Антимикробные гели

Антимикробные гели

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к антимикробным гелеобразующим композициям, антимикробным силиконовым гелям и антимикробным повязкам на раны, содержащим антимикробные силиконовые гели, а также способам их изготовления.

Предшествующий уровень техники

Растущее преобладание микробных штаммов, демонстрирующих мультилекарственную резистентность, а также нарастающее давление на системы здравоохранения по всему миру привело в результате к реальному росту в течение последних десятилетий внутрибольничных, а также внебольничных инфекций. Пациенты, подвергающиеся основным хирургическим процедурам, имплантации или взаимодействию с медицинскими устройствами, или пациенты с тяжелыми ожогами или хроническими ранами являются особенно чувствительными к микробным, а именно бактериальным и грибковым, инфекциям. Резистентные к митициллину Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, а также различные виды дрожжей рода Candida обычно связаны с инфицированием ран и ожогов, часто приводя в результате к тяжелым и осложненным инфекциям, накладывая дополнительную нагрузку на систему здравоохранения и на уже страдающего пациента.

Гигиенические меры, применяемые в медицинских учреждениях, такие как изолирование инфицированных пациентов, улучшенная санитарная обработка поверхности и применение спиртовых растираний и гелей, безусловно, до некоторой степени облегчают вышеуказанные проблемы, но соответствующая и эффективная обработка раны представляет собой первостепенную определяющую для предотвращения исходной микробной колонизации и последующего распространения инфекционных заболеваний. В течение длительного периода времени было подтверждено, что обычные повязки на раны являются недостаточными для лечения, среди прочего, тяжелых ожогов и хронических ран при том, что разработаны различные типы антимикробных повязок, содержащих, среди прочего, обычные антисептические агенты, антибиотики, антимикробные пептиды или металлические агенты, обладающие антимикробными свойствами.

В EP 1274473, например, раскрыты антимикробные покрытия для повязок на раны, содержащие биоадсорбируемый субстрат, ассоциированный с одним или более чем одним антимикробным металлом, который высвобождает указанный антимикробный агент при контакте со спиртом или водным электролитом. Биоадсорбируемый полимер выбран из группы, содержащей, среди прочего, полигликолевую кислоту, гликолид, молочную кислоту, лактид, белки или полисахариды.

Характерные антимикробные свойства некоторых содержащих серебро соединений используются в различных типах повязок на раны. В WO 2002062403, среди прочего, сообщается о медицинской повязке, содержащей комплекс серебра и способной к высвобождению антимикробной активности иона серебра. Более конкретно, комплекс серебра содержит комбинацию серебра и переходного элемента IV группы, предпочтительно циркония, для контролируемого высвобождения иона серебра в полость раны.

В US 20030036717 описан эластичный компресс, состоящий из эластомерной матрицы, высокопластифицированной неполярным маслом и содержащей диспергированный гидроколлоид. Компресс дополнительно содержит по меньшей мере один антисептический агент, например соль серебра, и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество для улучшения биологической доступности антисептического агента.

Силиконы обычно используют в различных типах медицинских устройств, и в частности в повязках на раны, как результат присущих им благоприятных свойств. В отличие множества других материалов, используемых в повязках на раны и медицинских устройствах, силиконы обладают привлекательными характеристиками, касающимися, среди прочего, преимуществ при изготовлении, когезии, прилипания и адгезии, при условии того, что они часто составляют материалы выбора для использования в повязках на раны. В WO 1993019710 раскрыта абсорбирующая повязка на раны, содержащая слой гидрофобного силиконового геля, слой материала-носителя и абсорбент, позволяющие изготовить мягкую повязку на раны, обладающую благоприятными свойствами, относящимися к силе адгезии, легкости удаления и предупреждению протечек.

