Новое цианопиримидиновое производное

Новое цианопиримидиновое производное

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому цианопиримидиновому соединению и к фармацевтической композиции и составу, содержащим данное соединение.

Уровень техники

Аденозин представляет собой вещество, которое может проявлять различную физиологическую активность при связывании с рецептором на поверхности клетки. Аденозиновый рецептор на поверхности клетки принадлежит к семейству рецепторов, сопряженных с G белками, и классифицирован на A1, A2a, A2b и A3. Среди них аденозиновые А1 и А3 рецепторы сопряжены с Gi-белком, и их активация приводит к снижению внутриклеточного содержания цАМФ. В дополнение, аденозиновые А2а и А2b рецепторы сопряжены с Gs-белком, и их активация приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ. Указанные 4 вида подтипов аденозиновых рецепторов были клонированы.

Уже сообщалось об исследовании целого ряда агонистов и антагонистов, которые могут воздействовать на каждый из вышеперечисленных подтипов аденозиновых рецепторов. В них сообщалось, что агонисты аденозинового А2а рецептора не только проявляют мощное антигипертензивное действие и применимы в качестве упомянутых выше лекарств, таких как гипотензивное средство, лекарство для лечения/профилактики ишемической болезни сердца и головного мозга и антиартериосклеротическое средство, но также проявляет внутриглазное гипотензивное действие (см. J. Pharmcol. Exp. Ther. 320-326, 273 (1995).

В WO 2005/105778 раскрыты цианопиримидиновые соединения, которые являются агонистами аденозинового А2а рецептора. Однако в WO 2005/105778 не раскрыты какие-либо конкретные цианопиримидиновые соединения подобно настоящему изобретению.

Раскрытие сущности изобретения

Задача, подлежащая решению настоящим изобретением

Целью настоящего изобретения является предоставление нового соединения, обладающего безопасной и мощной агонистической активностью в отношении аденозинового А2а рецептора.

Средства решения задачи

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для достижения упомянутой цели, и обнаружили, что следующие соединения проявили мощную агонистическую активность в отношении аденозинового А2а рецептора, а также превосходную безопасность. В дополнение, авторы настоящего изобретения также обнаружили, что следующие соединения проявили сосудорелаксирующее действие на цилиарную артерию глаза и нейропротекторное действие на ганглиозные клетки сетчатки. Настоящее изобретение было оформлено путем проведения дополнительных исследований, основанных на указанных открытиях.

Настоящее изобретение относится к цианопиримидиновому соединению, представленному в последующем Пункте 1, к содержащей соединение композиции и составу, к использованию соединения, к способу лечения или профилактики заболевания и к методу получения соединения.

Пункт 1. Цианопиримидиновое соединение формулы (1):

в которой R представляет собой атом водорода, гидрокси(низший алкил)группу, галоид(низший алкил)группу или (низшая алкокси)карбонил(низший алкил)группу,

или его соль.

Пункт 2. Цианопиримидиновое соединение по пункту 1, которое выбирают из группы, состоящей из

(1) N-(4-(6-амино-5-циано-2-((6-(3-оксо-3-(4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-ил)пропил)пиридин-2-ил)метилтио)пиримидин-4-ил)фенил)ацетамида,

(2) N-(4-(6-амино-5-циано-2-((6-(3-(4-((1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)пиридин-2-ил)метилтио)пиримидин-4-ил)фенил)ацетамида,

(3) N-(4-(6-амино-5-циано-2-((6-(3-(4-((1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)пиридин-2-ил)метилтио)пиримидин-4-ил)фенил)ацетамида,

(4) N-(4-(6-амино-5-циано-2-((6-(3-(4-((1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)пиридин-2-ил)метилтио)пиримидин-4-ил)фенил)ацетамида, и

(5) N-(4-(6-амино-5-циано-2-((6-(3-(4-((1-(2-метоксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)пиридин-2-ил)метилтио)пиримидин-4-ил)фенил)ацетамида,

или его соли.

Пункт 3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пункту 1 или 2 или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Пункт 4. Фармацевтическая композиция по пункту 3 для лечения или профилактики глазного заболевания.

Пункт 5. Фармацевтическая композиция по пункту 4 для лечения или профилактики глаукомы.

