Синтез лактонов резорциловой кислоты, используемых в качестве терапевтических агентов

Синтез лактонов резорциловой кислоты, используемых в качестве терапевтических агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент США № 61/011163, поданной 15 января 2008 года, которая включена в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым производным, аналогам и промежуточным соединениям природных продуктов радицикола и пошонинов (pochonins) и к их получению. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению этих соединений в качестве ингибиторов киназ и семейства ферментов, известных как белки теплового шока 90 (HSP90).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В середине 1950-х годов было обнаружено, что фосфорилирование может обратимо изменить функцию ферментов посредством киназ белка, которые катализируют фосфорилирование, или с помощью фосфатаз белка, которые вовлечены в стадию дефосфорилирования. Эти реакции играют существенную роль в регулировании многих клеточных процессов, особенно путей сигнальной трансдукции. В конце 1970-х годов было обнаружено, что трансформирующий фактор вируса саркомы Рауса (v-Src)'s представляет собой протеинкиназу, и также было обнаружено, что форболовые эфиры, стимулирующие опухоли, являются активаторами протеинкиназы C, проявляя первую известную связь между заболеванием и неправильным фосфорилированием белка. С того времени было обнаружено, что механистические дефекты трансдукции вызывают многочисленные онкогенные процессы и играют роль при диабете, воспалительных нарушениях и сердечно-сосудистых заболеваниях. (Т. Hunter, Cell, 100: 113-127 (2000); P. Cohen, Nat. Rev. Drug Discov., 1:309 (2002)). Таким образом, селективные ингибиторы киназы и фосфатазы проявили себя как важные лекарственные объекты исследований, и ингибирование активности фосфорилирования киназы представляет собой одну из самых перспективных стратегий для химиотерапии.

Макроциклические лактоны резорциловой кислоты, такие как радицикол и родственные пошонины, представляют собой структурно родственную группу вторичных метаболитов, выделенную из культур clavicipitaceous hyphomycete рода Pochonia, такие как Pochonia chlamydosporia вар. расположенный мелкими цепочками штамм P0297. См., например, V. Hellwig et al., J. Natural Prod., 66(6):829-837 (2003). Эти соединения и аналоги или производные соединений оценивали в качестве ингибиторов киназы или ингибиторов HSP90. Галогенгидрин и производные оксима радицикола получали и оценивали их ингибиторную в отношении v-src тирозинкиназы, антипролиферативную и противоопухлевую активность in vitro (Т. Agatsuma et al., Bioorg. & Med. Chem., 10(11):3445-3454 (2002).

Подобно киназам, белки теплового шока (HSP) взаимодействуют с АТФ и представляют собой важные цели для контролирования заболеваний, однако они имеют различный механистический эффект. Непосредственно после воздействия стресса, такого как высокая температура, гипоксия или ацидоз, клетки в большинстве тканей быстро ускоряют объем выработки HSP. Сейчас полагают, что белки теплового шока HSPs являются молекулярными шаперонами, то есть они предотвращают образование несоответствующих ассоциаций и способствуют правильному сворачиванию других клеточных белков, в совокупности называемых клиентами и субстратами. HSP также были обнаружены совместно с опухолями и другими патофизиологическими состояниями. Фактически, белки-шапероны облегчают выживаемость клеток опухоли в стрессовых условиях окружающей среды, способствуя устойчивости к изменениям в клетке. HSPs являются повсеместно распространенными, хорошо сохраняющимися среди разновидностей, и обычно классифицируются по молекулярной массе на следующие основные семейства: HSP100, HSP90, HSP70, HSP60 и небольшие HSPs. Эти семейства имеют структурные и функциональные различия, но действуют совместно на различных стадиях сворачивания белка. HSP90 привлекает особое внимание вследствие его ассоциации со многими типами сигнальных молекул, такими как v-Src и Raf, которые играют важную роль в злокачественной трансформации и развитии метастаза. Таким образом, ингибиторы HSP90 желательны для разработки химиотерапии, а также для выяснения взаимодействий в сложных сетях передачи сигналов.

