Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения

Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым замещенным алкил 2-{[(2R,3S,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-3-гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионатам, нуклеозидным ингибиторам РНК-полимеразы HCV NS5B, их использованию в качестве средства для ингибитора РНК-полимеразы HCV NS5B и лечения вирусных заболеваний. Эти соединения являются ингибиторами РНК-зависимой РНК вирусной репликации и являются полезными в качестве нуклеозидных полимеразных ингибиторов HCV NS5B - ингибиторы репликации вируса гепатита C (HCV) для лечения гепатита C в организме млекопитающих. Вирус гепатита C, наряду с другими важными патогенами человека, такими как вирус желтой лихорадки, вирус West Nile, вирус Денги (Dengue) и вирус гепатита GBV-C), относится к Флавивирусам (genus Flaviviridae).

Примерами лекарственных кандидатов могут служить нуклеозидные ингибиторы полимеразы HCV NS5B: PSI-7977 фирмы Фармасет, США (патенты US 07964580 В2 и US 8334270 В2) и NM283 (Valopicitabine) фирмы Айденикс (США) и др. [М.J. Sofia, D. Bao, W. Chang, J. Du, D. Nagarathnam, S. Rachakonda, P.G. Reddy, B.S. Ross, P. Wang, H.-R. Zhang, S. Bansal, C. Espiritu, М. Keilman, A.М. Lam, H.М.М. Steuer, Congrong Niu, М.J. Otto, P.A. Furman. Discovery of a β-D-20-Deoxy-20-r-fluoro-20-β-C-methyluridme Nucleotide Prodrug (PSI-7977) for the Treatment of Hepatitis С Virus. J. Med. Chem. 2010, 53, 7202-7218].

Наиболее продвинутым лекарственным кандидатом является нуклеозидный полимеразный ингибитор HCV NS5B (изопропил (S)-2-{(S)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноат (PSI-7977). Gilead Sciences успешно проводит клинические исследования по лечения HCV генотипов 1, 2 и 3 с использованием PSI-7977 - нуклеотидного аналога ингибитора полимеразы.

Экспериментальный препарат GS-7977 от компании Gilead Sciences Inc, в сочетании с Даклатасвиром (Bristol-Myers Squibb Co) дал успешный результат в 100% случаев у пациентов с вирусным гепатитом C, ранее не проходивших лечения, согласно промежуточным данным клинического исследования, представленным на европейской конференции по болезням печени. Важно то, что результат был достигнут без применения интерферона, вызывающего множество побочных эффектов, которые иногда заставляют пациентов прерывать или откладывать лечение, и рибавирина, который входит в большинство классических схем лечения.

В настоящее время существует ограниченное количество одобренных терапевтических методов, которые повсеместно были бы признаны пригодными для лечения HCV инфекции. Новые и уже существующие терапевтические подходы для лечения HCV и ингибирования HCV NS5B полимеразы описаны в следующих работах:

R.G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19: 5; Di Besceglie, A.M. And Bacon, B.R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaarm Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis С Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ Infect Dis. 2003 3(3): 247-253; P. Hoffmann et al. Recent patents on experimental therapy for hepatitis С virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11): 1707-1723; F.F. Poordad et al. Developments in Hepatitis С therapy drug during 2000-2002, Exp.Opin. Emerging Drugs 2003 8(1): 9-25; M.P. Walker et al. Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003 12(8): 1269-1280; S. - L. Tan et al. Hepatitis С Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Natire Rev. Drug Discov. 2002 1: 867-881; R. De Francesco et al. Approaching a new era for hepatitis С virus therapy: inhibitors of the NS3-4A serine protease and the NS5B RNA-dependent RNA polymerase. Antiviral Res. 2003 58: 1-16; Q.M. Wang et al. Hepatitis С virus encoded proteins: targets for antiviral therapy. Drugs of the Future 2000 25(9): 933-8-944; J.A. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy Cur. Dmg Targ. - Inf. Dis. 2003 3: 207-219.

