Мышьякорганические соединения и способы лечения рака

Мышьякорганические соединения и способы лечения рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/189511, поданной 20 августа 2008 г., которая включена в данное описание путем ссылки во всей своей полноте.

Область изобретения

Настоящее изобретение в общем относится к области противораковой терапии. Более конкретно, оно относится к органическим соединениям мышьяка и к способам их применения для лечения рака, такого как лейкоз и солидные опухоли.

Предпосылки создания изобретения

Несмотря на прогресс в лечении лейкоза, наиболее взрослые пациенты с лейкозом все еще умирают в результате прогрессирования заболевания. Триоксид мышьяка, неорганическое соединение, было одобрено для лечения пациентов при рецидивном или трудноизлечимом остром промиелоцитном лейкозе (APL), и была проведена его оценка в качестве терапии при других типах лейкоза. Предварительные данные для Китая и недавний опыт в США, однако, также предполагают некоторую роль для триоксида мышьяка при других видах гематологического рака. По этой причине активность триоксида мышьяка в качестве антилейкемического агента в настоящее время исследуется для многих типов лейкоза. Хотя результаты выглядят благоприятствующими с точки зрения степени ответной реакции для некоторых типов лейкоза, которые были исследованы, проблему представляет системная токсичность триоксида мышьяка (Soignet et al., 1999; Wiernik et al., 1999; Geissler et al., 1999; Rousselot et al., 1999).

Была проведена оценка противолейкемической активности (WO9924029, EP1002537) для единственного органического соединения мышьяка (ОМ), получаемого для применения человеком, меларсопрола. К сожалению, данное соединение является чрезмерно токсичным для пациентов с лейкозом в концентрациях, используемых для лечения трипаносомоза. Соответственно, существует необходимость выявления производных мышьяка, которые можно было бы использовать для лечения гематологических злокачественных образований и рака в общем, которые обладают аналогичной или большей активностью и более низкой токсичностью по сравнению с триоксидом мышьяка.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к мышьякорганическим соединениям, обладающим противораковыми свойствами. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структуру формулы (I), или их фармацевтически приемлемой соли

где

X представляет собой S или Se;

W представляет собой O, S, или (R)(R), где при каждом появлении R независимо представляет собой H или C_1-2алкил;

n представляет собой целое число от 0 до 20;

R¹ и R² независимо представляют собой C_1-30алкил;

R³ представляет собой -H, C_1-10алкил или C_0-6алкил-COOR⁶;

R^3' представляет собой H, амино, циано, галоген, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, карбоксил, C_1-10алкил, C_1-10алкенил или C_1-10алкинил, предпочтительно H;

R⁴ представляет собой -OH, -H, -CH₃, амино, -OC(O)C_1-10аралкил, -OC(O)C_1-10алкил, -OC(O)арил или глутаминовый заместитель;

R⁵ представляет собой -OH, циано, C_1-10алкокси, амино, O-аралкил, -OC(O)C_1-10аралкил, -OC(O)C_1-10алкил, -OC(O)арил или глициновый заместитель; и

R⁶ представляет собой H или C_1-10алкил.

В некоторых вариантах осуществления органические соединения мышьяка представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (II)

(II)

где

X представляет собой S или Se, предпочтительно S;

W представляет собой O, S, или (R)(R), где при каждом появлении R независимо представляет собой H или C_1-2алкил, предпочтительно O;

Z представляет собой CH или N, предпочтительно N;

R¹ и R² независимо представляют собой C_1-10алкил, предпочтительно R¹ и R² независимо выбирают из метила, этила, пропила и изопропила; и

R⁵ представляет собой -OH, циано, C_1-10алкокси, амино, O-аралкил, O-аралкил, -OC(O)C_1-10аралкил, -OC(O)C_1-10алкил, -OC(O)арил или глициновый заместитель, предпочтительно OH;

R⁶ представляет собой H или C_1-10алкил;

R⁷ выбирают из галогена, -OH, C_0-6алкил-COOR⁶, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, амино, амидо, циано и нитро;

m представляет собой целое число от 0 до 4, предпочтительно 0.

Другие задачи, отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя и указывают предпочтительные варианты осуществления изобретения, приведены только для иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в рамках сути и объема изобретения будут очевидны для специалистов в данной области из данного подробного описания.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к ряду органических соединений мышьяка.