В WO 2008057155 раскрыты композиции, образующие силиконовый гель, для временного прикрепления медицинского устройства к биологическому субстрату, такому как кожа. В указанном описании сообщается о композиции силиконового геля, содержащей активные агенты, например антибиотики, антисептические агенты, противогрибковые агенты, противовоспалительные агенты, гормоны, противоопухолевые агенты, гистаминовые блокаторы, бета-блокаторы, витамины, успокоительные средства, обезболивающие средства, протеолитические ферменты и пептиды, которые могут быть связаны в композиции. Дополнительно, в WO 2008057155, в частности, сообщается о том, что серебро и производные в качестве активных агентов могут быть связаны в композиции, но информация о параметрах, управляющих терапевтической эффективностью, а также о подтверждении эффективности, в значительной степени отсутствует.

Краткое изложение сущности изобретения

Следовательно, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы преодолеть указанные выше проблемы и удовлетворить существующие потребности в области техники, т.е. обеспечить легкое и эффективное изготовление антимикробных композиций на основе силикона, гелей и повязок на раны, а также самих композиций, гелей и повязок на раны, обладающих антимикробными свойствами, для соответствующего и эффективного лечения ран путем высвобождения антимикробных содержащих серебро соединений, в частности солей серебра и/или ионов серебра. Таким образом, настоящее изобретение относится к антимикробным композициям, антимикробным гелям и антимикробным повязкам, а также способам изготовления указанных антимикробных гелей и повязок и различным их применениям.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к антимикробным композициям, содержащим по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-замещенный полидиорганосилоксан, по меньшей мере один полисилоксан, содержащий связанные с кремнием атомы водорода, и по меньшей мере один катализатор гидросилилирования, где указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере одну соль серебра и по меньшей мере один гидрофильный компонент (который может усиливать высвобождение серебра), который вызывает эффект набухания, а также антимикробные гели, изготавливаемые из указанной антимикробной композиции путем перекрестного сшивания по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полисилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, содержащего связанные с кремнием атомы водорода (т.е. группировки Si-H). Дополнительно, изобретение относится к дополнительным аспектам, относящимся к антимикробным гелям, среди прочего изготавливаемым из композиций в соответствии с настоящим изобретением, например, путем отверждения, а также антимикробным повязкам, содержащим указанные антимикробные гели. Антимикробные гели в соответствии с настоящим изобретением могут быть изготовлены путем образования по меньшей мере одной ковалентной связи между по меньшей мере одной алкенильной и/или алкинильной группировкой первого полисилоксана и по меньшей мере одной группировкой Si-H второго полисилоксана, где указанный антимикробный гель дополнительно содержит по меньшей мере один катализатор гидросилилирования, где указанный антимикробный гель дополнительно содержит по меньшей мере одну соль серебра и по меньшей мере один (возможно усиливающий высвобождение серебра) гидрофильный компонент, который приводит к набуханию указанного антимикробного геля по меньшей мере на 5% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, измеренному при помощи способа измерения абсорбции при свободном набухании.

Кроме того, дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к способам изготовления указанных антимикробных гелей и повязки, включающим среди прочего стадии изготовления трех смесей, либо одновременно, либо последовательно, либо в любых комбинациях изготовлений. Указанные три смеси могут содержать (1) по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-функционализированный полисилоксан, по меньшей мере один катализатор гидросилилирования и возможно частицы диоксида кремния, (2) по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-функционализированный полисилоксан, по меньшей мере один агент, удлиняющий цепь (CE), и/или по меньшей мере один перекрестно-сшивающий агент (CL) и возможно частицы диоксида кремния, и (3) по меньшей мере одну соль серебра и по меньшей мере один содержащий силоксан сополимер. Затем по меньшей мере один усиливающий высвобождение серебра гидрофильный компонент смешивают со смесью (1) и/или смесью (2) с последующим возможным нагреванием полученной смеси(ей), в которую добавлен усиливающий высвобождение серебра гидрофильный компонент, для плавления усиливающего высвобождение серебра гидрофильного компонента. Получающиеся в результате смеси затем смешивают и после возможного нанесения на подходящий субстрат подвергают отверждению, получая таким образом антимикробный гель и/или антимикробную повязку в соответствии с настоящим изобретением.