Нуклеозидные ингибиторы NS5B полимеразы могут действовать либо как субстрат неприродного происхождения, что приводит в результате к терминации цепи, либо как конкурентный ингибитор, который конкурирует со связыванием нуклеотида с полимеразой. Для того чтобы функционировать как терминатор цепи, нуклеозидный аналог должен быть поглощенным клеткой и превращенным in vivo в трифосфат, чтобы конкурировать за сайт нуклеотидного связывания полимеразы. Эта конверсия в трифосфат обычно происходит при участии клеточных киназ, что обуславливает дополнительные структурные требования к потенциальному нуклеозидному ингибитору полимеразы. К сожалению, это ограничивает прямую оценку нуклеозидов как ингибиторов HCV репликации в исследованиях, проводимых на клетках, поддающихся in situ фосфорилированию.

В=аденин, тимидин, урацил, цитидин, гуанин и гипоксантин.

В WO 0190121, опубликованной 29 ноября 2001 г., J.-P. Sommadossi и P. Lacolla описали и дали примеры активности анти-HCV полимеразы в части 1'-алкил- и 2'-алкилнуклеозидов формул 2 и 3. В WO 01/92282, опубликованной 6 декабря 2001, J.-P. Sommadossi и P. Lacolla раскрыли и описали примеры лечения Flaviviruses и Pesti viruses 1'-алкил- и 2'-алкилнуклеозидами формул 2 и 3. В WO 03/026675, опубликованной 3 апреля 2003 г., G. Gosselin описал применение 4'-алкилнуклеозидов формулы 4 для лечения Flaviviruses и Pestiviruses.

В WO 2004003000, опубликованной 8 января 2004 г., J.-P. Sommadossi et al. описали 2'- и 3'-пролекарства на основе 1'-, 2'-, 3'- и 4'-замещенных β-D и β-L-нуклеозидов. В WO 2004/002422, опубликованной 8 января 2004 г., описан 2'-С-метил-3'-O-валиновый эфир рибофуранозилцитидина для лечения заражения Flaviviridae. Idenix сообщил о клинических испытаниях родственного соединения NM283, которое, как полагают, является эфиром валина 5 и аналога 2 цитидина (В=цитозин). В WO 2004/002999, опубликованной 8 января 2004 г., J.-P. Sommadossi et al. описали серию 2' или 3' пролекарств из 1', 2', 3' или 4'-разветвленных нуклеозидов для лечения заражений флавивирусами, в том числе HCV инфекций.

В WO 2004/046331, опубликованной 3 июня 2004 г., J.-P. Sommadossi et al. описали 2'-разветвленные нуклеозиды и мутацию Flaviviridae. В WO 03/026589, опубликованной 3 апреля 2003 г., G.Gosselin et al. описали способы лечения вирусного гепатита C с помощью 4'-модифицированных нуклеозидов. В WO 2005009418, опубликованной 3 февраля 2005 г., R. Storer et al. описали пуриновые нуклеозидные аналоги для лечения заболеваний, вызываемых, в том числе, Flaviviridae.

Другие патентные заявки раскрывают применение определенных нуклеозидных аналогов для лечения вирусного гепатита С. В WO 01/32153, опубликованной 10 мая 2001 г., R. Storer описал производные нуклеозидов для лечения вирусных заболеваний. В WO 01/60315, опубликованной 23 августа 2001 г., H. Ismaili et al. описали способы лечения или профилактики заражений, вызванных Flaviviruses, с помощью производных нуклеозидов. В WO 02/18404, опубликованной 7 марта 2002 г., R. Devos et al. описали 4'-замещенные нуклеозиды для лечения вирусного HCV. В WO 01/79246, опубликованной 25 октября 2001 г., K.A. Watanabe описал производные 2' или 3'-гидроксиметил-нуклеозидов для лечения вирусных заболеваний. В WO 02/32920, опубликованной 25 апреля 2002 г., и в WO 02/48165, опубликованной 20 июня 2002 г., L. Stuyver et al. описали производные нуклеозидов для лечения вирусных заболеваний.

