Композитный порошок из органического вещества для применения в медицине, способ его получения и его суспензия

Композитный порошок из органического вещества для применения в медицине, способ его получения и его суспензия

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение имеет отношение к композитному порошку из органического вещества, применяемого в медицине, содержащему плохо растворимые в воде частицы органических соединений, способу его получения и его суспензии, в которой диспергирован композитный порошок из органических соединений для применения в медицине.

Уровень техники

Для того чтобы лечебные ингредиенты в составе композиции действовали эффективно, требуется, чтобы они достигли намеченного участка в организме с помощью кровеносных сосудов. Диаметр капилляров, самых маленьких кровеносных сосудов, равен примерно 5 мкм. Следовательно, для того чтобы органическое вещество (смесь) с лечебными ингредиентами проходило через капилляры, не вызывая их закупорки, нужно, чтобы оно имело диаметр частиц, равный менее чем 5 мкм.

Усовершенствованная биологическая доступность для композиций очень важна в медицинской практике и в фармацевтическом производстве, поскольку это позволяет снижать дозировку и посредством этого снижать побочные эффекты в живых организмах. Обычно биологическая доступность для композиций зависит от физико-химических свойств, лекарственной формы и способа введения лекарственного препарата. Например, хотя композиция для перорального применения имеет такие преимущества, как удобство и минимальный дискомфорт введения, по сравнению с лекарственным препаратом, который можно ввести с помощью инъекции (патентерально), она обладает тем недостатком, что не обеспечивает высокой биологической доступности. Композиция для перорального введения проникает в кишечник через желудок и двенадцатиперстную кишку и поглощается в кровь, главным образом из кишечника, и переносится к печени через портальную вену. Композиция для перорального применения частично распадается под действием кислоты желудочного сока и т.п. или превращается в совершенно другое вещество, метаболизируя в печени за время прохождения такого длинного пути. Одна из основных причин низкой биологической доступности заключается в том, что композиция для перорального применения не так легко поглощается из органов пищеварения, таких как кишечник. Для усиления биологической доступности для композиций необходимо снизить размер органического вещества, содержащего лечебные ингредиенты, до уровня, необходимого для облегчения поглощения соединения из органов пищеварения в кровь.

Довольно многие композиции содержат плохо растворимое в воде или нерастворимое в воде органическое соединение в качестве лечебного ингредиента. Композицию, содержащую плохо растворимое в воде или нерастворимое в воде органическое соединение в качестве лечебного ингредиента, ранее вводили в живые организмы, снижая размер органического вещества, применяя способ, включающий растворение этого вещества в органическом растворителе перед приготовлением лекарственного средства, способ, включающий растворение при нагревании органического соединения перед внесением соединения в эмульсию (смотри, например, патентную литературу 1 и 2), способ, включающий превращение органического вещества в мельчайшие крупинки, имеющие размер, равный порядка микрона, с последующим смешиванием с водой или ей подобным.

Однако органический растворитель, в котором растворено органическое вещество, может вызвать нежелательное в медицинском отношении действие; следовательно, необходимо минимизировать применение такого органического растворителя. Кроме того, многие из органических смесей, содержащие лечебные ингредиенты, обладают практически одинаковой температурой плавления и температурой разложения; следовательно, эти органические вещества подвержены распаду за такое же время, за которое они растворяются при нагревании, и в результате превращаются в соединения, не способные быть лечебными ингредиентами. Кроме того, другая проблема заключается в трудности применения способа растворения при нагревании для органических веществ, имеющих высокие температуры плавления.

В рамках происходящего развития в области нанотехнологии внимание исследователей было привлечено к способу превращения органического вещества в тонкоизмельченные гранулы путем тонкого порошкования с помощью механических средств. Например, известен способ, который включает тонкое порошкование твердого агрохимически активного ингредиента с помощью бисерной мельницы, применяя бусины, состоящие из керамики, стекла или тому подобного (смотри, например, патентную литературу 3). Кроме того, также известен способ, который включает тонкое порошкование органического вещества для применения в средствах, поглощающих ультрафиолет, с применением устройства для измельчения, такого как вращающаяся шаровая мельница (смотри, например, патентную литературу 4). Также известен способ так называемого перетирания с солями растворителя, который применяют для тонкого порошкования (распыления) пигмента, который включает тонкое порошкование влажного неочищенного диоксазина до его неорганической соли органической жидкости: спирта или полиола (смотри, например, патентную литературу 5).