Пункт 6. Применение соединения по пункту 1 или 2 или его соли в качестве агониста аденозинового A2a рецептора.

Пункт 7. Способ лечения глазного заболевания, который включает введение млекопитающему или человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по пункту 1 или 2 или его соли.

Пункт 8. Водный жидкий препарат, содержащий фармацевтическую композицию по пункту 3.

Пункт 9. Водный жидкий препарат по пункту 8, который дополнительно содержит одну или несколько добавок, выбранных из фармацевтически приемлемого буфера, изотонического средства, консерванта, солюбилизатора и регулятора pH.

Пункт 10. Водный жидкий препарат по пункту 9, где буфер выбирают из янтарной кислоты, борной кислоты, фосфорной кислоты, аминокислоты и ее фармацевтически приемлемой соли.

Пункт 11. Водный жидкий препарат по пункту 10, где буфер представляет собой янтарную кислоту.

Пункт 12. Водный жидкий препарат по пункту 8, где изотоническое средство представляет собой одно или два изотонических средства, выбранных из глюкозы, сорбита, маннита, хлорида натрия, хлорида калия, пропиленгликоля и глицерина.

Пункт 13. Водный жидкий препарат по пункту 9, где консервант выбирают из хлорида бензалкония, хлорида бензетония, бромида бензододециния, глюконата хлоргексидина, метил-пара-оксибензоата, пропил-пара-оксибензоата, хлорбутанола и бензилового спирта.

Пункт 14. Водный жидкий препарат по любому из пунктов 8-13, где значение pH составляет приблизительно от 5,0 до 9,0.

Каждая группа, определенная в упомянутой выше общей формуле, конкретно означает следующее.

Используемый в настоящем документе "атом галогена" включает атомы фтора, хлора, брома и йода.

Используемая в настоящем документе "(низшая алкокси)карбонильная группа" включает алкоксикарбонильную группу, в которой алкокси-фрагмент представляет собой неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода. Более детально, она включает, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, изогексилоксикарбонил, 3-метилпентилоксикарбонил, и тому подобное.

Используемая в настоящем документе "галоид(низший алкил)группа" включает низшую алкильную группу (предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода), замещенную 1-7 атомами галогена, предпочтительно 1-3 атомами галогена. Более детально, она включает, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, фторметил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 3,3,3-трифторпропил, гептафторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, гептафторизопропил, 3-хлорпропил, 2-хлорпропил, 3-бромпропил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4,4,3,3-пентафторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 2-хлорбутил, 5,5,5-трифторпентил, 5-хлорпентил, 6,6,6-трифторгексил, 6-хлоргексил, перфторгексил, и тому подобное.

Используемая в настоящем документе "гидрокси(низший алкил)группа" включает упомянутую выше низшую алкильную группу (предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода), замещенную 1-5 гидроксигруппами, предпочтительно 1-3 гидроксигруппами. Более детально, она включает, например, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 4-гидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 5-гидроксипентил, 6-гидроксигексил, 3,3-диметил-3-гидроксипропил, 2-метил-3-гидроксипропил, 2,3,4-тригидроксибутил, пергидроксигексил, и тому подобное.

Используемая в настоящем документе "(низшая алкокси)карбонил(низший алкил)группа" включает упомянутую выше низшую алкильную группу (предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода), содержащую 1-3 (предпочтительно 1-2) упомянутые выше (низшая алкокси)карбонильные группы (предпочтительно неразветвленные или разветвленные алкоксикарбонильные группы, содержащие 1-6 атомов углерода). Более детально, она включает, например, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-метоксикарбонилэтил, 2-метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил, 1-этоксикарбонилэтил, 2-трет-бутоксикарбонилэтил, 3-метоксикарбонилпропил, 3-этоксикарбонилпропил, 4-этоксикарбонилбутил, 5-изопропоксикарбонилпентил, 6-н-пропоксикарбонилгексил, 1,1-диметил-2-н-бутоксикарбонилэтил, 1-метил-1-метоксикарбонилэтил, 2-метил-1-метоксикарбонилпропил, 2-метил-3-трет-бутоксикарбонилпропил, 3-метил-1-метоксикарбонилбутил, диэтоксикарбонилметил, 1,2-диэтоксикарбонилэтил, 2-н-пентилоксикарбонилэтил, н-гексилоксикарбонилметил, и тому подобное.

