Комбинация агониста альфа-2-адренергических рецепторов и нестероидного противовоспалительного средства для лечения или профилактики воспалительного поражения кожи

Комбинация агониста альфа-2-адренергических рецепторов и нестероидного противовоспалительного средства для лечения или профилактики воспалительного поражения кожи

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники изобретения

[0001] Многие воспалительные заболевания кожи часто приводят к некрасивым и болезненным высыпаниям, угрям, постоянно красным венам и угреподобным кожным сыпям, таким как пятна, узелки и пустулы, которые могут мокнуть или покрываться коркой. Например, розацеа обычно поражает щеки, нос, подбородок и лоб, и типичный возраст появления соответствует 30-60 годам. См., например, Zuber T. J., Rosacea: Beyond First Blush 32 H OSP. P RACT. 188-189 (1997); THE MERCK MANUAL 813-814 (Keryn A. G. Lane et al. eds. 17^th ed. 2001). Многие люди с розацеа неверно полагают, что страдают угрями взрослых, от солнца, или обветренности, или нормальных эффектов старения. Симптомы розацеа включают частое покраснение и частое раздражение кожи лица, и эритему возрастающей тяжести (аномальное покраснение кожи), и телеангиэктазию (видимые красные линии из-за аномального расширения капиллярных сосудов и мелких артерий). Могут появляться прыщеобразные высыпания, которые могут быть плотными (под названием папулы или узелки) или заполненными гноем (так называемые пустулы). Такие сыпи часто выглядят как угри, но белоголовые угри или черноголовые угри (открытые и закрытые угри, соответственно) обычно не присутствуют. Более тяжелые симптомы розацеа включают симптомы, характеризующиеся ринофимой (утолщенным, мелкодольчатым разрастанием сальных желез и эпителиальной соединительной ткани носа). Если не лечить, розацеа может прогрессировать до неизгладимого обезображивания лица. Симптомы розацеа часто усиливаются под действием солнца, изменений или экстремальных значений температуры, ветра и при употреблении некоторых продуктов питания, таких как острая пища, кофеин и алкоголь.

[0002] Не существует никакого известного метода лечения многих воспалительных заболеваний кожи, включая воспалительные дерматологические заболевания лица, такие как розацеа. Современные терапии, направленные на контроль покраснения, воспаления и кожных сыпей, обладают ограниченной эффективностью для многих пациентов и обычно могут использоваться в течение ограниченного срока. Стандартные терапии включают избегание триггерных факторов, таких как воздействие солнца, воздействие ветра, употребление алкоголя, острой пищи и раздражающих очищающих средств для лица, лосьонов и косметики. Антибиотики являются традиционной первой линией терапии. Длительное лечение (от 5 до 8 недель или более) пероральными антибиотиками, такими как тетрациклин, миноциклин, доксициклин или кларитромицин, позволяет контролировать кожные сыпи. Альтернативные пероральные терапии включают лекарственные препараты с витамином A, такие как изоретиноин, и противогрибковые лекарственные препараты. К сожалению, такие пероральные лекарственные препараты часто вызывают побочные эффекты и для многих людей обладают ограниченной переносимостью. Местные терапии, такие как местное нанесение метронидазола, изоретиноина, стероидов, азелаиновой кислоты, ретиноевой кислоты или ретинальдегида, или препаратов с витамином C, могут быть использованы, но имеют ограниченную эффективность и не могут лечить все симптомы. Например, изоретиноин имеет серьезные тератогенные побочные эффекты, и пациентки детородного возраста должны использовать эффективные противозачаточные меры либо избегать терапии. Хирургия, такая как лазерное удаление кровеносных сосудов, как правило, является крайней мерой и может быть предписана, если другое лечение неэффективно. У пациентов с гиперплазией носа хирургическое восстановление может улучшить косметическую внешность пациента, но не лечит само заболевание. Терапия пульсирующего смешанного света (фотодермальная) оказалась до некоторой степени эффективной в отношении симптомов, связанных с определенными воспалительными заболеваниями кожи, такими как розацеа, для некоторых пациентов.