В настоящем изобретении, таким образом, предложены антимикробные композиции, гели и повязки, обладающие по существу улучшенными свойствами по сравнению с антимикробными продуктами для лечения ран, составляющими настоящий уровень техники. Присутствие содержащих серебро соединений, таких как соли серебра и/или ионы серебра, и (возможно усиливающих высвобождение серебра) гидрофильных компонентов в композициях, а также в гелях и повязках придает антимикробные свойства не только продуктам самим по себе, но также означает, что соли/ионы серебра могут проявлять антимикробные действия в окружающих областях.

Дополнительно, высвобождение серебра можно модулировать путем применения различных гидрофильных компонентов, которые заставляют композиции и гели набухать, таким образом усиливая приток жидкости и дисперсий и распределение соединений серебра, предполагая, что антимикробные продукты и присущие им действия могут быть адаптированы для соответствия специфическим терапевтическим задачам, например корректирование антимикробных действий в зависимости от типа и природы раны/ожога/повреждения, которое лечат, или в зависимости от интересующего инфекционного агента. Дополнительно, в качестве предпосылки оптимизированных физических и химических свойств, возникающих в результате присутствия различных типов добавок и эксципиентов, среди прочего, силоксансодержащих сополимеров, частиц диоксида кремния и силоксановых полимерных сетей, оптимизируется соблюдение пациентом схемы лечения и комфорт пациента и, следовательно, антимикробная эффективность.

Краткое описание графических материалов

На фиг.1 изображена блок-схема, описывающая различные стадии, ассоциированные с примером способа изготовления антимикробных гелей и/или повязок.

Фиг.2 иллюстрирует блок-схему, описывающую различные стадии, ассоциированные с примером способа изготовления антимикробных гелей и повязок в лабораторном масштабе.

Фиг.3 иллюстрирует снижение количества P.aeruginosa и S.aureus после воздействия антимикробных гелей и, в частности, раскрытой ниже композиции 5N6 по настоящему изобретению.

Фиг.4 иллюстрирует снижение количества P.aeruginosa после воздействия выбранными антимикробными гелями по настоящему изобретению.

Фиг.5 иллюстрирует важность (в отношении усиления высвобождения серебра) гидрофильного компонента (высвобождение серебра выражается в % общей добавленной массы Ag₂SO₄ через 24 ч и 48 ч (из различных образцов в растворе NaNO₃)). Образцы, обозначенные 2N1 и 2N2, не содержат какого-либо (усиливающего высвобождение серебра) гидрофильного компонента, как можно видеть в таблице 5.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится, среди прочего, к антимикробным композициям, которые ингибируют рост микроорганизмов, антимикробным гелям, изготавливаемым, среди прочего, из указанных композиций, различным типам повязок, содержащим антимикробные гели для ингибирования роста микроорганизмов, а также применению антимикробных гелей в различных типах продуктах для лечения ран и ингибирования роста микроорганизмов.

Когда особенности, воплощения или аспекты по настоящему изобретению описаны с точки зрения группы Маркуша, специалисту в данной области техники понятно, что изобретение также описано с точки зрения любого индивидуального члена или подгруппы членов группы Маркуша. Специалисту в данной области техники дополнительно понятно, что изобретение также описано с точки зрения любой комбинации индивидуальных членов или подгрупп членов группы Маркуша. Дополнительно, следует отметить, что воплощения и особенности, описанные в связи с одним из аспектов и/или воплощений по настоящему изобретению, также применимы с соответствующими изменениями в отношении всех других аспектов и/или воплощений изобретения. Например, по меньшей мере один гидрофильный компонент (который может усиливать высвобождение серебра), описанный в связи с антимикробной композицией, может, естественно, также быть включен в антимикробные гели, эксципиенты, описанные в связи с антимикробными гелями, также могут содержаться в антимикробной композиции, по меньшей мере одна соль серебра, а также концентрация по меньшей мере одной соли серебра, описанной в связи с антимикробными композициями, естественно, также применяется к антимикробным гелям, и антимикробные действия, описанные в связи с некоторым аспектом и/или воплощением, относящимся к какому-либо антимикробному гелю, также могут демонстрироваться другими антимикробными гелями, все из которых соответствуют настоящему изобретению.