Пиримидиновые производные, обозначенные упомянутой выше общей формулой (1), могут быть получены различными способами. В качестве примера, производные могут быть получены в соответствии со следующими схемами 1-4.

Схема 1

где Ra представляет собой гидрокси(низший алкил)группу, галоид(низший алкил)группу или (низшая алкокси)карбонил(низший алкил)группу; X представляет собой атом галогена или группу, которая может участвовать в реакции замещения подобно атому галогена.

Атом галогена, который обозначен как X в соединении формулы (2), включает атомы фтора, хлора, брома и йода.

Группа, которая может участвовать в реакции замещения подобно атому галогена, обозначенная как X, включает, например, уходящую группу, такую как (низший алкан)сульфонилоксигруппа и арилсульфонилоксигруппа.

Используемая в настоящем документе "(низший алкан)сульфонилоксигруппа" включает неразветвленную или разветвленную алкансульфонилоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода; более детально, она включает, например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, изопропансульфонилокси, н-пропансульфонилокси, н-бутансульфонилокси, трет-бутансульфонилокси, н-пентансульфонилокси, н-гексансульфонилокси, и тому подобное.

Используемая в настоящем документе "арилсульфонилоксигруппа" включает, например, фенилсульфонилоксигруппу, нафтилсульфонилоксигруппу, и тому подобное. Фенил может содержать 1-3 заместителя, выбранные из группы, состоящей, например, из неразветвленной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, неразветвленной или разветвленной алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, нитрогруппы и атома галогена. Конкретные примеры арилсульфонилоксигруппы включают, например, фенилсульфонилокси, 4-метилфенилсульфонилокси, 2-метилфенилсульфонилокси, 4-нитрофенилсульфонилокси, 4-метоксифенилсульфонилокси, 2-нитрофенилсульфонилокси, 3-хлорфенилсульфонилокси, и тому подобное. Конкретные примеры нафтилсульфонилоксигруппы включают, например, α-нафтилсульфонилокси, β-нафтилсульфонилокси, и тому подобное.

Соединение формулы (1b) может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения (1a) и Соединения (2).

Реакцию, как правило, проводят в традиционном растворителе, который не сказывается негативно на реакции, например, в воде; в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трифторэтанол и этиленгликоль; в кетоновом растворителе, таком как ацетон или метилэтилкетон; в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и диглим; в сложноэфирном растворителе, таком как метилацетат или этилацетат; в апротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид; в галогенуглеводородном растворителе, таком как хлористый метилен и хлористый этилен; или в других органических растворителях. Кроме того, реакция может проводиться в смеси упомянутых выше традиционных растворителей.

Упомянутые выше реакции, как правило, проводят в присутствии основания. Основание включает, в общем, неорганическое основание или органическое основание.

Используемое в настоящем документе "неорганическое основание" включает, например, щелочной металл, такой как натрий и калий; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид цезия; карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; низший алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия и этоксид калия, гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия и гидрид калия; и тому подобное.

Используемое в настоящем документе "органическое основание" включает, например, триалкиламин, такой как триметиламин, триэтиламин и N-этилдиизопропиламин; пиридин; хинолин; пиперидин; имидазол; пиколин; диметиламинопиридин; диметиланилин; N-метилморфолин; 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN); 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU); и тому подобное.

Основание может использоваться в качестве единственного ингредиента или в любом сочетании двух или более ингредиентов.

Количество используемого основания, как правило, является 0,5-10-кратным в молярном отношении относительно Соединения (1a), предпочтительно 0,5-6-кратным в молярном отношении относительно Соединения (1a). Если основание является жидким, то оно может также использоваться в качестве растворителя.

При необходимости, описанная выше реакционная среда может содержать йодид щелочного металла, такой как йодид калия или йодид натрия, в качестве ускорителя реакции.

Соотношение между Соединением (1a) и Соединением (2), используемыми в представленной выше Схеме 1, составляет, по крайней мере, 1 моль, предпочтительно 1-5 моль, Соединения (2) на 1 моль Соединения (1a).

Температура реакции не ограничивается, и реакция, как правило, может проводиться при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании. Предпочтительно, представленная выше реакция может проводиться приблизительно при комнатной температуре в течение 1-30 часов.