Белки теплового шока 90 (Hsp90) представляют собой повсеместно распространенные белки-шапероны, которые поддерживают соответствующую конформацию многих белков-«клиентов» (см. Kamal et. al. Trends Mol. Med. 2004, 10, 283-290; Dymock et. al. Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 837-847; Isaacs et. al. Cancer Cell, 2003, 3, 213; Maloney et. al. Expert Opin. Biol. Ther. 2002, 2, 3-24, и Richter et. al. J. Cell. Physiol. 2001, 188, 281-290), и вовлечены в сворачивание, активирование и сборку широкого диапазона белков, включая основные белки, вовлеченные в сигнальную трансдукцию, контроль клеточного цикла и регулирование транскрипции. Исследователи сообщили, что белки-шапероны HSP90 связаны с важными сигнальными белками, такими как рецепторы стероидных гормонов и протеинкиназы, включая, например, Raf-1, EGFR, семейство киназ v-Src, Cdk4 и ErbB-2 (Buchner, TIBS, 1999, 24, 136-141; Stepanova et. al., Genes Dev. 1996, 10, 1491-502; Dai et. al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 22030-4). Дополнительные исследования показывают, что определенные cо-шапероны, например, Hsp70, p60/Hop/Stil, Hip, Bag1, HSP40/Hdj2/Hsj1, иммунофилины, p23 и p50 могут содействовать функциям HSP90 (см., например, Caplan, Trends in Cell Biol., 1999, 9, 262-268). Ингибирование Hsp90 заставляет эти белки-клиенты принимать аберрантные конформации, и эти неправильно свернутые белки быстро удаляются клеткой через убиквитинирование и разрушение протеасомы. Примечательно, что список белков-клиентов Hsp90 включает ряд известных онкогенов. Четыре из них представляют собой клинически утвержденные раковые мишени: HER-2/neu (Герцептин® (трастузумаб)), Bcr-Abl (Гливек® (иматиниб мезилат)), рецептор эстрогена (тамоксифен) и рецептор андрогена (Касодекс® (бикалутамид)), в то время как другие играют важную роль в развитии рака. Некоторые из самых чувствительных клиентов Hsp90 вовлечены в передачу сигналов роста (Raf-1, Akt, cdk4, Src, Bcr-Abl и подобные). Для сравнения, несколько генов-супрессоров опухолевого роста, если такие вообще имеются, по-видимому, являются клиентами Hsp90 (для списков белков-клиентов см. Pratt et. al. Exp. Biol. Med. 2003, 228, 111-133; Workman et. al. Cancer Lett. 2004, 206, 149-157 и Zhang et. al. J. Mol. Med. 2004, 82, 488-499.), и следовательно, ингибирование Hsp90 имеет полный антипролиферативный эффект. Кроме того, некоторые белки-клиенты вовлечены в другие фундаментальные процессы онкогенеза, а именно, избежание апоптоза (например, Apaf-1, RIP, Akt), бессмертие (например, hTert), ангиогенез (например, VEGFR, Flt-3, FAK, HIF-1) и метастаз (c-Met).

Многочисленные белки-клиенты HSP90 играют важную роль в контроле роста, выживаемости клетки и процессах развития, и известно, что такие клиенты включают рецепторы тирозинкиназы, серин/треонин киназы, рецепторы стероидных гормонов, факторы транскрипции и теломеразу.

В дополнение к противораковой и противоопухолевой активности, ингибиторы HSP90 также были вовлечены в широкое разнообразие других использований, включая применение в качестве противовоспалительных агентов, противоинфекционных агентов, агентов для лечения аутоиммунных заболеваний, агентов для лечения ишемии и агентов, полезных при лечении нейродегенеративных заболеваний и при стимулировании регенерации нерва (см. M. Waza et al., Nature Med. 11: 1088 (2005); Rosen et al., WO 02/09696; PCT/US01/23640; Degranco et al., WO 99/51223; PCT/US99/07242; Gold, патент США № 6210974 B1). В литературе существуют сообщения, что можно вылечить фиброгенные нарушения, включая, но не ограничиваясь ими, склеродерму, полимиозит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит и фиброз легких (Strehlow, WO 02/02123; PCT/US01/20578).

Было обнаружено, что некоторые лактоны резорциловой кислоты ингибируют HSP90, таким образом, было показано, что природные продукты радицикол и гелданамицин (P. Delmotte and J. Delmotte-Plaquee, Nature (London), 171:344 (1953); и C. DeBoer et al., J Antibiot (Тokyo), 23:442 (1970), соответственно) подавляют трансформированный фенотип клетки, экспрессирующей активированный Src (H.J. Kwon et al., Cancer Research, 52:6926 (1992); Y. Uehara et al., Virology, 164:294 (1988)). Было сообщено, что родственные соединения, такие как гербимицин, имеют подобные эффекты (S. Omura et al., J Antibiot (Tokyo), 32:255 (1979).