В WO 03/105770, опубликованной 24 декабря 2003 г., В. Bhar et al. описали ряд карбоциклических нуклеозидных производных, которые ингибируют РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса. Нуклеозиды, раскрытые в этой публикации, являются, в основном, 2'-метил-2'-гидроксизамещенными нуклеозидами. В WO 2002/057425, опубликованной 25 июля 2002 г., S.S. Carroll et al. описали производные нуклеозидов, которые ингибируют РНК-зависимую вирусную полимеразу, и способы лечения HCV заболеваний.

В WO 02/057287, опубликованной 25 июля 2002 г., S.S. Carroll et al. описали родственные 2α-метил и 2β-метилрибозные производные, в которых основания необязательно замещены 7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидиновым радикалом 6. В той же самой заявке приведен один пример на 3β-метил-нуклеозид. S.S. Cairoll et al. (J.Biol.Chem. 2003 278(14): 11979-11984) описали ингибирование полимеразы HCV 2'-O-метилцитидином (6а). В WO 2004/009020, опубликованной 29 января 2004 г., D.B. Olsen et al. описали ряд тионуклеозидных производных как ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса.

РСТ публикация №WO 99/43691, на имя Emory University, озаглавленная «2'-Фторнуклеозиды», описывает применение определенных 2'-фторнуклеозидов для лечения HCV. US патент №6348587, выданный Emory University, озаглавленный «2'-Фторнуклеозиды», раскрывает ряд семейств 1'-фторнуклеозидов, полезных при лечении гепатита В, HCV, HIV и анормальной клеточной пролиферации. Обе конфигурации 1'-фторзаместителя раскрыты.

Eldrup et al. (Oral Session V, Hepatitis С Vims, Flaviviridae; 16^th International Conference on Antiviral Research (Apr. 27, 2003, Savannah, Ga.)) охарактеризовали взаимосвязь между структурой и активностью для 2'-модифицированных нуклеозидов в плане ингибирования HCV.

Bhat et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International Conference on Antiviral Research (Apr. 27, 2003, Savannah, Ga.), p. A75) описали синтез и фармакокинетические свойства нуклеозидных аналогов как возможных ингибиторов репликации РНК HCV. Авторы сообщили, что 2'-модифицированные нуклеозиды показывают высокую ингибирующую активность в исследованиях на клеточных репликонах.

Olsen et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International Conference on Antiviral Research (Apr. 27, 2003, Savannah, Ga.), p. A76) также показали действие 2'-модифицированных нуклеозидов на репликацию РНК HCV.

Ненуклеозидные аллостерические ингибиторы обратной транскриптазы HIV обладают доказанным эффективным терапевтическим действием как сами по себе, так и в сочетании с нуклеозидными ингибиторами и с ингибиторами протеазы. Несколько классов ненуклеозидных HCV NS5B ингибиторов уже описаны и находятся в настоящее время на стадии испытаний, включая бензимидазолы (H. Hashimoto et al. WO 01/47833, H. Hashimoto et al. WO 03/000254, P.L. Beaulien et al. WO 03/020240: A2; P.L. Beaulien et al. US 6448281 B1, P.L. Beaulien et al. WO 03/007945 Al); индолы (P.L. Beaulien et al. WO 03/0010141 A2); бензотиадиазины, например 7 (D. Dhanak et al. WO 01/85172 Al; D. Dhanak et al. WO 03/037262 A2; K.J. Duffy et al. WO 03/099801 Al; D. Chai et al. WO 2004052312, D. Chai et al. WO 2004052313, D. Chai et al. WO 02/098424, J.K. Pratt et al. WO 2004/041818 Al; J.K. Pratt et al. WO 2004/087577 A1), тиофены, например 8 (C.K. Chan et al. WO 02/100851)

Бензотиофены (D.С. Young and T.R. Bailey WO 00/18231); β-кетопируваты (S.Attamura et al. US 6492423 B1, A. Attamura et al. WO 00/06529); пиримидины (C. Gardelli et al. WO 02/06246 A1); пиримидиндионы (T.R. Bailey and D.C. Young WO 00/13708); триазины (K.-H. Chung et al. WO 02/079187 A1); производные роданина (T.R. Bailey and D.C. Young WO 00/10573, J.C. Jean et al. WO 01/77091 A2); 2,4-диоксопираны (R.A. Love et al. EP 256628 A2); производные фенилаланина (M. Wang et al. J.Biol. Chem. 2003 278: 2489-2495).

