического аппарата, основанного на элементарных действиях (вычитание, сложение, сложение), не требует при применении уравнения для оценки эффективности ЛС каких-либо специальных познаний, по существу сводя на практике такую оценку к определению содержания белка HLDF и титров AT и au-AT к белку HLDF в плазме крови.

Способ оценки эффективности лекарственных средств (ЛС) для улучшения когнитивных функций человека, включающий определение содержания в сыворотке крови пациента белка HLDF, титров идиотипических антител к HLDF и антиидиотипических антител к белку HLDF до и после введения ЛС, а также определение на основании полученных данных показателя MMSE до введения ЛС по формуле (I): ,где MMSEd - значение показателя до введения ЛС, баллы;HLDFd - значение белка до введения ЛС, нг/мл;A HLDFd - значение титра AT к белку HLDF до введения ЛС, отн. ед.;АА HLDFd - значение титра аu-АТ к белку HLDF до введения ЛС, отн. ед.;и определение показателя MMSE после введения ЛС по формуле (II): ,где MMSEp - значение показателя после введения ЛС, баллы;HLDFp - значение белка после введения ЛС, нг/мл;A HLDFp - значение титра AT к белку HLDF после введения ЛС, отн. ед.;АА HLDFp - значение титра аu-АТ к белку HLDF после введения ЛС, отн. ед.;при этом ведут последующее сравнение полученных значений показателя MMSE до и после введения ЛС и оценку эффективности ЛС по результатам такого сравнения.