Другие лактоны резорциловой кислоты (RAL), изученные в этом отношении, включают 17-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17AAG) (D.B. Solit et al., Clin. Cancer Res., 8:986 (2002); L.R. Kelland et al., J. Natl. Cancer Inst., 91: 1940 (1999)); 17DMAG (J.L. Eiseman et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 55:21-32 (2005)); IPI-504 (J. Ge et al., J. Med. Chem., 49:4606 (2006); производные оксима, такие как KF25706 (S. Soga, et al., Cancer Res., 59:2931 (1999)) и KF55823 (S. Soga, et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 48:435 (2001)); и Danishefsky et al. циклопропарадицикол (A. Rivkin et al., Ibid., 44:2838 (2005)). Структурно родственные варианты включают гибридные ингибиторы, имеющие карбоксирезорцин радицикола и бензохинон гелданамицина (R.C. Clevenger and B. S. Blagg, Org. Lett., 6:4459 (2004); G. Shen and B.S. Blagg, Ibid. 7:2157 (2004); G. Shen et al., J. Org. Chem., 71:7618 (2006)).

Значительный интерес в медицинских применениях радицикола последовал за первоначально полученными данными. (См. патент США № 6946456; и заявки на патент США №№ 2003-0211469, 2004-0102458, 2005-0074457, 2005-0261263, 2005-0267087, 2006- 0073151, 2006-0251574, 2006-0269618, 2007-0004674 и 2007-0010432).

Поразительно, что некоторые резорциловые макролиды, которые являются близкими аналогами радицикола, как известно, ингибируют киназы, но не HSP90. Действительно, было обнаружено, что LL-Z1640-2 является сильным и селективным ингибитором киназы TAK1, в отношении которой радицикол и другие резорцилиды неактивны. (J. Ninomiya-Tsuji et al., J. Biol. Chem., 278: 18485 (2003); P. Rawlins et al., Int. J. Immunopharma., 21:799 (1999); K. Takehana et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 257: 19 (1999); A. Zhao et al., J. Antibiotics, 52: 1086 (1999)). Близкородственный LL-783227, где один из олефинов восстановлен, является сильным ингибитором киназы MEK. (A. Zhao et al., J. Antibiotics 52: 1086 (1999)). Было обнаружено, что соединение F87-2509.04 вызывает деградацию мРНК, содержащей AU-обогащенные элементы (ARE) (T. Kastelic et al., Cytokine, 8:751 (1996)), и было обнаружено, что гипотемицин ингибирует Ras-опосредованную клеточную передачу сигналов. (H. Tanaka et al., Jap. J. Cancer Res., 90: 1139 (1999)). Было показано, что аигиаломицин D представляет собой ингибитор CDK. (S. Barluenga et al., Angew. Chem., Int. Ed., 46(24):3951 (2006)).

Другие близкие аналоги радицикола действительно ингибируют HSP90. Пошонин D является сильным ингибитором HSP90. (E. Moulin et al., J. Am. Chem. Soc., 127(19):6999 (2005)). Было обнаружено, что и пошонин A является 90 нМ ингибитором HSP90. Было обнаружено, что пошонин C является ингибитором геликазы-праймазы герпеса, которая является АТФазой, а не киназой. (V. Hellwig et al., J. Nat. Prod., 66:829 (2003)). Хотя радицикол и пошонин C структурно очень похожи, они имеют совершенно различные конформации в растворе, и различные биологические активности. (S. Barluenga et al., Chem. Eur. J., 11:4935 (2005). Таким образом, вероятно, «гибкость» макроцикла может играть существенную роль в ингибирующих различиях среди макролидов резорциловой кислоты, и в любом случае создает эффекты, которые трудно предсказать с помощью теоретических способов.

Некоторые макролиды резорциловой кислоты были известны в качестве ингибиторов киназы или фосфатазы (патенты США №№ 5674892; 5728726; 5731343; и 5795910) или для ингибирования других ферментов (патент США № 5710174 ингибирование катализа FXIIIa поперечно-сшитого фибрина). Макролиды резорциловой кислоты также использовали для других медицинских показаний к применению (патенты США №№ 3453367; 3965275; 4035504; 4670249; 4778821; 4902711; и 6635671).