Сочетанная терапия, при которой могут подавляться устойчивые мутантные штаммы, стала общепринятым подходом в антивирусной химиотерапии. Описанные здесь нуклеозидные ингибиторы могут быть скомбинированы с другими нуклеозидными ингибиторами HCV полимеразы, ненуклеозидными ингибиторами HCV полимеразы и ингибиторами HCV протеазы. Так как возникли и разрабатываются другие классы лекарственных против HCV, например ингибиторы внедрения вируса, ингибиторы геликазы, IRES ингибиторы, рибозимы и антисмысловые олигонуклеотиды, они также могут быть отличными кандидатами для использования в сочетанной терапии. Производные интерферона уже успешно скомбинированы с рибавирином, и интерфероны и химически модифицированные интерфероны окажутся полезными в сочетании с описанными здесь нуклеозидами.

Производные нуклеозидов часто представляют собой эффективные антивирусные (например, HIV, HCV, Herpes simplex, CMV) и антираковые химиотерапевтические средства. К сожалению, их практическое использование часто ограничено двумя факторами. Во-первых, скудные фармакокинетические свойства часто ограничивают абсорбцию нуклеозида из пищеварительного тракта и внутриклеточную концентрацию нуклеозидных производных, а во-вторых, субоптимальные физические свойства ограничивают выбор лекарственного состава, который мог бы быть использован для увеличения степени выделения активного ингредиента.

Гепатит C до настоящего времени является серьезной проблемой здравоохранения. Он приводит к хроническому заболеванию печени, переходящему к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

В этой связи поиск новых высокоэффективных противофлавивирусных лекарственных препаратов в настоящее время по-прежнему является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения широкого и разнообразного круга вирусных инфекций, в том числе HCV. Поэтому до настоящего времени является актуальным синтез новых соединений и использование их в качестве противовирусных активных компонентов для фармацевтических композиций и лекарственных средств, в том числе HCV.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» (С₁-С₆)алкильных заместителей. Предпочтительными алкильными группами являются низший (C₁-С₆)алкил или метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил, циклогексил. Алкил может иметь заместители.

«Алкилокси» или «Алкокси» означает АлкилО - группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси и трет-бутокси.

«Аминогруппа» означает R'R"N - группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми заместителями R' и R". Аминогруппа может иметь заместители.

«Аминокарбонил» означает C(=O)N R_k ^aR_k+1 ^a - группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми заместителями карбамоильными R_k ^a и R_k+1 ^a, включая водород, метил, циклоалкил, который с атомом азота образует пирролидиновый цикл.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными.

«Ароматический цикл» (ароматическая система) означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n+2) π-электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гетероароматических циклов» в системе сопряжения участвуют π-электроны и p-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической системы» и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.

«Ацильная группа» (Ацил) означает R-C(=O)- (предпочтительно C₁-С₆ацил), необязательно замещенные С₁-С₅алкил-С(=O)-, С₁-С₅алкенил-С(=O)-, С₁-С₅циклоалкил-С(=O)- (предпочтительно циклопропил-С(=O)-, циклобутил-С(=O)-); гетерциклил-С(=O)- (предпочтительно 2-метилфуран), арил-С(=O)- (ароил), аралкил-С(=O)- (предпочтительно 3-фенилпентан-С(=O)-), гетероарил-С(=O)- (гетероароил), гетероарилалкил-С(=O)- группы, в которых С₁-С₅алкил-, С₁-С₅алкенил-, C₁-С₅циклоалкил-, гетерциклил-, арил-, аралкил, гетероарил-, гетероарилалкил, метокси группа, указанные группы могут иметь заместители, см. «заместители циклической системы», «замещенный алкил», «замещенный алкенил», «заместители гетероциклической системы», определенные в данном разделе.

«α-аминоацильная группа» (α-аминоацил) означает C(=O)CH(R² _k)NR² _k+1R² _k+2,

где R² _k, R² _k+1 и R² _k+2 могут принимать значение водород, С₁-С₅алкил-, арил, гетероциклил, или NR² _kR² _k+2 представляет собой 5-6 членный гетероцикл, указанные группы могут иметь заместители, см. «заместители циклической системы», «замещенный алкил», «замещенный алкенил», «заместители гетероциклической системы», «замещенный арил», определенные в данном разделе.