В некоторых вариантах осуществления органические соединения мышьяка по настоящему изобретению имеют структуру формулы (I) или ее фармацевтически приемлемой соли

где

X представляет собой S или Se, предпочтительно S;

W представляет собой O, S, или (R)(R), где при каждом появлении R независимо представляет собой H или C_1-2алкил, предпочтительно O или (R)(R);

n представляет собой целое число от 0 до 20;

R¹ и R² независимо представляют собой C_1-30алкил;

R³ представляет собой -H, C_1-10алкил или C_0-6алкил-COOR⁶;

R^3' представляет собой H, амино, циано, галоген, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, карбоксил, C_1-10алкил, C_1-10алкенил или C_1-10алкинил, предпочтительно H;

R⁴ представляет собой -OH, -H, -CH₃, амино, -OC(O)C_1-10аралкил, -OC(O)C_1-10алкил, -OC(O)арил или глутаминовый заместитель;

R⁵ представляет собой -OH, циано, C_1-10алкокси, амино, O-аралкил, -OC(O)C_1-10аралкил, -OC(O)C_1-10алкил, -OC(O)арил или глициновый заместитель; и

R⁶ представляет собой H или C_1-10алкил, предпочтительно H.

В некоторых вариантах осуществления W представляет собой (R)(R), и при каждом появлении R независимо представляет собой H или C_1-2алкил. В некоторых таких вариантах осуществления при каждом появлении R представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления n представляет собой 0 или 1, предпочтительно 1. В некоторых вариантах осуществления n представляет собой целое число от 2 до 20, предпочтительно от 5 до 20 или от 9 до 14.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R¹ и R² независимо представляет собой C_11-30алкил, предпочтительно C_12-28алкил, C_13-25алкил, C_14-22алкил, или даже C_15-20алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² независимо представляют собой C_1-10алкил, предпочтительно R¹ и R² независимо выбирают из метила, этила, пропила и изопропила.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой -H или C_0-6алкил-COOR⁶. В некоторых таких вариантах осуществления R³ выбирают из -COOR⁶, -CH₂COOR⁶, -CH₂CH₂COOR⁶, -CH(CH₃)COOR⁶, -CH(CH₂CH₃)COOR⁶ или -CH₂CH₂CH₂COOR⁶, где R⁶ представляет собой C_1-10алкил.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C_1-10алкил. В некоторых предпочтительных из таких вариантов осуществления R³ выбирают из метила, этила, пропила и изопропила, предпочтительно метила.

В некоторых вариантах осуществления R^3' выбирают из амино, циано, галогена, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, карбоксила, C_1-10алкила, C_1-10алкенила и C_1-10алкинила. В таких предпочтительных вариантах осуществления R^3' выбирают из арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, карбоксила, C_1-10алкенила и C_1-10алкинила.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ выбирают из -OH, -H, -CH₃, -OC(O)C_1-10аралкила, -OC(О)C_1-10алкила и -OC(O)арила. В некоторых таких вариантах осуществления R⁴ выбирают из -OC(O)C_1-10аралкила, -OC(O)C_1-10алкила и -OC(O)арила.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой аминогруппу. В некоторых таких вариантах осуществления R⁴ представляет собой NH₂.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой глутаминовый заместитель.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ выбирают из циано, C_1-10алкокси, амино, O-аралкила, -OC(O)C_1-10аралкила, -OC(O)C_1-10алкила и -OC(O)арила.

В некоторых вариантах осуществления X представляет собой S, W представляет собой (R)(R), где при каждом появлении R представляет собой H, n представляет собой 1, R¹ и R² независимо выбраны из метила, этила, пропила и изопропила, R³ и R^3' представляют собой H, R⁴ выбран из OH, -OC(O)C_1-10аралкила, -OC(O)C_1-10алкила и -OC(O)арила, и R⁵ выбран из OH, -OC(O)C_1-10аралкила, -OC(O)C_1-10алкила и -OC(O)арила. В некоторых таких вариантах осуществления R¹ и R² являются одинаковыми и вместе выбраны из метила, этила, пропила и изопропила.