Радицикол и пошонины представляют собой природные продукты; промежуточные соединения для синтезирования некоторых из их аналогов можно получить с помощью ферментации, однако полагаясь только на природные продукты или их производные ферментации, строго ограничивают диапазон соединений. Таким образом, синтезировали ряд новых макролидов резорциловой кислоты. Многие из них представляют собой зеаралан и родственные соединения, в которых макроциклическое кольцо не содержит никаких двойных связей углерод-углерод за исключением между углеродами фенильного кольца. (Патенты США №№ 3373038; 3586701; 3621036; 3631179; 3687982; 3704249; 3751431; 3764614; 3810918; 3836544; 3852307; 3860616; 3901921; 3901922; 3903115; 3957825; 4042602; 4751239; 4849447; и 2005-0256183). Также сообщали о синтезах макролидов резорциловой кислоты, охарактеризованных с помощью одной двойной связи между углеродами кольца вне фенильного кольца. (Патенты США №№ 3196019; 3551454; 3758511; 3887583; 3925423; 3954805; и 4088658). Большинство из них представляют собой макроциклы с 14 членами, но также сообщали о синтезах аналогов макроцикла с 12 членами. (Патенты США №№ 5710174; 6617348; и 2004-0063778. и PCT публикация № WO 02/48135).

Также сообщали о синтезах радицикол-родственных соединений, содержащих две неароматические двойные связи и или галид или 1,2-оксогруппу (то есть эпоксид) в макроциклическом кольце. (Патенты США №№ 4228079; 5597846; 5650430; 5977165; 7115651; и патенты Японии №№ JP 6-279279A, JP 6-298764A, JP 9-202781A, JP 10-265381A2; и JP 2000-236984). Синтезы оксимов радицикол-родственных соединений раскрыты в патентах США №№ 5977165; 6239168; 6316491; 6635662; 2001-0027208; 2004-0053990; патенте Японии JP 2003-113183A2; и PCT публикации № WO 99/55689. Синтез циклопропа-аналогов радицикола раскрыт в патенте США № 7115651 и PCT публикации № WO 05/061481. Синтезы некоторых других аналогов макролидов резорциловой кислоты раскрыты в патенте США № 2006-0247448 и PCT публикации № WO 02/48135. Также синтезировали Радицикол как и Пошонины A и C. (S. Barluenga et al., Angew. Chemie, 43(26):3467-3470 (2004); S. Barluenga et al., Chemistry - A European Journal, 11(17):4935-4952 (August 19, 2005); E. Moulin et al., et al., Organic Letters, 7(25):5637-5639 (8 декабря 2005 года).

Патент США 7115651 от Danishefsky et al., который включен в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки, описывает производные радицикола, включая циклопропильные аналоги, и применение этих соединений в качестве терапевтических агентов.

Международная публикация № WO 2008/021213, Winssinger et al., которая включена в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки, описывает определенные аналоги и производные радицикола и пошонинов, пригодные в качестве ингибиторов HSP90, включая фармацевтические композиции, содержащие соединения, и способы лечения различных заболеваний, опосредованных HSP90.

Международная публикация № WO 2008/150302, Nexgenix Pharmaceuticals, которая включена в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки, описывает применения и способы лечения нейрофиброматоза с помощью аналогов и производных радицикола и пошонинов.

Несмотря на достижения, описанные выше, химические биологи продолжают испытывать неудобства вследствие ограниченной способности составить определенную активность киназы для выполнения операции, обратной свертыванию определенных киназ в пределах сложных сетей передачи сигналов. Маленькие молекулы, которые могут проходить сквозь клетки, способны решить эту проблему. И стало все более очевидно, что биологическую функцию киназ часто регулируют с помощью их конформации, которая, в свою очередь, обусловлена их уровнем фосфорилирования и внутри- и межмолекулярными ассоциациями. Маленькие молекулы ингибиторов также имеют способность распознавать различные конформации данной киназы, таким образом, маленькие молекулы предлагают способ для анализа соответствующих функций таких конформаций. К сожалению, набор известных ингибиторов киназы все же не может поддержать полный диапазон работы, которая доджна быть сделана при анализе ролей различных членов кинома. Это не просто теоретические поиски, потому что рациональность разработки лекарственного средства продолжает испытывать сложности, пока не будут поняты механизмы киназы и их селективность.

