Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител

Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител

Реферат

Родственные заявки

Данная заявка заявляет о приоритете временной заявки США, серийный No61/203509, поданной 22 декабря 2008 года (на рассмотрении), содержание которой включено в настоящий документ в виде ссылки.

Область техники

Это изобретение относится к способам лечения гематологических злокачественных заболеваний. В частности, изобретение обеспечивает способы лечения гематологических злокачественных заболеваний путем введения ингибиторов Аврора киназы в сочетании с анти-CD20 антителами.

Уровень техники

По данным Американского общества рака, в 2004 году диагноз рака был впервые поставлен приблизительно 1,4 миллиона американцев, и около 560000 больных скончались от заболевания. Хотя прогресс медицины улучшил уровень выживания при раковых заболеваниях, существует постоянная потребность в новых и более эффективных способах лечения.

Рак характеризуется неконтролируемым размножением клеток. Митоз - это стадия клеточного цикла, в ходе которой ряд сложных событий обеспечивает точность разделения хромосом на две дочерние клетки. Некоторые способы лечения рака, используемые в настоящее время, включая применение таксанов и алкалоидов барвинка, действуют таким образом, чтобы препятствовать митотическому механизму. Митотическая последовательность в значительной степени регулируется посредством протеолиза и событиями фосфорилирования, которые опосредованы митотическими киназами. Члены семейства Аврора киназы (например, Аврора А, Аврора В, Аврора С) регулируют митотическую прогрессию через модуляцию разделения центросомы, динамику веретена деления, контрольную точку сборки веретена деления, хромосомное выравнивание / сегрегацию и цитокинез (Dutertre et al, Oncogene, 21:6175 (2002); Berdnik et al, Curr. Biol., 12:640 (2002)). Избыточная экспрессия и/или амплификация Аврора киназы связана с онкогенезом при некоторых типах опухолей, в том числе опухолей толстого кишечника и молочной железы (Wamer et al, Mol. Cancer Ther., 2:589 (2003); Bischoff et al., EMBO, 17:3062 (1998); Sen et al, Cancer Res., 94:1320 (2002)). Более того, ингибирование Аврора киназы в опухолевых клетках приводит к остановке митоза и к апоптозу, что дает возможность предположить, что эти киназы являются важными мишенями в лечении рака (Manfredi et al., PNAS., 104:4106 (2007); Ditchfield, J. Cell Biol., 161:267 (2003); Harrington et al, Nature Med., 1 (2004)). Учитывая центральную роль митоза в прогрессии практически всех злокачественных новообразований, предполагается, что ингибиторы Аврора киназы будут иметь применение при широком диапазоне опухолей у людей.

CD20 (также известный как Вр35) является антигеном, ограничивающим дифференциацию В-лимфоцитов, который экспрессируется в период раннего развития предшественников В-клеток и сохраняется до дифференциации клеток плазмы. CD20 является мишенью, применимой для В-клеточной лимфомы, поскольку этот антиген экспрессируется в очень высокой концентрации на поверхности злокачественных В-клеток, т.е. нестихающая пролиферация В-клеток может привести к развитию В-клеточной лимфомы. Администрация Пищевых Продуктов и Лекарственных Средств одобрила терапевтическое использование анти-CD20 антител, ритуксимаба (Ритуксан^®) для применения при рецидивирующей и ранее пролеченной низкодифференцированной неходжкинской лимфоме (НХЛ). Ритуксимаб действует путем связывания с антигеном CD20 на В-клетках, что приводит к лизису В-клеток с помощью механизма, который вовлекает комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ) и антитело-зависимую клеточно опосредованную цитотоксичность (АЗКЦ).

Однако наряду с тем, что была зарегистрирована эффективность анти-CD20 антител и, в частности, ритуксимаба для лечения В-клеточных лимфом, таких, как, например, неходжкинская лимфома, пролеченные пациенты были часто подвержены рецидиву заболевания. Таким образом, было бы целесообразно, иметь возможность разработать более эффективные схемы лечения. Комбинированные схемы лечения могут быть полезны для пациентов, страдающих от опухолей, связанных с В-клетками, или от других гематологических злокачественных заболеваний, а также, потенциально, могут даже уменьшить уровень рецидивов или преодолеть устойчивость к отдельным противораковым средствам, которая иногда наблюдается у этих пациентов. Кроме того, комбинации противоопухолевых лекарственных средств могут иметь аддитивные или даже синергические терапевтические эффекты.

Существует, таким образом, потребность в новых схемах лечения рака, включая комбинированную терапию.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предлагает новую комбинированную терапию для лечения злокачественных гематологических заболеваний. В частности, настоящее изобретение обеспечивает метод лечения пациента, страдающего от гематологического злокачественного заболевания, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с антителами анти-CD20 (например, до или после).