[0003] Агонисты α2-адренорецепторов нашли терапевтическое применение для ряда состояний, включая такие состояния, как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, спастичность, глаукома, диарея, и для ослабления симптомов отмены опиатов (J. P. Heible and R. R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with α-Adrenoceptors, pp.180-206 in Progress in Basic and Clinical Pharmacology Vol.8, P. Lomax and E. S. Vesell Ed., Karger, 1991). Агонисты адренорецепторов, такие как клонидин, первоначально использовались перорально, хотя известна лекарственная форма в виде пластыря.

[0004] Системные побочные эффекты связаны с применением агонистов α2-адренорецепторов. Побочные эффекты включают, например, такие как кардиопульмональные эффекты β-блокаторов типа тимолола; сухость во рту, прилив, лихорадка, тахикардия, задержка мочи, судорога и возбудимость под влиянием атропина; гипертензия под влиянием фенилэфрина; повышенное слюноотделение, тошнота, рвота, диарея, желудочные колики, бронхиальная секреция, бронхоконстрикция, астма, брадикардия, парестезия под влиянием миотиков; гипотензия под влиянием клонидина; и ксеростомия, утомляемость и сонливость под влиянием апраклонидина и бримонидина. См. патент Канады № CA2326690.

[0005] Опубликованная патентная заявка США US20050276830 описывает агонисты α2-адренергических рецепторов и применение указанных агонистов для лечения или предупреждения воспалительных заболеваний кожи.

[0006] Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) используются для уменьшения воспаления и в качестве анальгетиков. Однако НПВС связаны с широким спектром нежелательных побочных эффектов. Например, использование НПВС может вызывать прямое и косвенное раздражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), приводящее ко многим нежелательным лекарственным реакциям (НЛР), таким как тошнота, диспепсия, желудочное изъязвление/кровотечение и диарея. Риск изъязвления возрастает с длительностью приема и увеличением доз НПВС. НПВС также связаны с относительно высокой частотой возникновения почечных НЛР, таких как задержка солей и жидкости и гипертензия, и, в редких случаях, более тяжелых почечных заболеваний, таких как интерстициальный нефрит, нефротический синдром, острая почечная недостаточность и острый тубулярный некроз. Мета-анализ исследований, сопоставляющих НПВС, показал, что, за исключением напроксена, как селективный ингибитор Cox-2, так и традиционные НПВС связаны с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний (Kearney et al., BMJ 332: 1302-1308 (2006)).

[0007] Следовательно, остается потребность в новых способах и композициях, улучшающих состояние при воспалительных заболеваниях кожи, таких как розацеа и соответствующих симптомах, без побочного эффекта или при очень незначительных побочных эффектах. Такие способы и композиции описаны в настоящей заявке.

Краткое описание изобретения

[0008] В настоящее время установлено, что комбинация агониста α2-адренергических рецепторов и нестероидного противовоспалительного средства приводит к существенному усовершенствованию в лечении воспалительных заболеваний кожи, без побочного эффекта или при незначительных побочных эффектах.

[0009] Согласно одному из основных аспектов, варианты осуществления настоящего изобретения касаются способа лечения или предупреждения воспалительного заболевания кожи или признака и/или симптома, связанного с указанным заболеванием, у субъекта. Способ включает местное нанесение на участок кожи субъекта композиции для местного применения, включающей терапевтически эффективное количество агониста α2-адренергических рецепторов, терапевтически эффективное количество нестероидного противовоспалительного средства и фармацевтически приемлемый носитель, где участок кожи подвержен или может быть поражен воспалительным заболеванием кожи или проявляется симптом, связанный с указанным заболеванием.

[0010] Согласно другому основному аспекту, варианты осуществления настоящего изобретения касаются местного введения композиции для лечения или предупреждения воспалительного заболевания кожи или признака и/или симптома, связанного с указанным заболеванием, у субъекта. Композиция включает терапевтически эффективное количество агониста α2-адренергических рецепторов, терапевтически эффективное количество нестероидного противовоспалительного средства и фармацевтически приемлемый носитель.

[0011] Согласно еще одному основному аспекту, варианты осуществления настоящего изобретения касаются набора для лечения или предупреждения воспалительного заболевания кожи или признака и/или симптома, связанного с указанным заболеванием, у субъекта. Набор включает:

(1) первую местно вводимую композицию, включающую терапевтически эффективное количество агониста α2-адренергических рецепторов и фармацевтически приемлемый носитель;

(2) вторую местно вводимую композицию, включающую терапевтически эффективное количество нестероидного противовоспалительного средства и фармацевтически приемлемый носитель; и

(3) инструкции по местному нанесению первой местно вводимой композиции и второй местно вводимой композиции на участок кожи субъекта, где участок кожи подвержен или может быть поражен воспалительным заболеванием кожи или проявляются признаки и/или симптомы, связанные с указанным заболеванием.