Первый аспект настоящего изобретения относится к антимикробным композициям, образующим силиконовый гель, ингибирующим рост микроорганизмов, где композиции содержат по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-замещенный полисилоксан, по меньшей мере один полисилоксан, содержащий связанные с кремнием атомы водорода, и по меньшей мере один катализатор гидросилилирования, где указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере одну соль серебра и по меньшей мере один (возможно усиливающий высвобождение серебра) гидрофильный компонент, и где указанный по меньшей мере один гидрофильный компонент приводит к тому, что указанная антимикробная композиция, будучи перекрестно-сшитой, набухает по меньшей мере на 5% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, как определено способом измерения абсорбции при свободном набухании. В дополнительных воплощениях в соответствии с настоящим изобретением набухание может составлять по меньшей мере 10% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 20% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 20% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 30% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 40% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 50% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 75% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 100% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 150% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 200% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 300% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 400% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 500% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 600% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 700% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A или по меньшей мере 800% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A или какой-либо другое меньшее или большее значение, и какой-либо интервал, создаваемый вышеприведенными значениями, например от 5% (масс./масс.) до 800% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A.

Возможно, набухание может быть измерено в различные моменты времени, например, через 48 часов или через 72 часа, и также в эти моменты времени набухание может составлять по меньшей мере 10% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 20% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 20% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 30% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 40% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 50% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 75% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 100% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 150% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 200% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 300% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 400% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 500% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 600% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 700% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 800% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или какое-либо другое меньшее или большее значение, и какой-либо интервал, создаваемый вышеприведенными значениями, например от 5% (масс./масс.) до 800% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A.

Способ измерения абсорбции при свободном набухании, в котором используют раствор A, представляет собой стандартную методологию, используемую в области оценки способности к набуханию. Способ свободного набухания более подробно описан ниже, но кратко, анализ включает помещение предварительно взвешенного образца повязки в количество тестируемого раствора (в данном случае, раствора A), которое в 40 раз превосходит массу образца. Образец затем оставляют абсорбировать раствор A в течение конкретного периода времени при конкретной температуре, после чего образец вновь взвешивают для определения абсорбирующей способности при свободном набухании.

Соединения и/или соли серебра придают композиции антимикробные свойства, тогда как усиливающий высвобождение гидрофильный компонент способствует эффективному высвобождению соли серебра, таким образом усиливая антимикробную эффективность композиции. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, предполагается, что присутствие по меньшей мере одного гидрофильного компонента, демонстрирующего некоторое свободное набухание в антимикробной композиции, увеличивает солюбилизацию, дисперсию и приток жидкости в композицию, таким образом увеличивая высвобождение серебра и увеличивая антимикробные свойства композиции.