Термины, используемые в настоящем документе, согласуются со следующими определенными значениями, если не указаны иные.

Используемый здесь термин "Аврора киназа" относится к любому представителю семейства, родственному серин/треонин киназам, участвующим в митотической прогрессии. Множество клеточных белков, которые играют роль в делении клеток, являются субстратами для фосфорилирования ферментами Аврора киназы, включая, без ограничений, гистон НЗ, р53, CENP-A, регуляторную легкую цепь миозина II, протеинфосфатазу-1, ТРХ-2, INCENP, сурвивин, топоизомеразу II-альфа, виментин, MBD-3, MgcRacGAP, десмин, Ajuba, XIEg5 (в шпорцевых лягушках), NdclOp (в почкующихся дрожжах) и D-TACC (у дрозофилы). Ферменты Аврора киназы также сами являются субстратами для аутофосфорилирования, например, Thr288. Если не указано иное, термин «Аврора киназа» предназначен для обозначения любого белка Аврора киназы от любого вида, включая, без ограничений, Аврора А, Аврора В и Аврора С, предпочтительно Аврора А или В. Предпочтительно Аврора киназа является Аврора киназой человека.

Термин "Аврора киназный ингибитор" или "ингибитор Аврора киназы" используется для обозначения соединения, которое способно взаимодействовать с Аврора киназой и ингибировать ее ферментативную активность. Ингибирование ферментативной активности Аврора киназы означает снижение способности Аврора киназы фосфорилировать пептидный или белковый субстрат. В различных вариантах, такое снижение активности Аврора киназы, составляет, по крайней мере, приблизительно 50%, по крайней мере, приблизительно 75%, по крайней мере, приблизительно 90%, по крайней мере, приблизительно 95% или, по крайней мере, приблизительно 99%. В различных вариантах концентрация ингибитора Аврора киназы, необходимая для снижения ферментативной активности Аврора киназы, составляет менее 1 мкм, меньше чем примерно 500 им, меньше чем примерно 100 нм или менее 50 нм.

В некоторых вариантах такое ингибирование является селективным, т.е. ингибитор Аврора киназы снижает способность Аврора киназы фосфорилировать пептидный или белковый субстрат в концентрации, которая ниже, чем концентрация ингибитора, необходимая для продуцирования другого, неродственного биологического эффекта, например, снижение ферментативной активности различных киназ. В некоторых вариантах ингибитор Аврора киназы также снижает ферментативную активность другой киназы, желательно одной из тех, которые вовлечены в рак.

Термин "приблизительно" используется здесь в значении примерно, в районе, грубо говоря или около. Когда термин " приблизительно" используется в сочетании с числовым диапазоном, он изменяет этот диапазон, расширяя его границы выше и ниже сформулированных числовых значений. В общем, термин "приблизительно" используется здесь для изменения числового значения выше и ниже заявленного значения путем отклонения в пределах 10%.

Используемый здесь термин "содержит" означает "включает, но не ограничивается".

"CD20" антиген представляет собой негликозилированный фосфопротеин массой 35 кДа, обнаруженный на поверхность более 90% В-клеток из периферической крови или из лимфоидных органов. CD20 экспрессируется в период раннего развития предшественников В-клеток и сохраняется до дифференциации клеток плазмы. CD20 присутствует как в нормальных В-клетках, так и в злокачественных В-клетках. Другие названия CD20, встречающиеся в литературе, включают «В-лимфоцит ограничивающий антиген» и «Вр35».

CD20 антиген описан, например, в работе dark et al. PNAS (USA) 82:1766 (1985).

Термин "антитело" используется здесь в широком смысле этого слова и особенно охватывает интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, гуманизированные антитела, человеческие антитела, химерные антитела, мультиспецифичные антитела (например, биспецифичные антитела), сформированные не менее чем из двух интактных антител и фрагментов антител, до тех пор, пока они проявляют требуемую биологическую активность. Антитела могут быть произведены любым специалистом в данной области с использованием общепринятых методов.

Термин "моноклональное антитело", используемый здесь, относится к антителу, полученному от популяции главным образом однородных антител, то есть отдельные антитела, составляющие популяцию идентичны, за исключением возможных естественных мутаций, которые могут присутствовать в незначительных количествах. Моноклональные антитела, направленные против единственного месторасположения антигена, являются высокоспецифичными. Кроме того, в отличие от традиционных (поликлональных) препаратов антител, которые обычно включают в себя различные антитела, направленные против различных детерминантов (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против одного детерминанта на антигене. В дополнение к специфичности моноклональные антитела имеют то преимущество, что они синтезируются гибридомной культурой, без примесей других иммуноглобулинов.