В некоторых вариантах осуществления X представляет собой S, W представляет собой O, n представляет собой 1, оба R¹ и R² представляют собой метил, R³ выбирают из H и COOR⁶, R^3' представляет собой H, и R⁴ выбирают из H и глутаминового заместителя, и R⁵ выбирают из OH и глицинового заместителя. В некоторых таких вариантах осуществления R³ представляет собой COOR⁶, R⁴ представляет собой H, R⁵ представляет собой OH и R⁶ представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) выбирают из

или их фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) выбирают из

или их фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) выбирают из

или их фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) выбирают из

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

Если в соединении присутствует хиральный центр, все изомерные формы входят в объем изобретения. При рассмотрении стереохимии используются правила Канна-Ингольда-Прелога для определения абсолютной стереохимии. Эти правила описаны, например, в Organic Chemistry, Fox и Whitesell; издатели Jones и Bartlett, Boston, MA (1994); раздел 5-6, стр. 177-178, указанный раздел включен в данное описание путем ссылки.

В некоторых вариантах осуществления органические соединения мышьяка имеют структуру формулы (II)

X представляет собой S или Se, предпочтительно S;

W представляет собой O, S или (R)(R), где при каждом появлении R независимо представляет собой H или C_1-2алкил, предпочтительно O;

Z представляет собой CH или N;

R¹ и R² независимо представляют собой C_1-10алкил, предпочтительно R¹ и R² независимо выбраны из метила, этила, пропила и изопропила; и

R⁵ представляет собой -OH, циано, C_1-10алкокси, амино, O-аралкил, O-аралкил, -OC(O)C_1-10аралкил, -OC(O)C_1-10алкил, -OC(O)арил или глициновый заместитель, предпочтительно OH;

R⁶ представляет собой H или C_1-10алкил;

R⁷ выбирают из галогена, -OH, C_0-6алкил-COOR⁶, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, амино, амидо, циано и нитро;

m представляет собой целое число от 0 до 4, предпочтительно 0.

В некоторых вариантах осуществления W представляет собой (R)(R), и при каждом появлении R независимо представляет собой H или C_1-2алкил. В некоторых таких вариантах осуществления при каждом появлении R представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ выбирают из циано, C_1-10алкокси, амино, O-аралкила, -OC(O)C_1-10аралкила, -OC(O)C_1-10алкила и -OC(O)арила.

В некоторых вариантах осуществления X представляет собой S, W представляет собой O, R¹ и R² независимо выбраны из метила, этила, пропила и изопропила, и R⁵ представляет собой OH. В некоторых таких вариантах осуществления R¹ и R² являются одинаковыми и вместе выбраны из метила, этила, пропила и изопропила. В некоторых таких вариантах осуществления оба R¹ и R² представляют собой метил.

В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой CH.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (II) выбирают из

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой

В других вариантах осуществления органические соединения мышьяка представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (III)

где

X представляет собой S или Se, предпочтительно S;

W представляет собой O, S или (R)(R), где при каждом появлении R независимо представляет собой H или C_1-2алкил, предпочтительно O;

R¹ и R² независимо представляют собой C_1-10алкил, предпочтительно R¹ и R² независимо выбраны из метила, этила, пропила и изопропила; и

R⁵ представляет собой -OH, циано, C_1-10алкокси, амино, O-аралкил, O-аралкил, -OC(O)C_1-10аралкил, -OC(O)C_1-10алкил, -OC(O)арил или глициновый заместитель, предпочтительно OH;

R⁶ представляет собой H или C_1-10алкил;

R⁷ выбирают из галогена, -OH, C_0-6алкил-COOR⁶, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, амино, амидо, циано и нитро;

m представляет собой целое число от 0 до 4, предпочтительно 0.

В некоторых вариантах осуществления W представляет собой (R)(R), и при каждом появлении R независимо представляет собой H или C_1-2алкил. В некоторых таких вариантах осуществления при каждом появлении R представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ выбирают из циано, C_1-10алкокси, амино, O-аралкила, -OC(O)C_1-10аралкила, -OC(O)C_1-10алкила и -OC(O)арила.