Схема 2

где значение R определено выше.

Соединение (1) может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения (3) или его реакционно-способного производного, в котором активирована карбоксильная группа, и Соединения (4) или его реакционно-способного производного, в котором активирована иминогруппа.

Предпочтительная реакционно-способная форма карбоксильной группы в Соединении (3) включает галоидангидрид, ангидрид кислоты, активный амид, активный сложный эфир, и тому подобное. Предпочтительные примеры реакционно-способной формы карбоксильной группы включают хлорангидрид; азид кислоты, смешанный ангидрид защищенной фосфорной кислоты (например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота и галоидзамещенная фосфорная кислота), диалкилфосфорной кислоты, сернистой кислоты, тиосерной кислоты, серной кислоты, сульфоновой кислоты (например, метансульфоновая кислота), алифатической кислоты (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пивалевая кислота, валериановая кислота, изовалериановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота) или ароматической кислоты (например, бензойная кислота); симметричный ангидрид кислоты; активный амид имидазола, 4-замещенного имидазола, диметилпиразола, триазола или тетразола; активный сложный эфир (например, сложный цианометиловый эфир, сложный метоксиметиловый эфир, сложный диметилиминометиловый эфир, сложный виниловый эфир, сложный пропаргиловый эфир, сложный пара-нитрофениловый эфир, сложный 2,4-динитрофениловый эфир, сложный трихлорфениловый эфир, сложный пентахлорфениловый эфир, сложный мезилфениловый эфир, и тому подобное) или сложный эфир с N-гидроксисоединением (например, N,N-диметилгидроксиламин, 1-гидрокси-2-(1H)-пиридон, N-гидроксисукцинимид, N-гидроксифталимид, 1-гидрокси-1H-бензотриазол, и тому подобное). В зависимости от типа подлежащего использованию Соединения (3) возможен выбор любого общедоступного соединения из указанных реакционно-способных производных.

В том случае, когда в представленной выше реакции Соединение (3) используют в качестве свободной кислоты или ее соли, реакцию предпочтительно проводят в присутствии конденсирующего агента. Конденсирующий агент включает традиционный и хорошо известный агент, например, N,N'-дихлоргексилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-мофолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид; N,N'-диэтилкарбодиимид; N,N'-диизопропилкарбодиимид; N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид или его гидрохлорид; N,N'-карбонилбис(2-метилимидазол); пентаметиленкетен-N-циклогексилимин; дифенилкетен-N-циклогексилимин; этоксиацетилен, 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат; изопропилполифосфат; оксихлорид фосфора (сульфонилхлорид); трихлорид фосфора; дифенилсульфонилазид; тионилхлорид; оксалилхлорид; (низший алкил)галоидформиат (например, этилхлороформиат, изопропилхлороформиат, и тому подобное); трифенилфосфин, соль 2-этил-7-гидроксибензизоксазолия; внутренняя соль 2-этил-5-(мета-сульфонфенил)изоксазолия гидроксида; бензотразол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат; 1-(пара-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазол; реагент Вильсмайера, который получают путем осуществления взаимодействия N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлороформиатом, оксихлоридом фосфора, и тому подобное. Более предпочтительно, реакцию проводят в присутствии упомянутого выше конденсирующего агента в сочетании с активным эстерифицирующим агентом, таким как N-гидроксисукцинимид, N-гидроксифталимид и 1-гидрокси-1H-бензотриазол.

Предпочтительное реакционно-способное производное иминогруппы в Соединении (4) включают иминогруппу типа основания Шиффа или ее таутомер типа енамина, который получают путем осуществления взаимодействия Соединения (4) и карбонильного соединения, такого как альдегид или кетон; силильное производное, которое получают путем осуществления взаимодействия Соединения (4) и силильного соединения, такого как бис(триметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид и бис(триметилсилил)мочевина; производное, которое получают путем осуществления взаимодействия Соединения (4) и трихлорид фосфора, фосген, и тому подобное.