Список процитированной патентной литературы

1. Открытая публикация JP No. 2007-23051

2. Национальная публикация международной заявки No. 2003-531162

3. Открытая публикация JP No. 2003-286105

4. Открытая публикация JP No. H11-100317

5. Открытая публикация JP No. H06-228454

Раскрытие изобретения

Технические задачи

Однако способ тонкого порошкования с применением такой твердой среды, как в случае бисерной мельницы и вращающейся шаровой мельницы, имеет ряд проблем, заключающихся в том, что при тонком порошковании частицы органического вещества загрязняются частицами твердой среды и покрыты порошком, образующимся из истертого контейнера мельницы. Напротив, в способе перетирания с солями растворителя в качестве средства для тонкого порошкования применяют соль; следовательно, даже если соль истирается или дробится при тонком порошковании (распылении) частиц органических соединений, то соль может быть отмыта водой после тонкого распыления. В результате этот способ имеет то преимущество, что, вероятно, он создает меньше проблем, связанных с загрязнением, по сравнению с описанным выше способом тонкого распыления, в котором применяют жесткую среду.

Однако, хотя способ перетирания с солями растворителя полезен как способ тонкого порошкования органических пигментов, таких как диоксазин и фталоцианин меди, существуют некоторые неясные моменты в отношении степени тонкого порошкования и того, насколько этот способ тонкого порошкования применим к органическим веществам, применяемым в медицине. В особенности, требуется, чтобы органические вещества, применяемые в качестве активных ингредиентов для фармацевтических препаратов, представляли собой тонкоизмельченный порошок, но при этом сохраняли свои кристаллические формы; однако поскольку растворение такого органического вещества в жидком компоненте среды приводит к растворению и повторной элюции даже со следовыми количествами, что приводит к формированию кристаллической формы, отличной от той формы, которая существовала перед тонким порошкованием, или к аморфной форме, то известно, что выбор жидкого компонента среды представляет собой трудность (Pharmaceutical Development and Technology, Vol.9, No.1, pp.1-13 (2004)). Многие из органических пигментов, тонкоизмельченные в порошок с помощью способа перетирания с солями растворителя, представляют собой такие пигменты, у которых развитие окраски связано с кристаллической структурой, и каждая из их химических структур имеет меньше заместителей и высокую плоскостность строения молекулы, что, таким образом, приводит к компактной кристаллической структуре. В результате многие из тонкоизмельченных в порошок материалов представляют собой соединения с высокой температурой плавления (температура плавления: от 350°С или выше) и характеризуются низкой растворимостью в растворителях. Способ перетирания с солями растворителя считается применимым, потому что его применяют для тонкого порошкования пигментов, имеющих особенно низкую растворимость среди других плохо растворимых органических соединений. Органическое вещество для применения в медицине часто обладает существенно отличными характеристиками, такими как разреженная кристаллическая решетка, низкая температура плавления или высокая растворимость в растворителях по сравнению с пигментами. Если способ применяют к такому органическому веществу для применения в медицине, то полагают, что оно должно растворяться в растворителе, и оно будет не способно к превращению в тонкоизмельченный порошок.

Перед тем как предложить настоящее изобретение, авторы настоящего изобретения предприняли попытки превратить в тонкий порошок органическое вещество, применяемое в медицине путем примешивания соли, и добились успеха в обнаружении способа, способного привести к тонкому порошкованию вещества до уровня, применимого для медицинских целей. Оказалось, что необходимы следующие усовершенствования для превращения органического вещества, применяемого в медицине в тонкоизмельченные гранулы. А именно необходимо: 1) дополнительное усиление эффективности тонкого порошкования, 2) предупреждение реагрегации полученных тонкоизмельченных гранула и 3) предупреждение снижения степени извлечения наноразмерного органического вещества, применяемого в медицине. Помимо реагрегации, превращение органического вещества в тонко, до наноуровня, измельченные гранулы, может привести к его растворению, даже если оно плохо растворимо в воде, в промывной воде из-за его увеличенной удельной площади поверхности. Обычно плохо растворимые в воде вещества подразделяют на два класса: нерастворимые в воде и очень слабо растворимые в воде. Последние включают вещества, способные к растворению в течение длительного времени; эти вещества классифицируют как плохо растворимые в воде вещества, если время их растворения настолько длительно, что оно непригодно для промышленного применения. С другой стороны, увеличение удельной площади поверхности, из-за превращения в тонкоизмельченные гранулы, может увеличить поверхность контакта с водой и увеличить скорость растворения.