В некоторых вариантах осуществления X представляет собой S, W представляет собой O, R¹ и R² независимо выбраны из метила, этила, пропила и изопропила, и R⁵ представляет собой OH. В некоторых таких вариантах осуществления R¹ и R² являются одинаковыми и вместе выбраны из метила, этила, пропила и изопропила. В некоторых таких вариантах осуществления оба R¹ и R² представляют собой метил.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединение формулы (II) имеет следующую структуру

Изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор, который имеет рН больше, чем примерно 5, предпочтительно в диапазоне от примерно 5 до примерно 8, более предпочтительно в диапазоне от примерно 5 до примерно 7.

Другой аспект изобретения относится к способу лечения рака, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III).

Изобретение также относится к применению соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака.

В некоторых вариантах осуществления рак выбирают из солидных опухолей, таких как опухоль мозга, легких, печени, селезенки, почки, лимфатического узла, тонкого кишечника, поджелудочной железы, клеток крови, костного мозга, толстой кишки, желудка, молочной железы, эндометрия, предстательной железы, яичек, яичника, центральной нервной системы, кожи, головы и шеи, пищевода или костного мозга, или гематологического рака, такого как лейкоз, острый промиелоцитный лейкоз, лимфома, множественная миелома, миелодисплазия, миелопролиферативное заболевание или рефрактерный лейкоз. В некоторых таких вариантах осуществления рак представляет собой лейкоз, выбранный из острого или хронического лейкоза.

В некоторых таких вариантах осуществления рак представляет собой лимфому, выбранную из неходжкинской лимфомы или лимфомы Ходжкина. В некоторых вариантах осуществления неходжкинскую лимфому выбирают из периферической Т-клеточной лимфомы (PTCL), диффузной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы краевой зоны. В некоторых вариантах осуществления лимфома Ходжкина представляет собой нодулярный склероз Ходжкина.

Таким образом, в другом аспекте изобретение включает способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту композиции, включающей соединение формулы I, формулы II или формулы III, или фармацевтической композиции, как описано выше. Терапевтически эффективное количество соединения может составлять 0,1-1000 мг/кг, 1-500 мг/кг или 10-100 мг/кг. В конкретных вариантах осуществления способ может включать ежедневное введение композиции. Дополнительно подразумевается, что способ может включать множественное введение. Способ может включать ежедневное введение соединения, например, посредством инъекции. Также можно использовать альтернативные пути и способы введения, приведенные в данном описании, и способ введения главным образом будет зависеть от типа и локализации рака. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение пациенту одного или нескольких дополнительных агентов. Дополнительный агент может представлять собой все-транс-ретиноевую кислоту, 9-цис ретиноевую кислоту, Am-80 или аскорбиновую кислоту. Также подразумевается применение другой вспомогательной противораковой терапии, такой как химиотерапия, лучевая терапия, генная терапия, гормональная терапия и другие виды терапии рака, известные в данной области, в сочетании со способами по настоящему изобретению.

Предполагаются разнообразные способы введения, включая местное, системное, прямое введение или перфузию. Такие способы включают введение посредством инъекции, пероральным путем, внутривенное, внутриартериальное, внутриопухолевое, введение в кровеносную систему опухоли, внутрибрюшинное, внутритрахейное, внутримышечное, эндоскопическое, внутрь пораженного органа, подкожное, внутрикожное, наружное, назальное, буккальное, слизистое, аногенитальное, ректальное и тому подобные.

Определения

Термин "C_x-yалкил" относится к замещенным или незамещенным насыщенным углеводородным группам, включая линейные алкильные и разветвленные алкильные группы, которые содержат от x до y углеродов в цепи, включая галогеналкильные группы, такие как трифторметил и 2,2,2-трифторэтил и т.д. C₀алкил указывает водород, когда группа находится в концевом положении, связь, если она является внутренней. Термины "C_2-yалкенил" и "C_2-yалкинил" относятся к замещенным или незамещенным ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по длине и возможности замещения описанным выше алкилам, но содержащие по крайней мере одну двойную или тройную связь, соответственно.

Термин "C_1-6алкокси" относится к С_1-6алкильной группе, содержащей присоединенный к ней кислород. Иллюстративные алкоксильные группы включают метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси и тому подобные. Термин «простой эфир» относится к двум углеводородам, ковалентно связанным с помощью кислорода. Соответственно, заместитель алкила, который истолковывает алкил как простой эфир, представляет собой или имеет сходство с алкокси.