Другие аспекты, особенности и преимущества изобретения будут очевидны из следующего раскрытия сущности, включающего подробное описание изобретения и предпочтительные варианты осуществления и приложенную формулу изобретения.

Краткое описание чертежей

[0012] Предшествующее краткое описание, равно как следующее подробное описание изобретения, будет лучше понято при рассмотрении вместе с приложенными чертежами. С целью иллюстрации изобретения, варианты осуществления изобретения представлены диаграммами. Следует понимать, однако, что изобретение не ограничивается приведенными точными схемами и техническими средствами.

[0013] На чертежах:

[0014] фиг.1 иллюстрирует влияние бримонидина и диклофенака, как таковых или в комбинации, на снижение вызванного TPA отека уха у мышей: толщину уха измеряют через 6 часов после местного нанесения соединений на ухо; ось y представляет среднюю толщину уха, измеренную для каждой группы из 5 мышей, и ось x представляет концентрацию соединений; и

[0015] фиг.2 иллюстрирует влияние бримонидина и диклофенака, как таковых или в комбинации, на снижение вызванного арахидоновой кислотой отека уха у мышей: толщину уха измеряют через 1 час после местного нанесения соединений на ухо; ось y представляет среднюю толщину уха, измеренную для каждой группы из 5 мышей, и ось x представляет концентрацию соединений.

Подробное описание изобретения

[0016] Различные публикации, статьи и патенты цитируются или упоминаются в обосновании и во всем описании; каждый такой противопоставленный материал полностью включен здесь в качестве ссылки. Рассмотрение документов, актов, материалов, устройств, статей и т.п. включено в настоящее описание с целью определения контекста данного изобретения. Такое рассмотрение не является признанием того, что часть либо все упомянутые материалы входят в состав известного уровня техники в отношении любых изобретений, раскрытых или заявленных.

[0017] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, в каком обычно понимаются средним специалистом в области техники, к которой относится данное изобретение. В противоположном случае, отдельные используемые здесь термины имеют значения, указанные в описании. Все цитируемые патенты, опубликованные патентные заявки и публикации полностью включены здесь в качестве ссылок. Следует отметить, что, как использовано здесь и в приложенной формуле изобретения, формы единственного числа включают ссылку на форму множественного числа, если контекст явно не диктует иное.

[0018] Термины "воспалительное заболевание кожи или признак и/или симптом, связанный с указанным заболеванием" и "воспалительное дерматологическое заболевание" означают любое заболевание или патологическое состояние, связанное с кожей, ногтями или мембранами слизистой оболочки, с проявлением таких признаков и/или симптомов, как покраснение, прилив, жжение, шелушение, угри (прыщи, папулы, пустулы (в особенности, при отсутствии белоголовых угрей или черноголовых угрей)), телеангиэктазия, открытые поражения кожи, поверхностное раздражение или боль, зуд и/или воспаление. Степень или тяжесть заболевания или патологического состояния может изменяться. Характерные примеры воспалительных заболеваний кожи или признаков и/или симптомов, связанных с указанным заболеванием, включают, но не в порядке ограничения, дерматит, такой как контактный дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, нуммулярный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, статис дерматит, простой хронический лишай; поражения волосяных фолликулов и сальных желез, такие как угри, розацеа и ринофима, периоральный дерматит и псевдофолликулит волос бороды; и воспалительные реакции, такие как лекарственная сыпь, полиморфная эритема, нодозная эритема и анулярная гранулема. В предпочтительном варианте осуществления лекарственные составы для местного применения по изобретению используют для лечения или предупреждения воспалительных дерматологических заболеваний лица, таких как розацеа.