Таким образом, существует постоянная потребность в ингибиторах киназы и ингибиторах HSP90, которые бы улучшили эффективность и селективность. Кроме того, разработка и синтез таких ингибиторов и целевых библиотек ингибиторов остается перспективной, таким образом, существует постоянная потребность в улучшенных способах синтеза.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Обеспечивают новые аналоги макролидов пошонина формул I, I', II, II', III, III', IV и V, их таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры или их пролекарства, и фармацевтические композиции, содержащие соединения для лечения киназа-опосредованных или HSP90-опосредованных нарушений. Также представляют способы лечения киназа-опосредованных или HSP90-опосредованных нарушений, используя соединения. В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает использование соединений формул I, I', II, II', III, III', IV и V при лечении киназа-опосредованных или HSP90-опосредованных нарушений или при изготовлении лекарственного средства для лечения киназа-опосредованных или HSP90-опосредованных нарушений у пациента. Соединения изобретения являются активными в качестве ингибиторов киназы и ингибиторы HSP90. Кроме того, обеспечивают усовершенствованные способы получения соединений.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы I или I' или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:

в которой:

X представляет собой O, S или NR;

Y представляет собой -OR, -O-(CH₂)_mCOOR,-O-(CH₂)_mCON(R)₂, -N(R)₂, -N(R)SOR или -N(R)SO₂R, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;

R¹ и R² представляют собой независимо водород, галоген, OR, N(R)₂, SR, азидо, нитро, циано, алифатическую группу, арил, алкиларил, арилалкил, гетероциклил, гетероарил, -S(O)R, -S(O)₂R, -SO₂N(R)₂, -N(R)SO₂R, -N(CO)R, -N(CO)N(R)₂, -N(CO)OR, -O(CO)R, -(CO)R, -(CO)OR, -(CO)N(R)₂, -O(CO)OR или -O(CO)N(R)₂;

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляют собой независимо водород, галоген, азидо, нитро, циано, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)₂, SR, -O(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pR, -O(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pR, -O(CH₂)_mC(O)(CH₂)_pN(R)₂, -O(CH₂)_mC(O)(CH₂)_pOR, -O(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pOR, -O(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pN(R)₂, -O(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pOR, -O(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pN(R)₂, -NR(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pR, -NR(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pR, -NR(CH₂)_mC(O)(CH₂)_pN(R)₂, -NR(CH₂)_mC(O)(CH₂)_pOR, -NR(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pOR, -NR(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pN(R)₂, -NR(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pOR, -NR(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pN(R)₂, -(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pR, -(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pR, -(CH₂)_mC(O)(CH₂)_pN(R)₂, -(CH₂)_mC(O)(CH₂)_pOR, -(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pOR, -(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pN(R)₂, -(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pOR, -(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pN(R)₂, -(CH₂)_mN₃, -O(CH₂)_mN₃, -(CH₂)_mN(R)₂, -(CH₂)_mOR, -(CH₂)_mS(O)(CH₂)_pR, -(CH₂)_mS(O)₂(CH₂)_pR, -(CH₂)_mSO₂(CH₂)_pN(R)₂ или -(CH₂)_mN(R)SO₂(CH₂)_pR; и

каждый R представляет собой независимо R¹¹, водород, алифатическую группу, амино, азидо, циано, нитро, алкиламино, диалкиламино, ОН, алкокси, карбониламино, аминокарбонил, алкоксикарбонил, карбонилокси, карбокси, ацил, арил, алкарил, арилалкил, включая бензил, гетероалкил, гетероарил, гетероциклил или защитную группу; или два R на одном и том же азоте, взятые вместе с азотом, для получения 5-8-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; в которой, где группа содержит более одного заместителя R; в которой R необязательно замещен, и каждый R может быть одинаковым или различным;

R¹¹ представляет собой группу:

, в которой Z представляет собой неорганический или органический противоион;

n представляет собой 0, 1 или 2;

m и p представляют собой независимо 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и пунктирные линии обозначают или одинарную, или двойную связь, где необходимые условия валентности выполняют с помощью дополнительных атомов водорода;

в которой в формуле I', когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и двойная связь присутствует между атомами углерода, имеющими R⁹ и R¹⁰, тогда, по меньшей мере, один из R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ не является водородом; и

в которой в формуле I', когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и связь между атомами углерода, имеющими R⁹ и R¹⁰, является одинарной связью, тогда, по меньшей мере, один из R⁵, R⁶, R⁷ или R⁸ не является водородом.