По меньшей мере один полисилоксан, содержащий связанные с кремнием атомы водорода, может, как хорошо известно в области техники, содержать среди прочего по меньшей мере один агент, удлиняющий цепь (CE), и/или по меньшей мере один перекрестно-сшивающий агент (CL). Агенты, удлиняющие цепь, как правило, содержат полисилоксаны, имеющие атомы водорода, присоединенные к концевым атомам кремния, тогда как перекрестно-сшивающие агенты обычно содержат полисилоксаны, имеющие замещенные по водороду атомы кремния, ковалентно связанные только с внутренними, отличными от концевых атомами кремния. Как разветвленные, так и линейные полисилоксаны, имеющие различную химическую природу, а также различные вязкости, могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением. По меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-замещенный полидиорганосилоксан и по меньшей мере один полисилоксан, содержащий связанные с кремнием атомы водорода, может иметь водород или различные углеводородные заместители, такие как насыщенные или ненасыщенные, разветвленные или линейные, C₁-C₂₀, предпочтительно C₁-C₅, углеводородные цепи, возможно с присутствующими гетероатомами. В соответствии с аспектами и воплощениями по настоящему изобретению указанные органические заместители могут содержать метил, этил, пропил, бутил, винил, аллил и/или арил и их комбинации в любом подходящем положении, например в виде боковых или концевых групп. Термин "алкенил- и/или алкинил-замещенный полисилоксан" следует понимать как включающий полидиорганосилоксаны, замещенные группами, содержащими ненасыщенные углерод-углеродные связи, т.е. углерод-углеродные двойные связи и/или углерод-углеродные тройные связи. Таким образом, термин "алкенил- и/или алкинил-замещенный полисилоксан" следует понимать как включающий алкенил-замещенные полисилоксаны, а также алкинил-замещенные полисилоксаны, а также алкенил- и алкинил-замещенные полисилоксаны. Дополнительно, термин "будучи перекрестно-сшитым" следует понимать как относящийся к перекрестной связке, которая может быть образована между алкенильной и/или алкинильной группировками (т.е. ненасыщенными) по меньшей мере одного полисилоксана и группировкой Si-H второго полисилоксана. Дополнительно, следует понимать, что термин "полисилоксан" относится ко всем типам полисилоксанов, например полидиорганосилоксанам и т.п., и в контексте настоящего изобретения эти два термина используются взаимозаменяемо. Наконец, следует понимать, что особенность способа "смешивания смеси (1) и смеси (2)" относится к смешиванию смеси, оставшейся после предшествующей стадии способа (т.е. смеси, которую не смешивали со смесью (3)), со смесью, полученной на предыдущей стадии (т.е. со смесью (3), комбинированной со смесью (1) и/или смесью (2)).

Дополнительно, в соответствии с аспектами и воплощениями настоящего изобретения важно, что присутствуют группировки, способные к перекрестному сшиванию по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полисилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, содержащего связанные с кремнием атомы водорода (т.е. группировку Si-H), при взаимодействии указанных компонентов, для того, чтобы опосредовать образование силиконовых гелей. Механизмы по настоящему изобретению взаимодействия и, таким образом, перекрестного сшивания по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полисилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, содержащего связанные с кремнием атомы водорода, включают гидросилилирование, при котором полисилоксан, имеющий реакционноспособную группу Si-H, взаимодействует с полисилоксаном (полидиорганосилоксаном), имеющим алифатически ненасыщенную реакционноспособную группу, в присутствии катализатора гидросилилирования, типично Pt и/или Pd. Типичные композиции, образующие силиконовый гель, включают алкенил- и/или алкинил-функционализированные полиорганосилоксаны (например, винилфункционализированные полиорганосилоксаны), α,ω-водород полиорганосилоксаны, т.е. агенты, удлиняющие цепи, водород-функционализированные полиорганосилоксаны, т.е. перекрестно-сшивающие агенты, и катализатор гидросилилирования (например, комплекс платины).

Дополнительно, в соответствии с настоящим изобретением вязкости по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полидиорганосилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, содержащего связанные с кремнием атомы водорода, могут варьировать в соответствии с желаемыми свойствами образующихся в результате антимикробных гелей и повязок в соответствии с аспектами и воплощениями изобретения. В соответствии с одним воплощением настоящего изобретения смесь по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полидиорганосилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, содержащего связанные с кремнием атомы водорода, может обладать вязкостью при температуре окружающей среды и 1 атмосфере от 500 до 100000 сСт, предпочтительно от 500 до 20000 сСт, перед добавлением какой-либо добавки и/или эксципиентов и перед перекрестным сшиванием по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полидиорганосилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, содержащего связанные с кремнием атомы водорода.