[0019] Существует четыре подтипа розацеа: подтип I: эритематознотелеангиэктатическая розацеа (ETR): подтип II: папулопустулезная розацеа (PPR); подтип III: фиматозная розацеа (PR) и подтип IV: окулярная розацеа. Каждый подтип затем подразделяют на классы по степени тяжести заболевания. См. Wilkin J. et al., 2004, J Am Acad Dermatol. 2004 Jun; 50(6):907-12 и Wilkin J. et al., 2002, J Am Acad Dermatol. 2002 Apr; 46(4):584-7). Такая классификация и система градации, основанная на клиническом диагнозе, способствует уяснению различных компонентов розацеа и помогает клиницистам в выборе терапии. Но неизвестно, представляют ли различные подтипы розацеа различные последовательные стадии развития заболевания или представляют различные болезни. Подразумевается, что термин "воспалительное заболевание кожи или признак и/или симптом, связанный с указанным заболеванием" охватывает все четыре подтипа розацеа.

[0020] Термин "агонист α2-адренергических рецепторов" или "агонист α2-адренорецептора" означает соединение, которое связывает и селективно стимулирует подкласс α₂ альфа-адренергических рецепторов. Такие соединения могут обладать мощными эффектами вазоконстрикции при введении в организм млекопитающих, в особенности людей.

[0021] Термин "нестероидное противовоспалительное средство" или "НПВС" означает нестероидное противовоспалительное соединение, которое ингибирует продуцирование простагландинов (PG), действующих (помимо всего прочего) как молекулы мессенджера в процессе воспаления. Большинство НПВС действуют как неселективные ингибиторы фермента циклооксигеназы (COX), включая COX-1, COX-2 и, возможно, другие изоферменты COX. COX катализирует образование PG и тромбоксана, прежде всего, из арахидоновой кислоты.

[0022] Термин "алкил" означает насыщенную, одновалентную, неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь. Примеры алкильных групп включают, но не в порядке ограничения, (C₁-C₃)-алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, и (C₄-C₈)-алкильные группы, такие как 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метилпентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и тому подобное. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими подходящими заместителями.

[0023] Термин "алкокси" означает кислородсодержащий простой эфирный радикал алкила. Примеры алкокси включают, но не в порядке ограничения, метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и тому подобное. Алкоксигруппа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими подходящими заместителями.

[0024] Когда отдельная группа является "замещенной" (например, алкил, алкокси), такая группа может содержать один или несколько заместителей, предпочтительно, от одного до пяти заместителей, более предпочтительно, от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно, от одного до двух заместителей, независимо выбираемых из перечня заместителей.

[0025] В отношении заместителей, термин "независимо" означает, что когда возможно несколько таких заместителей, указанные заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0026] Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

[0100] В данном контексте предполагается, что название соединения охватывает все возможные существующие изомерные формы (например, оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или рацемическую смесь), сложные эфиры, пролекарства, метаболитные формы или фармацевтически приемлемые соли соединения. Например, "бримонидин" может означать соединение (5-бромхиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)амин и любую фармацевтически приемлемую соль соединения, такую как тартрат бримонидина; "диклофенак" может означать соединение 2-[2-(2,6-дихлорфениламино)фенил]уксусную кислоту и любую фармацевтически приемлемую соль соединения, такую как натриевая или калиевая соль диклофенака.

[0027] Фраза "фармацевтически приемлемая соль (соли)", как использована здесь, означает те соли рассматриваемого соединения, которые являются безопасными и эффективными для местного применения млекопитающими и которые обладают требуемой биологической активностью. Фармацевтически приемлемые соли включают соли кислотных или основных групп, присутствующих в указанных соединениях. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают, но не в порядке ограничения, такие соли, как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Некоторые соединения, используемые в данном изобретении, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Подходящие основные соли включают, но не в порядке ограничения, соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламина. В отношении обзора по фармацевтически приемлемым солям см. BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977), включенный здесь в качестве ссылки.

[0028] Термин "гидрат" означает рассматриваемое соединение или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, дополнительно включающее (включающую) стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.

[0029] Термин "местно вводимая композиция", "композиция для местного применения" или "состав для местного применения", как использован здесь, означает любой состав или композицию, фармацевтически и/или косметически приемлемый (приемлемую) для местной доставки указанных соединений по изобретению. Характерные формы составов, которые могут быть использованы для местного введения, включают, но не в порядке ограничения, спреи, туман-аэрозоли, аэрозоли, растворы, лосьоны, гели, кремы, притирания, пасты, мази, эмульсии и суспензии. Выбор местно вводимой композиции зависит от ряда факторов, включающих характер излечиваемых или предупреждаемых симптомов, физико-химические характеристики конкретного вводимого соединения и других присутствующих наполнителей, стабильность указанных соединений в составе, имеющееся производственное оборудование и ограничения по стоимости.