Стабильно диспергированные наночастицы очень трудно собирать на «стадии фильтрации (отделения)-промывания» из-за их микроскопической конфигурации. Это происходит потому, что они проходят через фильтр или ему подобное устройство на стадии фильтрации и в достаточной мере не оседают на стадии центрифугирования. Следовательно, высокая эффективность тонкого порошкования, высокая способность к восстановлению дисперсности, высокая эффективность сбора представляют собой взаимно противоречащие требования.

Настоящее изобретение было сделано для того, чтобы удовлетворить эти требования, и оно намерено обеспечить лекарственный препарат, который имеет низкое загрязнение средой тонкого порошкования, представляет собой безопасный препарат и обладает усовершенствованной биологической доступностью.

Решение проблемы

В результате интенсивных исследований, предпринятых для решения описанных выше проблем, авторы настоящего изобретения обнаружили, что, помимо физиологически приемлемой соли физиологически приемлемого полиола, к порошку, полученному из органических веществ, может быть добавлен карбоксивиниловый полимер с последующим тонким порошкованием смеси его для тонкого измельчения с высокой эффективностью и что соль и полиол могут быть удалены после тонкого порошкования, а порошок из органических веществ имеет исключительно маленький средний диаметр частиц и форму, в которой поверхность каждой частицы органического соединения частично или полностью покрыта карбоксивиниловым полимером, и сохраняет при этом свою кристаллическую структуру. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что к органическому веществу, превращенному в гранулы, может быть добавлен лецитин с последующим перемешиванием для получения порошка, улучшенного по способности к диспергированию и отличного в отношении эффективности сбора. При этом карбоксивиниловый полимер может быть добавлен или не добавлен при добавлении лецитина.

Следовательно, настоящее изобретение имеет отношение к композитному порошку из органического вещества, применяемого в медицине, у которого поверхность частиц плохо растворимого в воде и кристаллического органического соединения частично или полностью покрыта карбоксивиниловым полимером и у которого средний диаметр покрытых карбоксивиниловым полимером частиц, полученный путем расчета удельной площади поверхности ВЕТ-способом, равен 400 нм или менее; к суспензии, содержащей порошок; и к способу тонкого порошкования. Настоящее изобретение также имеет отношение к способу добавления лецитина к превращенному в гранулы органическому веществу с последующим смешиванием и получением композитного порошка из органического вещества, применяемого в медицине, у которого средний диаметр частиц равен 400 нм или менее; к суспензии, содержащей порошок; и к получению порошка с высокой эффективностью сбора.

Более детально настоящее изобретение представляет собой следующее.

(1) Композитный порошок органического вещества, применяемого в медицине, в котором поверхность частиц плохо растворимого в воде, кристаллического органического соединения частично или полностью покрыта карбоксивиниловым полимером и в котором средний диаметр покрытых карбоксивиниловым полимером частиц, полученный путем расчета удельной площади поверхности ВЕТ-способом, равен 400 нм или менее.

(2) Органическое вещество предпочтительно представляет собой одно или несколько соединений, которые выбирают из группы, состоящей из фенофибрата, фелбинака, пранлукаста гидрата, миконазола, флутиказона пропионата, индометацина, амфотерицина В, ацикловира, нифедипина, никардипина, нимодипина дипиридамола, дизопирамида, празозина гидрохлорида, преднизалона, кортизона ацетата, дексаметазона, бетаметазона, беклометазона дипропионата, будесонида, флуцинолона ацетонида, напроксена, кетопрофена, 7-(3,5-диметокси-4-гидроксициннамоиламино)-3-октилокси-4-гидрокси-1-метил-2(1Н)-хинолинона, фенитоина, фенацетамида, этотоина, примидона, диазепама, нитразепама, клоназепама, дигитоксина, спиронолактона, триамтерена, хлорталидона, политиазида, бензтиазида, гризеофульвина, налидиксовой кислоты, хлорамфаникола, хлорзоксазина, фенпробамата, мехитазина, бисбентиамина, митомицина С, бикалутамида, паслитакселя, убенимекса, дакарбазина, флуконазола, рифампицина, триамцинолона ацетонида, клемастина фумарата, зафирлукаста, дигидрохолестерола, β-каротина, пропилгаллата, коричной кислоты, сахарина, фолевой кислоты и мальтола.