В одном воплощении настоящего изобретения по меньшей мере один (возможно усиливающий высвобождение серебра) гидрофильный компонент, среди прочего, может быть выбран из группы, содержащей моно-, ди- и/или полисахариды, сахарные спирты, полиолы, простые полиэфиры, сложные полиэфиры, полиамиды и/или полимеры, содержащие боковые группы карбоновой кислоты и/или боковые сульфонатные группы, но другие гидрофильные полимеры и молекулы также находятся в объеме изобретения. В дополнительном воплощении по меньшей мере один гидрофильный компонент может быть выбран, например, из группы, содержащей глюкозу, ксилит, сорбит, маннит, циклодекстрины, целлюлозу, гемицеллюлозу, карбоксиметилированную целлюлозу, хитозан, декстран, хитин, амилозу, амилопектин, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, полиглицерин, полиакриловую кислоту, сополимеры акриловой кислоты и C₁₀-C₃₀алкилакрилата, полиакриламид, полимеры и сополимеры малеинового ангидрида, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиметилпропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, карбоксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, алкилсульфонат целлюлозы, полистиролсульфонаты, виниловые кислоты и виниловые спирты. В еще одном воплощении гидрофильный компонент предпочтительно присутствует в концентрации в диапазоне от приблизительно 3% до 40% (масс./масс.) и более предпочтительно от 4% до 30%.

В дополнительном воплощении многочисленные различные типы солей серебра, обладающие антимикробными свойствами, находятся в объеме настоящего изобретения, и по меньшей мере одна соль серебра, таким образом, может, например, быть выбрана из группы, содержащей Ag₂SO₄, Ag₂SO₃; AgNO₃, Ag₂CO₃, Ag₃PO₄, соль серебра циркония, и/или органические соли серебра, такие как цитрат серебра, ацетат серебра, лактат серебра и/или комбинации, или их смеси. Возможны различные другие соединения, обеспечивающие ионы серебра, и такие соединения также находятся в объеме настоящего изобретения. В одном воплощении настоящего изобретения концентрация соли серебра может находиться в диапазоне от приблизительно 1% до 30% и предпочтительно от приблизительно 2% до 20%. Поскольку соль серебра представляет собой основной антимикробный агент, придающий композиции антимикробные свойства, предполагается, что увеличение концентрации серебра может соответствовать улучшению общего антимикробного действия. Тем не менее, не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, предполагается, что потенциально может быть важно обеспечить композиции и гели с оптимизированными комбинациями свойств высвобождения серебра и концентрации соли серебра, что проиллюстрировано эффективностью антимикробных композиций и гелей по настоящему изобретению. Тем не менее, другие аспекты и воплощения настоящего изобретения также могут вносить вклад в антимикробные свойства.

Для дополнительного улучшения антимикробных и общих свойств антимикробной композиции дополнительные воплощения настоящего изобретения относятся к композициям, которые могут содержать по меньшей мере один силоксансодержащий сополимер, выбранный из группы, содержащей по меньшей мере одну силоксановую полимерную сеть и по меньшей мере один силоксановый полиэфир (SPE). По меньшей мере одна силоксановая полимерная сеть может содержать, например, по меньшей мере один перекрестно-сшитый полимер и/или по меньшей мере один терполимер. SPE представляют собой блок-сополимеры с сегментами, содержащими полисилоксан (например PDMS), и дополнительными сегментами, содержащими по меньшей мере один тип полиэфира, например полиэтиленгликоль (PEG) или полипропиленгликоль (PPG). Подходящие SPE, например, могут быть выбраны из группы, содержащей бис-изобутил PEG/PPG-10/7 диметиконовый сополимер (Dow Coming Toray FZ 2233) и Silwet 8500 (от Momentive).