Реакцию, как правило, проводят в традиционном растворителе, который не сказывается негативно на реакции, например, в воде; в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трифторэтанол и этиленгликоль; в кетоновом растворителе, таком как ацетон или метилэтилкетон; в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир и диглим; в сложноэфирном растворителе, таком как метилацетат или этилацетат; в апротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид; в углеводородном растворителе, таком как н-пентан, н-гексан, н-гептан и циклогексан; в галогенуглеводородном растворителе, таком как хлористый метилен и хлористый этилен; или в других органических растворителях. Кроме того, реакция может проводиться в смеси упомянутых выше традиционных растворителей.

Представленная выше реакция может проводиться в присутствии основания. Основание включает целый ряд известных неорганических и органических оснований. Используемое в настоящем документе "неорганическое основание" включает, например, щелочной метал, такой как натрий и калий; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид цезия; карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; низший алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия и этоксид калия, гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия и гидрид калия; и тому подобное. Используемое в настоящем документе "органическое основание" включает, например, триалкиламин, такой как триметиламин, триэтиламин и N-этилдиизопропиламин; пиридин; хинолин; пиперидин; имидазол; пиколин; диметиламинопиридин; диметиланилин; N-метилморфолин; 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN); 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU); и тому подобное. Если основание является жидким, то оно может также использоваться в качестве растворителя. Основание может использоваться в качестве единственного ингредиента или в любом сочетании двух или более ингредиентов. Количество используемого основания, как правило, является 0,1-10-кратным в молярном отношении относительно Соединения (3), предпочтительно 0,1-3-кратным в молярном отношении относительно Соединения (3).

Соотношение между Соединением (3) и Соединением (4), используемыми в представленной выше Схеме 2, составляет, по крайней мере, 1 моль, предпочтительно 1-5 моль, Соединения (3) на 1 моль Соединения (4).

Температура реакции не ограничивается, и реакция, как правило, может проводиться при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании. Предпочтительно, представленная выше реакция может проводиться при температуре от комнатной температуры до 100°C в течение от 30 минут до 30 часов, предпочтительно в течение от 30 минут до 5 часов.

Соединение (3), использованное в качестве исходного вещества в представленной выше реакции, является хорошо известным соединением, и методика получения этого соединения описана ниже (Схема 4).

Схема 3

где W представляет собой N-защитную группу.

Соединение (6) может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения (3) и Соединения (5) способом, аналогичным представленному на Схеме 2. Кроме того, Соединение (1a) может быть получено путем удаления N-защитной группы.

N-защитная группа, обозначенная в настоящем документе как W, включает, например, (низшая алкокси)карбонильную группу, низшую алканоильную группу, арилзамещенную (низший алкил)группу, и тому подобное.

Используемая в настоящем документе "(низшая алкокси)карбонильная группа" включает неразветвленную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил, и тому подобное.

Используемая в настоящем документе "низшая алканоильная группа" включает неразветвленную или разветвленную алканоильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, трет-бутилкарбонил, гексаноил, и тому подобное.

Используемая в настоящем документе "арилзамещенная (низший алкил)группа" включает, например, бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 6-фенилгексил, дифенилметил, тритил, и тому подобное, и неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, которая замещена 1-3 фенильными группами. Заместитель фенильной группы включает, например, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, которая может быть необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы (например, метил, этил, пропил, n-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 4-гидроксибутил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 5,5,4-тригидроксипентил, 5-гидроксипентил, 6-гидроксигексил, 1-гидроксиизопропил, 2-метил-3-гидроксипропил, трифторметил, трихлорметил, хлорметил, бромметил, фторметил, йодметил, дифторметил, дибромметил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-хлорпропил, 2,3-дихлорпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 4-фторбутил, 5-хлорпентил, 3-хлор-2-метилпропил, 5-бромгексил, 5,6-дихлоргексил, 3-гидрокси-2-хлорпропил, и тому подобное); неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, которая может быть необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы (например, метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 1-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2,3-дигидроксипропокси, 4-гидроксибутокси, 1,1-диметил-2-гидроксиэтокси, 5,5,4-тригидроксипентилокси, 5-гидроксипентилокси, 6-гидроксигексилокси, 1-гидроксиизопропокси, 2-метил-3-гидроксипропокси, трифторметокси, трихлорметокси, хлорметокси, бромметокси, фторметокси, йодметокси, дифторметокси, дибромметокси, 2-хлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-хлорпропокси, 2,3-дихлорпропокси, 4,4,4-трихлорбутокси, 4-фторбутокси, 5-хлорпентилокси, 3-хлор-2-метилпропокси, 5-бромгексилокси, 5,6-дихлоргексилокси, 3-гидрокси-2-хлорпропокси, и тому подобное); и атом галогена (например, атома фтора, брома, хлора, йода). В том случае, когда на фенильной группе присутствуют 2 или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными.