Термин "C_1-6аралкил", как он использован в данном описании, относится к C_1-6алкильной группе, замещенной арильной группой.

Термин "арил", как он использован в данном описании, включает 5-, 6- и 7-членные замещенные или незамещенные ароматические группы в виде единственного кольца, в котором каждый атом кольца представляет собой углерод. Термин "арил" также включает полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических кольца, в которых два или более углеродов являются общими для двух смежных колец, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклы. Арильные группы включают бензол, нафталин, фенантрен, фенол, анилин и тому подобные.

Выражение «фармацевтически приемлемый» используется в данном описании для упоминания тех лигандов, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые, в рамках законного медицинского суждения, являются подходящими для применения в контакте с тканями организма человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической ответной реакции или других проблем или осложнений, соответствуют разумному соотношению польза/риск.

Термин "профилактика" является общепринятым в данной области, и когда используется по отношению к состоянию, такому как локальный рецидив (например, боль), заболевание, такое как рак, комплексу синдромов, таких как сердечная недостаточность, или к любому другому медицинскому состоянию, он является хорошо понятным в данной области и включает введение композиции, которая снижает частоту или замедляет появление симптомов медицинского состояния у субъекта по сравнению с субъектом, который не получает данной композиции. Таким образом, профилактика рака включает, например, снижение числа обнаруживаемых раковых опухолей в группе пациентов, получающих профилактическое лечение по сравнению с не получающей лечения контрольной группой и/или замедление появления обнаруживаемых раковых растущих новообразований в группе, получающей лечение, по сравнению с не получающей лечения группой, например, в статистическом и/или клинически значимом количестве. Профилактика инфекции включает, например, снижение числа диагностики инфекции у получающей лечение группы относительно контрольной группы, не получающей лечения, и/или замедление начала появления симптомов инфекции у получающей лечение группы относительно контрольной группы, не получающей лечения. Профилактика боли включает, например, снижение степени боли или, альтернативно, задержку появления болевых ощущений, испытываемых субъектами, у получающей лечение группы относительно контрольной группы, не получающей лечения.

Термин "профилактическое или терапевтическое" лечение является общепринятым в данной области и включает введение хозяину одной или нескольких рассматриваемых композиций. Если ее вводят до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния хозяина-животного), то лечение является профилактическим (т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния), тогда как если ее вводят после проявления нежелательного состояния, лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для уменьшения, облегчения или стабилизации существующего нежелательного состояния или его побочных действий).

Термин "замещенный" относится к фрагментам, имеющим заместители, заменяющие водород у одного или более атомов углерода цепи. Будет понятно, что «замещение» или «замещенный чем-либо» включает явственное условие, что такое замещение происходит в соответствии с допустимой валентностью замещаемого атома и заместителя и что замещение приводит к стабильному соединению, например к такому, которое не претерпевает спонтанного превращения, такого как перегруппировка, циклизация, элиминирование и т.д. Как использовано в данном описании, подразумевается, что термин «замещенный» включает все допустимые заместители в органических соединениях. В широком аспекте, допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Допустимые заместители могут включать один или несколько заместителей и быть одинаковыми или разными для подходящих органических соединений. В целях данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители описанных здесь органических соединений, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов. Заместители могут включать, например, галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как сложный тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Специалистам в данной области будет понятно, что фрагменты, выступающие в качестве заместителей в углеводородной цепи, сами могут быть замещенными, если это является подходящим.

Выражение «терапевтически эффективное количество» соединения по отношению к рассматриваемому способу лечения относится к количеству соединения(ий) в препарате, которое, при введении в качестве части желаемого режима дозировки (млекопитающему, предпочтительно человеку), облегчает симптом, улучшает состояние или замедляет появление болезненных состояний в соответствии с клинически приемлемыми стандартами для заболевания или состояния, подвергаемого лечению, или с косметической целью, например, при разумном соотношении польза/риск, приемлемом для любого медицинского лечения.

Как использовано в данном описании, термин «режим» относится к заранее определенному расписанию применения терапевтических агентов для лечения рака. Соответственно, когда терапевтический агент вводят «по отдельности», режим не включает применение другого терапевтического агента для лечения рака.