В еще одном воплощении силоксановая полимерная сеть может, например, быть представлена в концентрации от приблизительно 2% до 30%, предпочтительно от 5% до 20%, и она в соответствии с дополнительным воплощением может быть выбрана, например, из группы, содержащей поли-эфир-силоксановые сополимерные сети, циклопентасилоксан-алкил цетеарилдиметиконовые сополимерные сети (Velvesil 125) и винилдиметил/триметилсилоксисиликатстеарилдиметиконовый перекрестно-сшитый полимер.

Полидиметилсилоксановые (PDMS) сополимеры, т.е. подходящие силоксансодержащие полимеры в соответствии с настоящим изобретением, состоят из по меньшей мере двух различных типов полимеров, которые собраны в блок PDMS и другого полимера, например, полиэтиленоксида. Когда три различных полимерных компонента присутствуют в одном и том же полимере, тогда он называется терполимером. Обычная архитектура сополимеров является линейной, где по меньшей мере два различных блока собраны в серии, или привитые сополимеры, где, например РЕО привит вдоль скелета PDMS, напоминая расческу. Относительная частота PDMS и других полимерных компонентов определяет свойства, такие как гидрофильность, которая представляет собой одно из желаемых свойств в соответствии с настоящим изобретением. Со- и терполимеры также могут быть перекрестно-сшиты внутримолекулярно, в этом случае полимеры образуют сеть (иногда названную перекрестно-сшитый полимер). Указанная сеть может набухать в растворителях, например циклических силоксанах, с образованием геля, обладающего преимуществами, относящимися, например, к легкости обработки, несмотря на сам перекрестно-сшитый полимер, обладающий очень высокой вязкостью.

В дополнительных воплощениях настоящего изобретения антимикробные композиции и гели могут содержать частицы для облегчения и/или обеспечения дисперсии составляющих композиции, прежде всего некоторых усиливающих высвобождение серебра гидрофильных компонентов, но потенциально также антимикробных солей серебра. В соответствии с воплощением настоящего изобретения частицы, возможные согласно объему изобретения, могут представлять собой, например, частицы диоксида кремния, но другие подходящие частицы также находятся в объеме настоящего изобретения. Частицы могут быть представлены в концентрации, находящейся в диапазоне от 2 до 5%, предпочтительно от 2 до 3%. В соответствии с еще одним воплощением настоящего изобретения антимикробная композиция дополнительно может содержать по меньшей мере один силоксансодержащий сополимер. Указанный силоксансодержащий сополимер может, например, содержать гидрофильный полимер, такой как PEG или PPG, или другие полимеры, известные специалистам в данной области техники.

В других воплощениях антимикробных композиций по настоящему изобретению, по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-замещенный полидиорганосилоксан может быть ковалентно связан перекрестным образом с по меньшей мере одним полисилоксаном, содержащим связанные с кремнием атомы водорода, таким образом образуя антимикробный гель.

Второй аспект настоящего изобретения относится к антимикробным гелям, содержащим по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-замещенный полисилоксан (полидиорганосилоксаны), ковалентно связанный с по меньшей мере одним полисилоксаном, содержащим связанные с кремнием атомы водорода, где указанный антимикробный гель дополнительно содержит по меньшей мере один катализатор гидросилилирования, отличающийся тем, что указанный антимикробный гель дополнительно содержит по меньшей мере одну соль серебра и по меньшей мере один (возможно усиливающий высвобождение серебра) гидрофильный компонент. Указанные антимикробные гели, среди прочего, могут быть изготовлены из композиций по настоящему изобретению, например путем перекрестного сшивания по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полисилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, имеющего связанные с кремнием атомы водорода. Перекрестное сшивание может быть осуществлено путем взаимодействия по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полисилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, имеющего связанные с кремнием атомы водорода, например, с использованием в воплощении настоящего изобретения отверждения. Отверждение может быть осуществлено в различных условиях в зависимости от компонентов композиции, а также от желаемых свойств получающегося в результате геля. В дополнительном воплощении отверждение, среди прочего, может быть осуществлено при температуре в диапазоне от 40 до 140 градусов Цельсия, предпочтительно от 60 до 130 градусов. В еще одном воплощении временные рамки, в течение которых осуществляют реакцию отверждения, также могут варьировать в зависимости от вышеприведенных факторов, но реакция отверждения путем перекрестного сшивания может, например, быть осуществлена в течение промежутка времени от 5 секунд до 2 часов, предпочтительно от 10 секунд до 30 минут и более предпочтительно от 30 секунд до 2 минут.