(3) Композитный порошок органического вещества, применяемого в медицине, предпочтительно представляет собой порошок фенофибрата, в котором средний диаметр частиц, рассчитанный из полученной ВЕТ-способом удельной площади поверхности, равен от 50 до 400 нм.

(4) Композитный порошок органического вещества, применяемого в медицине, также предпочтительно представляет собой порошок фелбинака, в котором средний диаметр частиц, рассчитанный из полученной ВЕТ-способом удельной площади поверхности, равен от 50 до 400 нм.

(5) Композитный порошок органического вещества, применяемого в медицине, также предпочтительно представляет собой порошок пранлукаста гидрата, в котором средний диаметр частиц, рассчитанный из полученной ВЕТ-способом удельной площади поверхности, равен от 20 до 70 нм

(6) Композитный порошок органического вещества, применяемого в медицине, также предпочтительно представляет собой порошок миконазола, в котором средний диаметр частиц, рассчитанный из полученной ВЕТ-способом удельной площади поверхности, равен 50 до 300 нм.

(7) Композитный порошок органического вещества, применяемого в медицине, также предпочтительно представляет собой порошок флутиказона пропионата, в котором средний диаметр частиц, рассчитанный из полученной ВЕТ-способом удельной площади поверхности, равен от 20 до 100 нм.

(8) Композитный порошок органического вещества, применяемого в медицине, также предпочтительно представляет собой порошок индометацина, в котором средний диаметр частиц, рассчитанный из полученной ВЕТ-способом удельной площади поверхности, равен от 20 до 120 нм.

(9) Композитный порошок органического вещества, применяемого в медицине, в соответствии с настоящим изобретением дополнительно имеет лецитин на поверхности карбоксивинилового полимера или частиц органических соединений.

(10) Настоящее изобретение предлагает суспензию, в которой диспергирован композитный порошок из органического вещества, применяемого в медицине, в соответствии с пунктом (9).

(11) Способ получения композитного порошка из органического вещества, применяемого в медицине, в соответствии с настоящим изобретением включает: смешивание плохо растворимого в воде, кристаллического порошка органического вещества, физиологически приемлемой соли, физиологически приемлемого полиола и карбоксивинилового полимера; его тонкое порошкование; и удаление, по меньшей мере, соли полиола после тонкого порошкования.

(12) Способ получения композитного порошка органического вещества, применяемого в медицине, дополнительно включает стадию добавления лецитина в процессе или после тонкого порошкования.

(13) Порошок органического вещества предпочтительно представляет собой одно или несколько соединений, которые выбирают из группы, состоящей из фенофибрата, фелбинака, пранлукаста гидрата, миконазола, флутиказона пропионата, индометацина, амфотерицина В, ацикловира, нифедипина, никардипина, нимодипина, дипиридамола, дизопирамида, празозина гидрохлорида, преднизалона, кортизона ацетата, дексаметазона, бетаметазона, беклометазона дипропионата, будесонида, флуцинолона ацетонида, напроксена, кетопрофена, 7-(3,5-диметокси-4-гидроксициннамоиламино)-3-октилокси-4-гидрокси-1-метил-2(1Н)-хинолинона, фенитоина, фенацетамида, этотоина, примидона, диазепама, нитразепама, клоназепама, дигитоксина, спиронолактона, триамтерена, хлорталидона, политиазида, бензтиазида, гризеофульвина, налидиксовой кислоты, хлорамфаникола, хлорзоксазина, фенпробамата, мехитазина, бисбентиамина, митомицина С, бикалутамида, паслитакселя, убенимекса, дакарбазина, флуконазола, рифампицина, триамцинолона ацетонида, клемастина фумарата, зафирлукаста, дигидрохолестерола, β-каротина, пропилгаллата, коричной кислоты, сахарина, фолевой кислоты и мальтола.