[0030] Подразумевается, что термин "композиция" охватывает продукт, включающий указанные ингредиенты в указанных количествах, равно как любой продукт, образующийся, прямо или косвенно, из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах.

[0031] "Карбомер" согласно фармакопее США обозначает различные полимерные кислоты, диспергируемые, но не растворимые, в воде. Когда кислотную дисперсию нейтрализуют основанием, образуется прозрачный, устойчивый гель. Карбомер 934P физиологически инертен и не является первичным раздражителем или сенсибилизатором. Другие карбомеры включают 910, 940, 941 и 1342.

[0032] Термин "субъект" означает любое животное, преимущественно млекопитающее, наиболее предпочтительно, человека, которому будут вводиться, или были введены, соединения или составы для наружного применения согласно вариантам осуществления изобретения. Термин "млекопитающее", как использован здесь, включает любое млекопитающее. Примеры млекопитающих включают, но не в порядке ограничения, таких млекопитающих, как коровы, лошади, овцы, свиньи, кошки, собаки, мыши, крысы, кролики, морские свинки, обезьяны, люди и т.д., более предпочтителен человек. Предпочтительно, субъект нуждается в лечении или профилактике воспалительного заболевания кожи и связанных с ним симптомов, либо является объектом наблюдения или эксперимента.

[0033] Термин "инструкции", когда используется в контексте набора, включает сборник информации, протокол, схему или средство выражения, которое может быть использовано для доведения до сведения применимости набора согласно целевому назначению. Инструкции могут быть, например, прикреплены к контейнеру или содержаться внутри контейнера для набора.

[0034] "Терапия" или "лечение" означает уменьшение интенсивности, профилактику или купирование болезни или поражения или по меньшей мере одного из явных симптомов, например лечение воспалительного поражения кожи (например, розацеа) путем уменьшения покраснения кожи. В другом варианте осуществления "терапия" или "лечение" означает уменьшение интенсивности, профилактику или реверсирование по крайней мере одного из измеряемых физических параметров, связанных с излечиваемой болезнью или поражением, не обязательно различимого или воспринимаемого млекопитающим. В еще одном варианте осуществления "терапия" или "лечение" означает ингибирование или замедление прогрессирования заболевания или поражения физически, например стабилизацию явного симптома, физиологически, например стабилизацию физического параметра, либо то и другое. В еще одном варианте осуществления "терапия" или "лечение" означает задержку наступления заболевания или поражения.

[0035] В некоторых вариантах осуществления рассматриваемые соединения вводят в качестве профилактической меры. "Профилактика" или "предупреждение" относится к снижению риска приобретения данного заболевания или поражения. В предпочтительном способе воплощения указанные соединения вводят в качестве профилактической меры субъекту с предрасположенностью к воспалительному поражению кожи, такому как розацеа, даже если симптомы поражения отсутствуют или минимальные.

[0036] "Терапевтически эффективное количество агониста α2-адренергических рецепторов" означает количество агониста α2-адренергических рецепторов, вызывающее биологический или лекарственный отклик в системе тканей, организме животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист, что включает частичное снятие симптомов излечиваемой болезни или поражения. В предпочтительном варианте осуществления терапевтически эффективное количество агониста α2-адренергических рецепторов является эффективным для лечения, усиления терапии или профилактического предупреждения воспалительного заболевания кожи или признака и/или симптома, связанного с указанным заболеванием.

[0037] "Терапевтически эффективное количество нестероидного противовоспалительного средства" означает количество нестероидного противовоспалительного средства, вызывающее биологический или лекарственный отклик в системе тканей, организме животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист, что включает частичное снятие симптомов излечиваемой болезни или поражения. В предпочтительном варианте осуществления терапевтически эффективное количество нестероидного противовоспалительного средства является эффективным для лечения, усиления терапии или профилактического предупреждения воспалительного заболевания кожи или признака и/или симптома, связанного с указанным заболеванием.