В одном варианте осуществления формул I или I' R¹ и R² представляют собой независимо водород или галоген. В другом варианте осуществления формул I или I' X представляет собой O или NR. В еще другом варианте осуществления формул I или I' X представляет собой O, S или NR; Y представляет собой -OR, -O-(CH₂)_mCOOR, -O-(CH₂)_mCON(R)₂.

В другом варианте осуществления обеспечивают соединение формулы II или II' или таутомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:

в которой переменные X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R, m и p определены как для формулы I; и в которой в формуле II', когда X представляет собой O, тогда, по меньшей мере, один из R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰ не является водородом.

В одном варианте осуществления формул II или II' R¹ и R² представляют собой независимо водород или галоген. В другом варианте осуществления R³ и R⁴ представляют собой независимо алкил или водород. В еще другом варианте осуществления формул II или II' переменные R⁹ и R¹⁰ представляют собой независимо водород или алифатическую группу.

В другом варианте осуществления формул II или II' X представляет собой O; Y представляет собой -O-(CH₂)_mCOOR или -O-(CH₂)_mCON(R)₂, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации; R¹, R² представляют собой независимо водород или галоген; и R⁹ и R¹⁰ представляют собой независимо водород или алифатическую группу.

В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает соединение формул III или III' или таутомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:

III, III'

в которой переменные X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R, m и p определены как для формулы I и в которой в формуле III', когда X представляет собой O, тогда, по меньшей мере, один из R⁵, R⁶, R⁷ или R⁸ не является водородом.

В одном варианте осуществления формул III или III' X представляет собой O или NR. В другом варианте осуществления Y представляет собой -O-(CH₂)_mCOOR или -O-(CH₂)_mCON(R)₂, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации. В еще другом варианте осуществления формул III или III' X представляет собой O, Y представляет собой -O-(CH₂)_mCOOR или -O-(CH₂)_mCON(R)₂, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации; R¹ и R² представляют собой независимо водород или галоген; и R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород.

В другом аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы IV или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:

в которой переменные X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R, m и p определены как для формулы I выше и пунктирные линии представляют собой одинарную или двойную связь.

В еще одном аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы V или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:

V

в которой переменные X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R, m и p определены как для формулы I; R^4a имеет то же определение, как R⁴ в формуле I выше; и пунктирные линии представляют собой одинарную или двойную связь.

В различных других вариантах осуществления изобретение обеспечивает макроциклические соединения, показанные в таблице 1 ниже, или их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры или их пролекарства.

Фармацевтические композиции, содержащие эффективное ингибирующее HSP 90 количество соединения формул I, I', II, II', III, III', IV или V в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, обеспечивают для лечения нарушений, опосредованных HSP 90. Также обеспечивают фармацевтические композиции, содержащие эффективное ингибирующее киназу количество соединения изобретения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают частицы, которые имеют средний размер частиц менее приблизительно 2 микрон. В других вариантах осуществления изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, в которых носитель является подходящим для перорального, парентерального, внутривенного, с помощью ингаляции, локального или внутрикожного введения. Кроме того, обеспечивают фармацевтические композиции, включающие соединения изобретения в комбинации с другими активными агентами и фармацевтически приемлемыми носителями.

В другом аспекте изобретения обеспечивают способ лечения пациента с заболеванием, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формул I, I', II, II', III, III', IV или V, в котором заболевание может быть аутоиммунным заболеванием, воспалительным заболеванием, неврологическим или нейродегенеративным заболеванием, раком, сердечно-сосудистым заболеванием, аллергией, астмой или гормонально-зависимым заболеванием. В одном варианте осуществления пациентом является человек. В другом варианте осуществления обеспечивают использование соединений при получении лекарственных средств для лечения заболеваний.

В одном варианте осуществления заболевание, которое будут лечить, представляет собой рак. Раковые образования, которые можно вылечить с помощью соединений, включают, но не ограничиваются ими, солидную опухоль, содержащую кровь опухоль, груди, яичника, шейки, простаты, яичка, мочеполового тракта, пищевода, гортани, глиобластому, желудка, кожи, кератоакантому, легкого, эпидермоидную карциному, крупноклеточный рак, мелкоклеточный рак, аденокарциному легкого, кости, толстой кишки, аденому, поджелудочной железы, аденокарциному, щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени и желчных протоков, карциному почек, миелоидные нарушения, лимфатические нарушения, болезнь Ходжкина, клеток волос, полости рта, глотки, губы, языка, рта, глотки, тонкой кишки, прямой кишки, толстой кишки, мозга и центральной нервной системы или лейкемию.