(14) Соль предпочтительно представляет собой одно или несколько соединений, которые выбирают из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия, хлорида аммония, сульфата натрия, сульфата магния, сульфата калия, сульфата кальция, малата натрия, цитрата натрия однозамещенного, цитрата натрия двузамещенного, дигидрогенцитрата натрия, дигидрогенцитрата калия, фосфорнокислого натрия однозамещенного, фосфорнокислого калия однозамещенного, фосфорнокислого натрия двузамещенного и фосфорнокислого калия двузамещенного.

(15) Полиол предпочтительно представляет собой глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.

(16) Соль и полиол предпочтительно представляют собой хлорид натрия и глицерин, соответственно.

(17) Композитный порошок органического вещества, применяемого в медицине, в соответствии с настоящим изобретением включает композитные частицы, в которых лецитин нанесен на поверхности частиц плохо растворимого в воде органического вещества, или композитные частицы, в которых органическое вещество и лецитин образуют композит на наноуровне. Композитные частицы, образующие порошок, предпочтительно имеют средний диаметр, равный 400 нм или менее, как рассчитано в объемном выражении.

(18) Органическое вещество предпочтительно представляет собой одно или несколько соединений, которые выбирают из группы, состоящей из фенофибрата, фелбинака, пранлукаста гидрата, миконазола, флутиказона пропионата, индометацина, амфотерицина В, ацикловира, нифедипина, никардипина, нимодипина, дипиридамола, дизопирамида, празозина гидрохлорида, преднизалона, кортизона ацетата, дексаметазона, бетаметазона, беклометазона дипропионата, будесонида, флуцинолона ацетонида, напроксена, кетопрофена, 7-(3,5-диметокси-4-гидроксициннамоиламино)-3-октилокси-4-гидрокси-1-метил-2(1Н)-хинолинона, фенитоина, фенацетамида, этотоина, примидона, диазепама, нитразепама, клоназепама, дигитоксина, спиронолактона, триамтерена, хлорталидона, политиазида, бензтиазида, гризеофульвина, налидиксовой кислоты, хлорамфаникола, хлорзоксазина, фенпробамата, мехитазина, бисбентиамина, митомицина С, бикалутамида, паслитакселя, убенимекса, дакарбазина, флуконазола, рифампицина, триамцинолона ацетонида, клемастина фумарата, зафирлукаста, дигидрохолестерола, β-каротина, пропилгаллата, коричной кислоты, сахарина, фолевой кислоты и мальтола.

(19) Композитный порошок из органического вещества, применяемого в медицине, также предпочтительно представляет собой порошок, по меньшей мере, любого из следующего: амфотерицин В, ацикловир и индометацин, который имеет средний диаметр частиц, равный от 50 до 250 нм.

(20) Настоящее изобретение предоставляет также суспензию, в которой диспергирован композитный порошок из органического вещества для применения в медицине в соответствии, по меньшей мере, с любым из вышеуказанных пунктов (17)-(19).

(21) Способ получения композитного порошка из органического вещества для применения в медицине в соответствии с настоящим изобретением включает: смешивание плохо растворимого в воде порошка из органического вещества, физиологически приемлемой соли и физиологически приемлемого полиола и тонкоизмельченного порошка из органического вещества и удаление, по меньшей мере, соли полиола после тонкого порошкования.

(22) Способ получения композитного порошка из органического вещества для применения в медицине в соответствии с настоящим изобретением дополнительно включает стадию добавления лецитина в процессе или после тонкого порошкования.

В соответствии с настоящим изобретением «средний диаметр частиц, рассчитанный из полученной ВЕТ-способом удельной площади поверхности», рассчитывают путем преобразования величины удельной площади поверхности, измеренной с помощью проточного способа BET (по одной точке), в диаметр гипотетической сферической частицы. Следующая формула 1 представляет собой формулу для преобразования величины удельной площади поверхности в диаметр. Здесь D представляет собой средний диаметр частиц, β представляет собой плотность твердого вещества, S представляет собой площадь конкретной поверхности, и а представляет собой коэффициент формы частиц. Коэффициент а равен 6 для сферических частиц:

D=α/(p·S) (формула 1).