Удаление N-защитной группы: W может проводиться традиционным способом, таким как гидролиз и гидрирование. Реакцию, как правило, проводят в подходящем растворителе, который не сказывается негативно на реакции, например, в воде; в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трифторэтанол и этиленгликоль; в кетоновом растворителе, таком как ацетон или метилэтилкетон; в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, диметоксиэтан и диглим; в сложноэфирном растворителе, таком как метилацетат или этилацетат; в апротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и N-метилпирролидон; в галогенуглеводородном растворителе, таком как хлористый метилен и хлористый этилен; или в других органических растворителях. Кроме того, реакция может проводиться в смеси упомянутых выше традиционных растворителей.

(i) Гидролиз:

Гидролиз предпочтительно проводят в присутствии основания или кислоты, включая льюисову кислоту.

Используемое в настоящем документе "основание" включает традиционные неорганические и органические основания. Предпочтительное неорганическое основание включает, например, щелочной метал, такой как натрий и калий; щелочно-земельный металл, такой как магний или кальций; гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного или щелочно-земельного металла. Предпочтительное органическое основание включает, например, триалкиламин, такой как триметиламин и триэтиламин; пиколин; 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен; и тому подобное.

Используемая в настоящем документе "кислота" включает традиционные неорганические и органические кислоты. Предпочтительная органическая кислота включает, например, алифатическую кислоту, такую как муравьиная кислота, уксусная кислота и пропионовая кислота; и тригалоидзамещенную уксусную кислоту, такую как трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота. Предпочтительная неорганическая кислота включает, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, хлороводород, бромоводород, и тому подобное. Используемая в настоящем документе "льюисова кислота" включает, например, бора трифторидэтерат, бора трибромид, алюминия хлорид, железа (III) хлорид, и тому подобное.

В том случае, когда в качестве кислоты используют тригалоидзамещенную уксусную кислоту или льюисову кислоту, реакцию предпочтительно проводят в присутствии ловушки катионов, такой как анизол или фенол.

Количество используемого основания или кислоты не ограничивается, пока количества достаточно для проведения гидролиза.

Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 120°C, предпочтительно от комнатной температуры до 100°C, и более предпочтительно от комнатной температуры до 80°C. Продолжительность реакции, как правило, составляет от 30 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 12 часов, и более предпочтительно от 1 до 8 часов.

(ii) Гидрирование:

Используемое в настоящем документе "гидрирование" может проводиться посредством традиционного/известного способа гидрирования. Традиционные способы гидрирования включают, например, химическое восстановление, каталитическое восстановление, и тому подобное.

Предпочтительный восстановитель, используемый при химическом восстановлении, включает гидрид, такой как йодоводород, сероводород, алюмогидрид лития, боргидрид натрия и цианоборгидрид натрия; или металл, такой как олово, цинк или железо; или сочетание металлосодержащего соединения (например, хлорид хрома, ацетат хрома, и тому подобное) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, и тому подобное).

Предпочтительный катализатор, используемый при каталитическом восстановлении, включает платиновый катализатор, такой как платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, диоксид платины и платиновая проволока; палладиевый катализатор, такой как губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладированный уголь, палладия/бария сульфат, и палладия/бария карбонат; никелевый катализатор, такой как порошковый никель, оксид никеля и никель Ренея; кобальтовый катализатор, такой как порошковый кобальт и кобальт Ренея; железный катализатор, такой как порошковое железо; и тому подобное.

Если кислота, используемая при химическом восстановлении, является жидкой, то она может также использоваться в качестве растворителя.

Количество восстановителя или катализатора, используемого при каталитическом восстановлении, может без ограничения представлять собой обычно используемое количество.

Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 120°C, предпочтительно от комнатной температуры до 100°C, и более предпочтительно от комнатной температуры до 80°C. Продолжительность реакции, как правило, составляет от 30 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 10 часов, и более предпочтительно от 30 минут до 4 часов.