В другом варианте осуществления обеспечивают способ лечения воспалительного заболевания с помощью соединений изобретения. В различных вариантах осуществления воспалительное заболевание может быть избыточным или неправильным раздражением эндотелиальных клеток, атеросклерозом, васкулярными нарушениями, неправильным заживлением раны, воспалительными и иммунными нарушениями, болезнью Бечета, подагрой или подагрическим артритом, неправильным ангиогенезом, сопровождающимся ревматоидным артритом, кожными заболеваниями, псориазом, диабетической ретинопатией, ретинопатией недошенных, ретролентальной фиброплазией, дистрофией желтого пятна, отторжением ткани роговицы, неоваскулярной глаукомой или синдромом Ослера-Вебера.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 изображает изменение объема опухоли и массы животных после обработки соединением 13a или контрольным вспомогательным веществом.

Фиг.2 изображает гистологию опухоли у животных, обработанных соединением 13a, и у животных, обработанных контрольным вспомогательным веществом.

Фиг.3 изображает каркасное представление кристаллической структуры соединения 13a.

Фиг.4 изображает каркасное представление кристаллической структуры соединения 13b.

Фиг.5 изображает каркасное представление кристаллической структуры Z-изомера соединения 13c.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Обеспечивают новые соединения на основе лактонов резорциловой кислоты, которые являются пригодными в качестве ингибиторов киназ и HSP90. Также обеспечивают композиции, содержащие соединения, и способы получения соединений. Обеспечивают использование соединений для ингибирования киназ и HSP-90 и способ лечения киназа-опосредованных или HSP90-опосредованных заболеваний, включающий введение эффективного ингибирующего киназу количества или эффективного ингибирующего HSP90 количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V пациенту с киназа-опосредованным или HSP90-опосредованным заболеванием.

Соединения

В первом варианте осуществления изобретения обеспечивают соединение формулы I, его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:

в которой:

X представляет собой O, S или NR;

Y представляет собой -OR, -O-(CH₂)_mCOOR, -O-(CH₂)_mCON(R)₂, -N(R)₂, -N(R)SOR или -N(R)SO₂R, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;

R¹ и R² представляют собой независимо водород, галоген, OR, N(R)₂, SR, азидо, нитро, циано, алифатическую группу, арил, алкиларил, арилалкил, гетероциклил, гетероарил, -S(O)R, -S(O)₂R, -SO₂N(R)₂, -N(R)SO₂R, -N(CO)R, -N(CO)N(R)₂, -N(CO)OR, -O(CO)R, -(CO)R, -(CO)OR, -(CO)N(R)₂, -O(CO)OR или -O(CO)N(R)₂;

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляют собой независимо водород, галоген, азидо, нитро, циано, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)₂, SR, -O(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pR, -O(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pR, -O(CH₂)_mC(O)(CH₂)_pN(R)₂, -O(CH₂)_mC(O)(CH₂)_pOR, -O(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pOR, -O(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pN(R)₂, -O(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pOR, -O(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pN(R)₂, -NR(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pR, -NR(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pR, -NR(CH₂)_mC(O)(CH₂)_pN(R)₂, -NR(CH₂)_mC(O)(CH₂)_pOR, -NR(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pOR, -NR(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pN(R)₂, -NR(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pOR, -NR(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pN(R)₂, -(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pR, -(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pR, -(CH₂)_mC(O)(CH₂)_pN(R)₂, -(CH₂)_mC(O)(CH₂)_pOR, -(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pOR, -(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pN(R)₂, -(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pOR, -(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pN(R)₂, -(CH₂)_mN₃, -O(CH₂)_mN₃, -(CH₂)_mN(R)₂, -(CH₂)_mOR, -(CH₂)_mS(O)(CH₂)_pR, -(CH₂)_mS(O)₂(CH₂)_pR, -(CH₂)_mSO₂(CH₂)_pN(R)₂ или -(CH₂)_mN(R)SO₂(CH₂)_pR; и