Проточный ВЕТ-способ предпочтительно представляет собой способ измерения удельной площади поверхности с помощью следующих процедур. Смесь газообразного азота и гелия поступает в ячейку, в которую помещен анализируемый образец, затем образец охлаждают жидким азотом. Затем только газообразный азот адсорбируется на поверхности образца. После этого, когда ячейка вернется к обычной температуре, происходит десорбция газа. В процессе десорбции газа часть газообразного азота в газовой смеси, протекающей через один детектор, становится больше, чем часть газообразного азота, протекающая через другой детектор. Разница между сигналами от этих детекторов представляет собой меру адсорбции, что позволяет измерить площадь конкретной поверхности.

«Плохо растворимое в воде органическое вещество для применения в медицине» в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно имеет температуру плавления, равную от 80 до 400°С. Температура плавления плохо растворимого в воде органического вещества в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно равна от 80 до 360°С, более предпочтительно от 80 до 320°С, наиболее предпочтительно от 80 до 280°С.

Для цели настоящего описания термин «плохо растворимое в воде» означает, что растворимость органического вещества в воде настолько низка, что оно должно быть подвержено воздействию при применении в качестве фармацевтического средства и, как описано выше, включает как свойство, присущее нерастворимому в воде веществу, так и свойство, присущее очень слаборастворимому в воде веществу. Для получения информации о плохой растворимости в воде веществ, применяемых в фармацевтике, в каждой стране существуют отсылки к фармакопейным описаниям. Например, растворимость плохо растворимых в воде органических соединений может быть равна примерно 1 мг/мл или менее при температурах, обычно применяемых для органических соединений, применяемых в медицине, например, близко к комнатной температуре, равной 25°С; она предпочтительно равна 0,5 мг/мл или менее, более предпочтительно 0,3 мг/мл, наиболее предпочтительно 0,1 мг/мл или менее.

«Плохо растворимое в воде органическое вещество для применения в медицине» в соответствии с настоящим изобретением также предпочтительно представляет собой кристаллическое плохо растворимое в воде органическое вещество. Для цели настоящего описания «кристаллическое вещество» означает форму, в которой молекулы регулярно упорядочены; представляет ли собой вещество кристаллическое вещество, можно установить с помощью способов, известных специалистам в этой области техники, таких как термический анализ, дифракция рентгеновских лучей и дифракция электронов. Кристаллическое плохо растворимое в воде органическое вещество, применяемое в способе настоящего изобретения, также предпочтительно представляет собой органическое вещество, имеющее более явную кристаллическою форму. Однако «плохо растворимое в воде органическое вещество для применения в медицине» также включает аморфное органическое вещество без особых требований к его кристаллической структуре.

Для цели настоящего описания плохо растворимое в воде органическое вещество для применения в медицине может представлять собой природный продукт или синтетический продукт. Примеры природных продуктов могут включать органические вещества, полученные из животных, органические вещества, полученные из растений, или органические вещества, полученные из микроорганизмов, таких как дрожжи. Плохо растворимое в воде органическое вещество, применяемое в медицине в соответствии с настоящим изобретением, может представлять собой одно органическое соединение или смесь из двух или нескольких органических соединений.

Примеры плохо растворимого в воде органического соединения для применения в медицине могут включать фенофибрат, фелбинак, пранлукаста гидрат, миконазол, флутиказона пропионат, индометацин, амфотерицин В, ацикловир, нифедипин, никардипин, нимодипин, дипиридамол, дизопирамид, празозина гидрохлорид, преднизалон, кортизона ацетат, дексаметазон, бетаметазон, беклометазона дипропионат, будесонид, флуцинолона ацетонид, напроксен, кетопрофен,7-(3,5-диметокси-4-гидроксициннамоиламино)-3-октилокси-4-гидрокси-1-метил-2(1Н)-хинолинон, фенитоин, фенацетамид, этотоин, примидон, диазепам, нитразепам, клоназепам, дигитоксин, спиронолактон, триамтерен, хлорталидон, политиазид, бензтиазид, гризеофульвин, налидиксовую кислоту, хлорамфаникол, хлорзоксазин, фенпробамат, мехитазин, бисбентиамин, митомицин С, бикалутамид, паслитаксель, убенимекс, дакарбазин, флуконазол, рифампицин, триамцинолона ацетонид, клемастина фумарат, зафирлукаст, дигидрохолестерол, β-каротин, пропилгаллат, коричную кислоту, сахарин, фолевую кислоту и мальтол; предпочтительны индометацин, нифедипин, кортизона ацетат, 7-(3,5-диметокси-4-гидроксициннамоиламино)-3-октилокси-4-гидрокси-1-метил-2(1Н)-хинолинон, миконазол, пранлукаст, дексаметазон и зафирлукаст.