[0038] В одном из основных аспектов, настоящее изобретение касается способа лечения или предупреждения воспалительного заболевания кожи или признака и/или симптома, связанного с указанным заболеванием, у субъекта. Способ включает местное нанесение на участок кожи субъекта композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель, терапевтически эффективное количество агониста α2-адренергических рецепторов и терапевтически эффективное количество нестероидного противовоспалительного средства, где участок кожи подвержен или может быть поражен воспалительным поражением кожи или проявляется симптом, связанный с указанным заболеванием.

[0039] Другие аспекты настоящего изобретения включают композиции, например местно вводимые композиции, и наборы, которые могут быть использованы для лечения или профилактики воспалительного заболевания кожи или признака и/или симптома, связанного с указанным заболеванием, у субъекта. Композиция или набор согласно вариантам осуществления изобретения включает терапевтически эффективное количество агониста α2-адренергических рецепторов и терапевтически эффективное количество нестероидного противовоспалительного средства.

[0040] Способы и композиции по настоящему изобретению могут применяться для лечения или профилактики воспалительного заболевания кожи или признака и/или симптома, связанного с указанным заболеванием, примеры которого включают, но не в порядке ограничения, состояния, связанные с пролиферацией клеток, такие как псориаз, экзема и дерматит (например, экзематозный дерматит, топический, атопический или себорейный дерматит, аллергический или ирритативный контактный дерматит, нуммулярный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, экзема craquelee, фотоаллергический дерматит, фототоксический дерматит, фитофотодерматит, радиационный дерматит и застойный дерматит, простой хронический лишай); склеродермия, язвы и эрозии, возникающие в результате травмы, ожогов, буллезных поражений или ишемии кожи или слизистых оболочек; некоторые формы ихтиозов, буллезных эпидермозов, гипертрофических рубцов, келоидов; кожные изменения по причине старения от воздействия внутренних факторов, воздействия ультрафиолетовых лучей; возникновение волдырей при трении, вызванное механическим сдвигом кожи, и атрофия кожи в результате местного применения кортикостероидов, воспаление слизистых оболочек, такое как хейлит, потрескавшиеся губы, раздражение носа, мукозит и вульвовагинит.

[0041] Примеры воспалительного заболевания кожи или признака и/или симптома, связанного с указанным заболеванием, которое может быть излечено или предупреждено способами, соответствующими вариантам осуществления настоящего изобретения, также включают, но не в порядке ограничения, поражения волосяных фолликулов и сальных желез, такие как угри, розацеа и ринофима, периоральный дерматит и псевдофолликулит волос бороды; и воспалительные реакции, такие как лекарственная сыпь, полиморфная эритема, нодозная эритема и анулярная гранулема.

[0042] В предпочтительном варианте осуществления способ, соответствующий вариантам осуществления настоящего изобретения, применяют для лечения или профилактики воспалительных дерматологических заболеваний лица, таких как розацеа или признак и/или симптом, сопутствующий розацеа, например эритема при розацеа. Другие предпочтительные примеры воспалительных поражений кожи, которые могут излечены или предупреждены способами, соответствующими вариантам осуществления настоящего изобретения, также включают, но не в порядке ограничения, псориаз, топический дерматит и угри.

[0101] Согласно варианту осуществления настоящего изобретения, агонисты α2-адренергических рецепторов включают, но не в порядке ограничения, агонисты α2-адренергических рецепторов, описанные в опубликованной патентной заявке США US20050276830, которая полностью включена здесь в качестве ссылки.

[0102] В одном из вариантов осуществления изобретения агонистом α2-адренергических рецепторов является соединение формулы (I):

где каждый из R₁, R₂ и R₃ независимо означает водород, галоген, алкил, предпочтительно незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно незамещенный алкокси; каждый из R₄ и R₅ независимо означает водород, алкил, предпочтительно незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно незамещенный алкокси; и каждый из R₆ и R₇ независимо означает водород, нитро, алкил, предпочтительно незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно незамещенный алкокси.

[0103] В предпочтительном варианте осуществления R₆ и R₇ оба означают водород в формуле (I).

[0104] В другом предпочтительном варианте осуществления R₄ и R₅ оба означают водород в формуле (I).