«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

«Гетероарил» (гетарил) означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно пирролил, фуранил, тиенил, пиридинил, пирролидин, имидазолил, оксазолил, бензотиадиазол, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридинил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.

«Гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 4 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, фосфор. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и др.

«Замещенный алкенил» может также иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, включая галоген, алкенилокси, ароил, гетероароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси и т.д. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и н-гексенил.

«Замещенный алкил» может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, гетероароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси R_k ^aR_k+1 ^aN-, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительньши «алкильными заместителями» являются арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, C₁-C₅алкокси, C₁-C₅алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, Rk^aR_k+1 ^aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. А именно: гидроксигруппа, замещенная фторфенилом оксигруппа, моно- и диС₁-С₅алкиламиногруппа (диметиламиногруппа, метиламиногруппа), С₁-С₅алкилоксикарбонильная группа (этилоксикарбонил), фенил, хлорфенил, фторфенил, С₁-С₅алкил (метил) замещенный фенил, С₁-С₅циклоалкил (циклопентил) замещенный фенил, С₁-С₅алкокси замещенный фенил (метоксифенил), тиофенил, фуранил, пирролидин.

«Заместители аминогруппы» R' и R" представляют собой водород, необязательно замещенный С₁-С₅алкил, необязательно замещенный C₁-С₅циклоалкил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный арил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный гетероарил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный гетероциклил (см. заместитель циклической системы), С₁-С₅алкенил, ацил, ароил, гетероароил, C₁-С₅алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкоксикарбонил, замещенный линейным или ненлинейным С₁-С₅алкилом, галогеном, гетероциклилом; арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, необязательно замещенный аминосульфонил. R'R"N-группа может представлять неароматический азагетероцикл, предпочтительно азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, гомопиперидин, гомопиперазин. Предпочтительными заместителями аминогруппы являются водород, С₁-С₅алкил, С₁-С₅циклоалкил, замещенный С₁-С₅алкил («замещенный алкил»), необязательно одновременно замещенный 1-3 радикалами замещенный фенил (C₁-С₅алкилом, галогеном, С₁-С₅алкокси группой, С₁-С₅алкилоксикарбонилом), пиридинилом, необязательно замещенным тиофенилом, необязательно замещенным фуранилом (см. «заместители циклической системы»).

«Заместители циклической системы» могут быть представителями арильных групп, предпочтительно фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительно земестителями циклической системы являются водород, галогены (хлор, фтор, бром), необязательно замещенный С₁-С₅алкил, необязательно замещенный циклоС₁-С₅алкил, С₁-С₅алкен, гидроскигруппа, C₁-С₅алкилоксигруппа (метокси, этокси, пропокси, диэфир этиленгликоль, диэфир метандиола), цианогруппа, С₁-С₅алкилоксикарбонил (метил, этил), алкилтиогруппа (метилтио), карбоксигруппа, аминокарбонил (см. «аминокарбонил»), фенил аннелированный с 5-7-членным насыщенным циклом, содержащим 1-3 гетероатома (атомы азота, кислорода и серы предпочтительно).

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значение которых определено в данном разделе.

«Замещенная аминокарбонильная группа» (аминокарбонил) означает R'R"N-C(=O)- группу, в которой заместители R' и R" могут быть представлены необязательно замещенными алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, арилом, гетарилом и гетероциклилом, значение которых определено в данном разделе. Предпочтительными аминокарбонильными группами являются необязательно замещенный С₁-С₅алкил, С₁-С₅алкенил, С₁-С₅циклоалкил, необязательно замещенный арил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный гетарил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный гетероциклил (см. заместитель гетероциклила) или аминогруппа R'R"N.

«Замещенная оксикарбонильная группа» (оксикарбонил) означает R-O-С(=O)- группу, в которой заместитель R может быть представлен необязательно замещенными алкилом, алкенилом, циклоалкилом, арилом, гетарилом и гетероциклилом, значение которых определено в данном разделе. Предпочтительными оксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и бензилоксикарбонил.