В некоторых вариантах осуществления соединение вводят ежедневно в течение пяти дней каждые четыре недели. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят один раз в день в течение пяти дней каждые четыре недели, предпочтительно в течение пяти последовательных дней. В некоторых альтернативных вариантах осуществления соединение вводят в течение двух дней в неделю на протяжении трех недель с последующей одной неделей перерыва. В некоторых таких вариантах осуществления соединение вводят в течение двух последовательных дней или двух не следующих друг за другом дней (например, с одним, двумя, тремя или даже четырьмя днями перерыва между дозами) в течение недели на протяжении трех недель с последующей одной неделей перерыва. В некоторых вариантах осуществления данные протоколы могут повторяться неограниченно.

В некоторых вариантах осуществления такое дозирование проводят посредством внутривенного введения. В некоторых альтернативных вариантах осуществления такое дозирование проводят посредством перорального введения. В некоторых таких вариантах осуществления соединение вводят внутривенно в дозе примерно 200-420 мг/м² или примерно 250-350 мг/м². В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в дозе примерно 200, примерно 250, примерно 300, примерно 350, примерно 400 или даже примерно 420 мг/м². В некоторых вариантах осуществления соединение вводят перорально в общей суточной дозе от 300 до примерно 700 мг или примерно от 400 до примерно 600 мг. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в общей дневной дозе в 300, примерно 400, примерно 500, примерно 600 или даже примерно 700 мг.

Как использовано в данном описании, термин «лечить» или «лечение» включает обращение, уменьшение или остановку симптомов, клинических признаков или лежащей в их основе патологии состояния таким образом, чтобы улучшить или стабилизировать состояние субъекта.

Токсичность неорганических относительно органических соединений мышьяка

Применение триоксида мышьяка ограничено его токсичностью. Мышьякорганические соединения (МОС), с другой стороны, намного менее токсичны, в той степени, что метилирование неорганических соединений мышьяка in vivo с образованием МОС рассматривается как реакция детоксикации. Такие МОС, как монометиларсиновая кислота и диметиларсиновая кислота, представляют собой первичные метаболиты неорганических соединений мышьяка (Hughes et al., 1998). Неорганические соединения мышьяка, включая триоксид мышьяка, оказывают различное действие на многие системы органов, включая сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, почки, кожу, нервную систему и кровь. Неорганические соединения мышьяка являются особенно токсичными для печени, вызывая инфильтрацию, центральный некроз и цирроз (IARC, 1980: ACGIH, 1991; Beliles et al., 1994; Goyer et al., 1996). В настоящее время имеются достаточные доказательства, что неорганические соединения мышьяка являются кожными и легочными канцерогенами для людей (Goyer et al, 1996).

Токсичность данного соединения мышьяка связана со скоростью его выведения из организма и со степенью его аккумулирования в ткани (Beliles et al., 1994). В общем, токсичность увеличивается в следующей последовательности <As⁵⁺ <As³⁺ (включая триоксид мышьяка) <арсин. В отличие от неорганических соединений мышьяка о случаях смерти или серьезных случаях токсичности МОС в литературе не сообщалось. В результате, у млекопитающих метилирование неорганических соединений мышьяка рассматривается как механизм детоксикации вследствие более низкой токсичности метилированных МОС и их быстрого выведения и низкой степени удерживания (Beliles et al, 1994; Goyer et al., 1996). Хорошим примером является то, что диметиларсиновая кислота, органическое соединение, является главным метаболитом в моче, выделяемой большинством млекопитающих после воздействия неорганического соединения мышьяка, включая триоксид мышьяка. В исследованиях токсичности in vivo на мышах после внутрибрюшинного введения триоксида мышьяка LD₅₀ (доза, при которой 50% животных умирает вследствие острой токсичности) составляла 10 мг/кг (Investigator's Brochure, 1998), тогда как при введении диметиларсиновой кислоты LD₅₀ составляла 500 мг/кг (MSDS, 1998).

Лечение рака

Органические соединения мышьяка по настоящему изобретению можно использовать для лечения различных видов рака, включая все солидные опухоли и все гематологические виды рака, включая лейкоз, лимфому, множественную миелому, миелодисплазию или миелопролиферативные нарушения. Органические соединения мышьяка также можно использовать для лечения гематологических видов рака, которые стали устойчивыми к другим видам лечения.