[0105] В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения агонистом α2-адренергических рецепторов является соединение формулы (Ia):

где каждый из R₁, R₂ и R₃ независимо означает водород, галоген, алкил, предпочтительно незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно незамещенный алкокси; каждый из R₄ и R₅ независимо означает водород, алкил, предпочтительно незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно незамещенный алкокси; и каждый из R₆ и R₇ независимо означает водород, нитро, алкил, предпочтительно незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно незамещенный алкокси.

[0106] В предпочтительном варианте осуществления R₆ и R₇ оба означают водород в формуле (Ia).

[0107] В другом предпочтительном варианте осуществления R₄ и R₅ оба означают водород в формуле (Ia).

[0108] В еще одном предпочтительном варианте осуществления R₂ и R₃ оба означают водород, и R₁ означает галоген, предпочтительно бром, в формуле (Ia).

[0109] В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения агонистом α2-адренергических рецепторов является соединение формулы (Ib):

где каждый из R₁, R₂ и R₃ независимо означает водород, галоген, алкил, предпочтительно незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно незамещенный алкокси.

[0110] В предпочтительном варианте осуществления R₂ и R₃ оба означают водород, и R₁ означает галоген, предпочтительно бром, в формуле (Ib).

[0111] В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения агонистом α2-адренергических рецепторов является соединение формулы (Ic):

где R₁ означает водород, галоген, алкил, предпочтительно незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно незамещенный алкокси.

[0112] В предпочтительном варианте осуществления R₁ означает галоген, более предпочтительно бром; и каждый из R₄ и R₅ независимо означает водород, алкил, предпочтительно незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно незамещенный алкокси, в формуле (Ic).

[0113] В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один из R₄ и R₅ означает водород в формуле (Ic).

[0114] В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения агонистом α2-адренергических рецепторов является соединение формулы (Id):

где R₁ означает водород, галоген, алкил, предпочтительно незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно незамещенный алкокси.

[0115] В другом предпочтительном варианте осуществления R₁ означает галоген, более предпочтительно бром, в формуле (Id).

[0116] В другом варианте осуществления настоящего изобретения агонистом α2-адренергических рецепторов является соединение формулы (II):

где каждый из A₁, A₃ и A₄ независимо означает водород или алкил и A₂ независимо означает водород или гидрокси.

[0117] В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения агонистом α2-адренергических рецепторов является соединение формулы (III):

где каждый из B₁, B₂ и B₃ независимо означает водород, гидрокси или алкокси, предпочтительно метокси; и каждый из B₄ и B₅ независимо означает водород или алкил.

[0118] Типичные представители агонистов α2-адренергических рецепторов, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают, но не в порядке ограничения, агонисты, перечисленные в таблице 1.

[0119]

Таблица 1 Типичные представители агонистов α2-адренергических рецепторов
Формула соединения	Название соединения
	(5-Бромхиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)амин (бримонидин)
	(8-Бромхиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)амин
	(8-Бромхиноксалин-5-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)амин
	(5-Бром-3-метилхиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)амин
	(5-Бром-2-метоксихиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)амин
	(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-(8-метилхиноксалин-6-ил)амин

	(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)хиноксалин-6-иламин
	Тетрагидрозалин
	Нафазолин
	Оксиметазолин
	Ксилометазолин
	Эпинефрин
	Норэпинефрин
	Фенилэфрин

Метоксамин

[0120] Наиболее предпочтительным агонистом α2-адренергических рецепторов является бримонидин, (5-бромхиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)амин, и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, такие как тартратная соль бримонидина.

[0121] Другие примеры α2-адренергических рецепторов, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают, но не в порядке ограничения, дексмедетомидин, медетомидин, ромифидин, клонидин, детомидин, лофексидин, ксилазин, тизанидин, гуанфацин и амитраз.

[0122] Согласно варианту осуществления настоящего изобретения, нестероидное противовоспалительное средство выбирают из группы, состоящей из диклофенака, аспирина, ибупрофена, кетопрофена, пироксикама, напроксена, сулиндака, холина субсалицилата, дифлунизала, фенопрофена, индометацина, меклофенамата, салсалата, толметина и салицилата магния.

[0123] Предпочтительно, НПВС представляет собой диклофенак, 2-[2-(2,6-дихлорфениламино)фенил]уксусную кислоту, и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, такие как натриевая или калиевая соль диклофенака.

[0124] В