Для цели настоящего описания термин «композиция для применения в медицине» особым образом не ограничена, при условии, что ее применяют для лечения, предупреждения или диагностирования заболевания у людей или животных. Например, композицию для применения в медицине в соответствии с настоящим изобретением можно вводить внутрь, на поверхность или в им подобные места организма человека или животного или применять для обработки крови, мочи или им подобного, собранного от человека или животного вне организма. Примеры композиции для применения в медицине могут включать жаропонижающее средство, обезболивающее средство, противовоспалительное средство, противоподагрическое средство, терапевтическое средство против гиперурикемии, снотворное средство, седативное средство, средство против тревожности, антипсихотическое средство, антидепрессант, противоманиакальное средство, психостимулятор, противоэпилептическое средство, миорелаксант, терапевтическое средство против болезни Паркинсона, средство для лечения заболеваний вегетативной нервной системы, средство для улучшения мозгового кровообращения и метаболизма, терапевтическое средство против аллергии, кардиотоническое средство, противостенокардическое средство, бета-блокатор, Са-антагонист, противоаритмическое средство, антидиуретическое средство, мочегонное средство, средство, понижающее артериальное давление, терапевтическое средство против нарушения периферического кровообращения, средство против гиперлипидемии, средство для понижения кровяного давления, стимулятор дыхания, бронходилятор, терапевтическое средство против астмы, противокашлевое средство, отхаркивающее средство, терапевтическое средство против хронического обструктивного заболевания легких, терапевтическое средство против пептической язвы, слабительное средство, противодиарейное средство/средство, поддерживающее здоровое состояние кишечника, противодиабетическое средство, лекарственный препарат кортикостероидного гормона, лекарственный препарат полового гормона, средство против остеопороза, средство, улучшающее метаболизм костей, витаминный лекарственный препарат, лекарственное средство, повышающее количество гемоглобина в крови, лекарственный препарат, способствующий свертыванию крови, химиотерапевтическое средство, антибиотик, противогрибковое средство, противовирусное средство, противораковое средство, иммуносупрессор, офтальмический лекарственный препарат, оториноларингологический лекарственный препарат, лекарственный препарат для лечения повреждений слизистой оболочки полости рта, дерматологическое средство, радиофармацевтическое средство, диагностическое средство, средство, улучшающее качество жизни, и лекарственное средство из растительного сырья.

В соответствии с настоящим изобретением карбоксивиниловый полимер может покрывать часть, а не всю поверхность частиц плохо растворимого в воде и кристаллического органического вещества или покрывать полностью всю поверхность частиц. Также, в соответствии с настоящим изобретением, лецитин может находиться непосредственно на поверхности частицы органического вещества или может находиться на поверхности карбоксивинилового полимера. Для цели настоящего описания, термин «физиологически приемлемый» означает, что вещество можно принимать внутрь без каких-либо особых физиологических проблем; представляет ли собой вещество физиологически приемлемое вещество, надлежащим образом определяют, учитывая тип поглощения, характерный для данного организма, способ поглощения и т.п. Примеры физиологически приемлемого растворителя включают вещества, апробированные в качестве добавок или растворителей фармацевтических препаратов или пищевых продуктов и т.п.

Преимущество изобретения

В соответствии с настоящим изобретением может быть обеспечен такой лекарственный препарат, который имеет низкое загрязнение средой, в которой проводили тонкое порошкование (распыление), безопасен и обладает усовершенствованной биологической доступностью.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 представляет собой SEM-фотографию (увеличение: в 10000 раз) тонкоизмельченного порошка фелбинака, полученного в условиях примера 2.