В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой лимфому, выбранную из неходжкинской лимфомы и лимфомы Ходжкина. В некоторых вариантах осуществления неходжкинскую лимфому выбирают из периферической Т-клеточной лимфомы (PTCL), диффузной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы краевой зоны. В некоторых вариантах осуществления лимфома Ходжкина представляет собой нодулярный склероз Ходжкина.

Лимфома представляет собой тип рака крови, который происходит, когда лимфоциты - белые кровяные клетки, которые помогают защищать организм от инфекции и заболеваний, начинают вести себя аномально. Аномальные лимфоциты могут делиться быстрее нормальных клеток или они могут жить дольше, чем им положено. Лимфома может развиваться во многих частях организма, включая лимфатические узлы, селезенку, костный мозг, кровь или другие органы. Существюет два основных типа лимфом: лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома (NHL).

Периферические Т-клеточные лимфомы представляют собой опухоли, состоящие из зрелых Т-клеток (не В-клеток). Периферические Т-клеточные лимфомы, такие как ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома или анапластическая крупноклеточная лимфома могут возникать в лимфатических узлах, тогда как другие, такие как подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома, назальная NK/T-клеточная лимфома или T-клеточная лимфома кишечника могут возникать за пределами лимфатических узлов.

Крупноклеточные лимфомы представляют собой наиболее общий тип лимфом. Данные виды рака могут возникать в лимфатических узлах или за их пределами, включая желудочно-кишечный тракт, яички, щитовидную железу, кожу, молочную железу, центральную нервную систему или кости, и могут быть локализованными или обобществленными (распределены в организме).

Опухоли краевых зон представляют собой безболезненные В-клеточные лимфомы и могут существовать либо вне лимфатических узлов (внеузловые) или в лимфатических узлах (узловые). Они подразделяются на две категории в зависимости от локализации лимфомы. Связанная со слизистой лимфоидная ткань лимфом (также называемые MALT или MALTомы) представляет собой формы лимфом краевых зон, которые поражают места вне лимфатических узлов (такие как желудочно-кишечный тракт, глаза, щитовидная железа, слюнные железы, легкие или кожа). Узловые В-клеточные лимфомы краевых зон являются нетипичными и иногда называются моноцитоидными В-клеточными лимфомами.

При нодулярном склерозе Ходжкина вовлеченные лимфатические узлы содержат области, состоящие из клеток Рида-Штернберга, смешанных с нормальными белыми кровяными клетками. Лимфатические узлы часто содержат заметные рубцовые ткани, по этой причине заболевание получило название нодулярного склероза (рубцевание). Данный подтип является наиболее типичным, составляя от 60 до 75% всех случаев лимфомы Ходжкина.

Фармацевтические композиции

Получение фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно органическое производное мышьяка или дополнительный активный ингредиент, будет известно специалистам в данной области, исходя из настоящего описания, как это проиллюстрировано в справочнике Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание, Mack Printing Company, 1990, включенном в данное описание путем ссылки. Кроме того, будет понятно, что для введения животному (например, человеку) препараты должны отвечать требованиям стерильности, пирогенности, общей безопасности и стандартам чистоты, как это требуется биологическими стандартами Управления по контролю за продуктами и лекарствами США.

Как использовано в данном описании, термин «фармацевтически приемлемый носитель» включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, противомикробные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, замедляющие всасывание агенты, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, гели, связующие вещества, эксципиенты, дезинтегрирующие агенты, лубриканты, подсластители, ароматизаторы, красители, подобные вещества и их комбинации, как будет известно обычному специалисту в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание, Mack Printing Company, 1990, стр. 1289-1329, включенном в данное описание путем ссылки). До тех пор, пока любой обычный носитель является совместимым с активным ингредиентов, подразумевается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.

Органические соединения мышьяка можно объединять с различными типами носителей в зависимости от того, будут ли они вводиться в твердом, жидком или аэрозольном виде и необходимости стерильности для таких путей введения, как инъекция. Соединения по настоящему изобретению можно вводить внутривенно, внутрикожно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутрь пораженных тканей, внутричерепно, внутрисуставно, внутрь предстательной железы, внутриплеврально, внутритрахеально, внутриназально, внутривлагалищно, внутриректально, наружно, внутрь опухоли, внутримышечно, внутрибрюшинно, подкожно, подкон