каждый R представляет собой независимо R¹¹, водород, алифатическую группу, амино, азидо, циано, нитро, алкиламино, диалкиламино, ОН, алкокси, карбониламино, аминокарбонил, алкоксикарбонил, карбонилокси, карбокси, ацил, арил, алкарил, арилалкил, включая бензил, гетероалкил, гетероарил, гетероциклил, или защитную группу; или два R на одном и том же азоте, взятые вместе с азотом, для получения 5-8-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; в которой, где группа содержит более одного заместителя R; в которой R необязательно замещен, и каждый R может быть одинаковым или различным;

R¹¹ представляет собой группу:

, в которой Z представляет собой неорганический или органический противоион;

n представляет собой 0, 1 или 2;

m и p представляют собой независимо 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и пунктирные линии обозначают или одинарную, или двойную связь, где необходимые условия валентности соблюдают с помощью дополнительных атомов водорода.

Во втором варианте осуществления обеспечивают соединение формулы I', его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство,

в которой X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R, n, m и p определены как для формулы I выше и пунктирные линии представляют собой одинарную или двойную связь, при условии, что когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и двойная связь присутствует между атомами углерода, имеющими R⁹ и R¹⁰, тогда, по меньшей мере, один из R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰ не является водородом; и когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и связь между атомами углерода, имеющими R⁹ и R¹⁰, представляет собой одинарную связь, тогда, по меньшей мере, один из R⁵, R⁶, R⁷ или R⁸ не является водородом.

В одном варианте осуществления формулы I или I' n представляет собой 0. В другом варианте осуществления формулы I или I' n представляет собой 1. В еще другом варианте осуществления формулы I или I' n представляет собой 2.

В другом варианте осуществления формулы I или I' X представляет собой O или NR и n представляет собой 1. В другом варианте осуществления формулы I или I' X представляет собой O или NR, n представляет собой 1 и двойная связь присутствует между атомами углерода, имеющими R⁹ и R¹⁰.

В еще одном варианте осуществления формулы I или I' X представляет собой O или NR, n представляет собой 1 и связь между атомами углерода, имеющими R⁹ и R¹⁰, является одинарной связью.

В другом варианте осуществления формулы I или I' Y представляет собой -O-(CH₂)_mCOOR или -O-(CH₂)_mCON(R)₂, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации.

В другом варианте осуществления формулы I или I' R¹ и R² представляют собой водород.

В еще другом варианте осуществления формулы I или I' R³ и R⁴ представляют собой независимо алкил или водород.

В еще другом варианте осуществления формулы I или I' X представляет собой O и R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород.

В другом варианте осуществления формулы I или I' X представляет собой O, Y представляет собой -O-(CH₂)_mCOOR или -O-(CH₂)_mCON(R)₂, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации; R¹ и R² представляют собой независимо водород или галоген; и R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород.

В другом варианте осуществления формулы I или I' R⁷ или R⁸ не представляют собой водород или алифатическую группу.

В другом варианте осуществления формулы I или I' R³ или R⁴ не представляют собой водород или алифатическую группу.

В одном варианте осуществления формулы I или I' изобретение обеспечивает соединение, в котором:

X представляет собой O или NR;

Y представляет собой -O-(CH₂)_mCOOR или -O-(CH₂)_mCON(R)₂, в которой группы, связанные с атомом азота, могут быть в Z- или E-конфигурации;

R¹ и R² представляют собой независимо водород, галоген, OR, N(R)₂ или алифатическую группу;

R³ и R⁴ представляют собой независимо водород, алифатическую группу, OR, N(R)₂, -(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pR, -(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pR, -(CH₂)_mC(O)(CH₂)_pN(R)₂, -(CH₂)_mC(O)(CH₂)_pOR, -(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pOR, -(CH₂)_mN(R)C(O)(CH₂)_pN(R)₂, -(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pOR, -(CH₂)_mOC(O)(CH₂)_pN(R)₂, -(CH₂)_mN₃, -O(CH₂)_mN₃, -(CH₂)_mN(R)₂, -(CH₂)_mOR, -(CH₂)_mS(O)(CH₂)_pR, -(CH₂)_mS(O)₂(CH₂)_pR, -(CH₂)_mSO₂(CH₂)_pN(R)₂ или -(CH₂)_mN(R)SO₂(CH₂)_pR;

R⁵, R⁶, R⁹ и R¹⁰ представляют собой независимо водород,