«Заместитель карбамоильный» означает заместитель, присоединенный к аминокарбонильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилокси-карбонилалкил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-алкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбамоильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Заместители гетероцикла» могут быть представителями арильных групп, предпочтительно фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительно земестителями циклической системы являются водород, галогены (хлор, фтор, бром), необязательно замещенный С₁-С₅алкил, необязательно замещенный циклоС₁-С₅алкил, С₁-С₅алкен, гидроскигруппа, С₁-С₅алкилоксигруппа (метокси, этокси, пропокси, диэфир этиленгликоля, диэфир метандиола), цианогруппа, C₁-С₅алкилоксикарбонил (метил, этил), алкилтиогруппа (метилтио), карбоксигруппа, аминокарбонил (см. «аминокарбонил»), фенил, аннелированный с 5-7-членным насыщенным циклом, содержащим 1-3 гетероатома (атомы азота, кислорода и серы предпочтительно).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода.

«Терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых ингибиторов РНК-полимеразы.

Поставленная цель достигается новыми нуклеозидными ингибиторами РНК-полимеразы общей формулы 1, их стереоизомерами, солями, гидратами, сольватами или кристаллическими формами.

Предметом данного изобретения являются новые замещенные алкилы 2-{[(2R,3S,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-3-гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионаты общей формулы 1, их стереоизомеры, соли, гидраты, сольваты или кристаллические формы:

где

R¹ представляют собой С₁-С₄алкил;

R² и R³ представляют собой фтор, или

R² представляет собой фтор, а R³ представляет собой метил;

R⁴ и R⁵ представляют собой водород, или

R⁴ представляет собой C₁-C₆ацил, a R⁵ представляет собой водород, или

R⁴ представляет собой водород, а R⁵ представляет собой C₁-С₆ацил, или

R⁴ представляет собой необязательно замещенный α-аминоацил, а R⁵ представляет собой водород, или

R⁴ представляет собой водород, а R⁵ представляют собой необязательно замещенный

α-аминоацил;

R⁶ представляет собой водород, метил, метокси или атом галогена.

Предпочтительным является (S)-изопропил 2-{[(2R,3S,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-3-гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионат общей формулы 2 и (S)-изопропил 2-{[(2R,3S,5R)-3-ацетокси-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионат общей формулы 3, их стереоизомеры, соли, гидраты, сольваты или кристаллические формы:

Более предпочтительными являются замещенный алкил (S)-2-{[(2R,3S,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионат общей формулы 1.1 и замещенный алкил (S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокси-4-метил-4-фтор-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионат общей формулы 1.2.

где R¹, R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанное значение.

Более предпочтительными являются замещенный алкил 2-{[(2R,3S,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-3-гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионат, замещенный алкил (S)-2-{[(2R,3S,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионат общей формулы 1.1.1, 1.1.2 и замещенный алкил (S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокси-4-метил-4-фтор-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионат общей формулы 1.2.1, 1.2.2.

где R¹, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение.

Наиболее предпочтительными замещенными алкил 2-{[(2R,3S,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-3-гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионатами являются:

(S)-изопропил 2-{[(2R,3S,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-3-(2-диметиламино-ацетокси)-4,4-дифтор-3-гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионат (1.1.1(1));

(2R,3S,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4,4-дифтор-2-[((S)-1-изопропоксикарбонил-этиламино)-фенокси-фосфориламинометил]-тетрагидро-фуран-3-ил(S)-1-метил-пирролидин-2-карбоксилат (1.1.1(2));

(2R,3R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4,4-дифтор-2-[(S)-((S)-1-изопропоксикарбонил-этиламино)-фенокси-фосфориламинометил]-тетрагидро-фуран-3-ил (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-бутаноат (1.1.1(3));

(2R,3R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4,4-дифтор-2-[(R)-((S)-1-изопропоксикарбонил-этиламино)-фенокси-фосфориламинометил]-тетрагидро-фуран-3-ил (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-бутаноат (1.1.1(