Схема 4

Соединение (3) может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения (5) и Соединения (6). Реакцию проводят в соответствии со ссылкой (El-Sharabsy, S.A.; Abdel Gawad, S.M.; Hussain, S.M.; J. Prakt. Chem., 1989, 331(2), 207) или сходным с ней способом.

Реакцию, как правило, проводят в подходящем растворителе, который не сказывается негативно на реакции, например, в воде; в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трифторэтанол и этиленгликоль; в кетоновом растворителе, таком как ацетон или метилэтилкетон; в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, и диглим; в сложноэфирном растворителе, таком как метилацетат или этилацетат; в апротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид; в галогенуглеводородном растворителе, таком как хлористый метилен и хлористый этилен; или в других органических растворителях. Кроме того, реакция может проводиться в смеси упомянутых выше традиционных растворителей.

Представленная выше реакция может проводиться в отсутствие каталитического соединения или в присутствии кислого катализатора. Как правило, реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания. Основание включает, в общем, неорганические и органические основания.

Используемое в настоящем документе "неорганическое основание" включает, например, щелочной метал, такой как натрий и калий; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид цезия; карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; низший алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия и этоксид калия, гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия и гидрид калия; и тому подобное.

Используемое в настоящем документе "органическое основание" включает, например, триалкиламин, такой как триметиламин, триэтиламин и N-этилдиизопропиламин; пиридин; хинолин; пиперидин; имидазол; пиколин; диметиламинопиридин; диметиланилин; N-метилморфолин; DBN; DABCO; DBU; и тому подобное.

Основание может использоваться в качестве единственного ингредиента или в любом сочетании из двух или более ингредиентов.

Количество используемого основания, как правило, является 10-кратным в молярном отношении относительно Соединения (5), предпочтительно 3,5-кратным в молярном отношении относительно Соединения (5). Если основание является жидким, то оно может также использоваться в качестве растворителя.

Соотношение между Соединением (6) и Соединением (5) составляет, по крайней мере, 1 моль Соединения (5) на 1 моль Соединения (6), предпочтительно 1-5 моль Соединения (5) на 1 моль Соединения (6).

Температура реакции не ограничивается, и реакция, как правило, может проводиться при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании. Предпочтительно, представленная выше реакция может проводиться при нагревании с обратным холодильником в течение 1-30 часов.

Если в реакции в качестве промежуточного продукта получается дигидроформа Соединения (7), то Соединение (7) может быть далее окислено с получением Соединения (8).

Окисление Соединения (7) может проводиться способом, традиционным в данной области техники. Предпочтительный окислитель включает, например, 2,3-дихлор-5,6-дициано-пара-бензохинон (DDQ), N-бромсукцинимид (NBS), и тому подобное.

Реакцию окисления, как правило, проводят без разбавления или в подходящем растворителе, который не сказывается негативно на реакции, например, в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трифторэтанол и этиленгликоль; в кетоновом растворителе, таком как ацетон или метилэтилкетон; в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, и диглим; в сложноэфирном растворителе, таком как метилацетат или этилацетат; в апротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид; в галогенуглеводородном растворителе, таком как хлористый метилен и хлористый этилен; или в других органических растворителях. Кроме того, реакция может проводиться в смеси упомянутых выше традиционных растворителей.

Количество используемого окислителя, как правило, составляет от каталитического до молярного избытка относительно Соединения (7).

Температура реакции не ограничивается, и реакция, как правило, может проводиться при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании. Предпочтительно, представленная выше реакция может проводиться при нагревании с обратным холодильником в течение 0,5-75 часов.

Соединение (7) в представленной выше Схеме 4 включает изомер по двойной связи кольца. Соединение (4), используемое в качестве исходного вещества, является известным доступным соединением.

Исходное вещество, используемое в представленной выше схеме, может находиться в форме его соответствующей соли, и целевые продукты каждой реакции также могут представлять собой соответствующие соли.

Желаемые для каждого процесса соединения, описанные в каждой представленной выше схеме, и соединения по настоящему изобретению могут быть выделены и очищены в соответствии с традиционным способом, например, путем разделения неочищенного продукта реакции путем охлаждения, фильтрации, концентрации, экстракции, и тому подобное, с последующей очисткой неочищенного продукта путем хромато