Фигура 2 представляет собой SEM-фотографию, в которой часть поля наблюдения, показанного на фигуре 1, увеличена (увеличение: в 20000 раз).

Фигура 3 представляет собой SEM-фотографию (увеличение: в 10000 раз) тонкоизмельченного порошка фелбинака, полученного в условиях сравнительного примера 2.

Фигура 4 представляет собой SEM-фотографию, в которой часть поля наблюдения, показанного на фигуре 3, увеличена (увеличение: в 20000 раз).

Фигура 5 представляет собой SEM-фотографию (увеличение: в 10000 раз) тонкоизмельченного порошка флутиказона пропионата, полученного в условиях примера 5.

Фигура 6 представляет собой SEM-фотографию, в которой часть поля наблюдения, показанного на фигуре 5, увеличена (увеличение: в 20000 раз).

Фигура 7 представляет собой SEM-фотографию (увеличение: в 10000 раз) тонкоизмельченного порошка флутиказона пропионата, полученного в условиях сравнительного примера 5.

Фигура 8 представляет собой SEM-фотографию, в которой часть поля наблюдения, показанного на фигуре 7, увеличена (увеличение: 20000 раз).

Осуществление изобретения

Ниже будут описаны воплощения композитного порошка из органического вещества для применения в медицине и способ получения и суспензия из того же в соответствии с настоящим изобретением.

1. Композитный порошок из органического вещества для применения в медицине

Композитный порошок из органического вещества в соответствии с предпочтительным воплощением, у которого поверхность частиц плохо растворимого в воде и кристаллического органического вещества, частично или полностью покрыта карбоксивиниловым полимером, и средний диаметр покрытых карбоксивиниловым полимером частиц, рассчитанный из полученной ВЕТ-способом удельной площади поверхности, равен 400 нм или менее. Кроме того, композитный порошок из органического вещества, применяемого в медицине в соответствии с предпочтительным воплощением, дополнительно имеет лецитин на поверхности карбоксивинилового полимера или на поверхности порошка из органического вещества. Кроме того, композитный порошок из органического вещества в соответствии с этим воплощением представляет собой частицы, имеющие лецитин на поверхности частиц органического соединения, или частицы, у которых органическое вещество и лецитин образуют композит, и также включает те частицы, которые имеют средний диаметр, равный 400 нм или менее, как рассчитано в объемном выражении.

(1) Органическое вещество

Примеры органических веществ, применяемых в композитном порошке из органических соединений, применяемых в медицине, включают фенофибрат (температура плавления: от 80 до 83°С), фелбинак (температура плавления: от 163 до 166°С), пранлукаста гидрат (температура плавления: от 231 до 235°С), миконазол (температура плавления: от 84 до 87°С), флутиказона пропионат (температура плавления: от примерно 273°С (распадается)), индометацин (температура плавления: от 155 до 162°С), нифедипин (температура плавления: от 172 до 175°С), никардипин (температура плавления: от 136 до 138°С), нимодипин (температура плавления: от 123 до 126°С), дипиридамол (температура плавления: от 165 до 169°С), дизопирамид (температура плавления: от примерно 204°С), празозина гидрохлорид (температура плавления: от примерно 275°С (распадается)), преднизалон (температура плавления: от примерно 235°С (распадается)), кортизона ацетат (температура плавления: от примерно 240°С (распадается)), дексаметазон (температура плавления: от примерно 245°С (распадается)), бетаметазон (температура плавления: от примерно 240°С (распадается)), беклометазон дипропионат (температура плавления: от примерно 208°С (распадается)), будесонид (температура плавления: от примерно 240°С (распадается)), флуцинолона ацетонид (температура плавления: от примерно 266 до 274°С (распадается)), напроксен (температура плавления: от 154 до 158°С), кетопрофен (температура плавления: от 94 до 97°С), 7-(3,5-диметокси-4-гидроксициннамоиламино)-3-октилокси-4-гидрокси-1-метил2(1Н)-хинолинон (далее в этом документе называемый как производное хинолинона) (температура плавления: от 186 до 187°С), фенитоин (температура плавления: от примерно 296°С (распадается)), фенацетамид (т