В еще одном воплощении настоящего изобретения антимикробный гель может дополнительно содержать один или более чем один эксципиент, например, выбранный из силоксансодержащих сополимеров, силоксановых полимерных сетей и частиц диоксида кремния.

В дополнительном воплощении антимикробные гели по настоящему изобретению могут содержать многочисленные различные типы солей серебра. Указанная соль серебра, таким образом, может, например, быть выбрана из группы, содержащей Ag₂SO₄, Ag₂SO₃; AgNO₃, Ag₂CO₃, Ag₃PO₄, соль серебра циркония, и/или органических солей серебра, таких как цитрат серебра, ацетат серебра, лактат серебра и/или комбинаций или их смесей. Рассматриваются различные другие соединения, обеспечивающие ионы серебра, и такие соединения также находятся в объеме настоящего изобретения. В одном воплощении настоящего изобретения концентрация соли серебра может находиться в диапазоне от приблизительно 1% до 30% и предпочтительно от приблизительно 2% до 20%.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения антимикробные гели по настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один (усиливающий высвобождение серебра) гидрофильный компонент, среди прочего, выбранный из группы, содержащей моно-, ди- и/или полисахариды, сахарные спирты, полиолы, простые полиэфиры, сложные полиэфиры, полиамиды и/или полимеры, содержащие боковые группы карбоновой кислоты и/или боковые сульфонатные группы, но другие гидрофильные полимеры и молекулы также находятся в объеме изобретения. В дополнительном воплощении по меньшей мере один гидрофильный компонент, который может усиливать высвобождение серебра, может, например, быть выбран из группы, содержащей глюкозу, ксилит, сорбит, маннит, циклодекстрины, целлюлозу, гемицеллюлозу, карбоксиметилированную целлюлозу, хитозан, декстран, хитин, амилозу, амилопектин, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, полиглицерин, полиакриловую кислоту, сополимеры акриловой кислоты и C₁₀-C₃₀алкилакрилата, полиакриламид, полимеры и сополимеры малеинового ангидрида, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиметилпропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, карбоксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, алкилсульфонат целлюлозы, полистиролсульфонаты, виниловые кислоты и виниловые спирты. В еще одном воплощении (усиливающий высвобождение серебра) гидрофильный компонент предпочтительно представлен в концентрации, которая находится в диапазоне от приблизительно 3% до 40% (масс./масс.) и более предпочтительно от 4% до 30%.

Свойства антимикробных гелей высвобождать серебро, естественно, оказывают существенное действие на общие антимикробные действия, наблюдаемые при использовании геля и других аспектов по настоящему изобретению, например в клинических условиях. Количество ионов серебра, высвобождающихся из прототипов, может быть исследовано в соответствии с воплощениями настоящего изобретения с использованием способа тестирования, основанного на измерениях высвобождения серебра из антимикробного геля и/или антимикробной повязки на рану с использованием двухкомпартментной модели. Кусок прототипа гели/повязки (d=20 мм, площадь 3,14 см^-1) помещали без высвобождения пленки на мембрану вставки с клеточной культурой (размер пор 8,0 мкм), помещали в 6-луночный планшет, содержащий 4 мл нитрата натри