"Моноклональный модификатор" указывает на характеристику антитела, как полученного от существенно однородной популяции антител, и этот термин не должен толковаться, как требующий производства антител каким-либо конкретным способом. Например, моноклональные антитела, которые будут использоваться согласно настоящему изобретению, могут быть получены способом гибридомы, впервые описанным Kohler et al., Nature, 256:495 (1975), или могут быть произведены с помощью способов рекомбинантной ДНК (см., например, патент США No4816567). "Моноклональные антитела" также могут быть выделены из библиотек фаговых антител с использованием техник, описанных, например, в работе Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) and Marks et al, J. MoL Biol., 222:581-597 (1991). Моноклональные антитела, здесь, в частности, включают, но не ограничиваются, "химерные" или "гуманизированные» формы.

Термины "алифатический" или "алифатическая группа", используемые здесь, означают замещенный или незамещенный, с прямой цепью, разветвленный или циклический С_1-12углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит один или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные линейные, разветвленные или циклические группы алкила, алкенила, алкинила и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

Термины "алкил", "алкенил" и "алкинил", используемые самостоятельно или как часть более крупного фрагмента, относятся к алифатической группе с прямой и разветвленной цепью, имеющей от 1 до 12 атомов углерода. Для целей настоящего изобретения термин "алкил" будет использоваться, когда атом углерода, прикрепляющий алифатическую группу к остальной части молекулы, является насыщенным атомом углерода. Тем не менее, алкильная группа может включать в себя ненасыщенность в других атомах углерода. Таким образом, алкильные группы включают, без ограничения, метил, этил, пропил, аллил, пропаргил, бутил, пентил и гексил.

Для целей настоящего изобретения термин "алкенил" будет использоваться, когда атом углерода, прикрепляющий алифатическую группу к остальной части молекулы, образует часть двойных углерод-углеродных связей. Алкениловые группы включают, без ограничений, винил, 1-пропенил, 1-бутенил, 1-пентенил и 1-гексенил.

Для целей настоящего изобретения термин "алкинил" будет использоваться, когда атом углерода, прикрепляющий алифатическую группу к остальной части молекулы, образует часть тройных углерод-углеродных связей. Алкиниловые группы включают, без ограничений, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 1-пентинил, и 1-гексинил.

Термин "циклоалифатический", используемый самостоятельно или как часть более крупного фрагмента, относится к насыщенной или частично ненасыщенной циклической алифатической кольцевой системе, имеющей от 3 до 14 членов, где алифатическая кольцевая система факультативно замещена. В некоторых вариантах циклоалифатическим является моноциклический углеводород, имеющий 3-8 или 3-6 кольцевых атомов углерода. Неограничивающие примеры включают: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. В некоторых вариантах циклоалифатический представляет собой соединенный мостом или сплавленный бициклический углеводород, имеющий 6-12, 6-10 или 6-8 кольцевых атомов углерода, где любое отдельное кольцо в бициклических кольцевых системах имеет 3-8 членов.

В некоторых вариантах два смежных заместителя на циклоалифатическом кольце, взятые вместе с атомами промежуточного кольца, образуют факультативно замещенное сконденсированное 5-6-членное ароматическое или 3-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Таким образом, термин "циклоалифатический" включает в себя алифатические кольца, которые сливаются в одно или несколько колец арила, гетероарила или гетероциклила. Неограничивающие примеры включают инданил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, декагидронафтил или тетрагидронафтил, где радикал или точка присоединения находится на алифатическом кольце. Термин "циклоалифатический" может быть использован наравне с терминами "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоцикло" или "карбоциклический".

Термины "арил" и "ар-", используемые самостоятельно или как часть более крупного фрагмента, например, "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относятся к ароматическим углеводородам от С₆ до С₁₄, включающим от одного до трех колец, каждое из которых факультативно замещено. Предпочтительно, арильная группа представляет собой С_6-10 арильную группу. Арильные группы включают, без ограничений, фенил, нафтил и антраценил. В некоторых вариантах два смежных заместителя на арильном кольце, взятые вместе с атомами промежуточного кольца, образуют факультативно замещенное сконденсированное 5-6-членное ароматическое или 4-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Таким образом, термин "арил", как используется здесь, включает в себя группы, в которых ароматическое кольцо сливается с одним или несколькими гетероарильными циклоалифатическими или гетероциклильными, кольцами, где радикал или точка крепления находится на ароматическом кольце. Неограничивающие примеры таких сплавленных (сконденсированных) кольцевых систем включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, флуоренил, инданил, фенантридинил, тетрагидронафтил, индолинил, феноксазинил, бензодиоксанил и бензодиоксолил. Арильная группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической. Термин "арил" может использоваться наравне с терминами "арильная группа", "арильный фрагмент" и "арильное кольцо".

"Аралкильная" или "арилалкильная" группа включает арильную группу, ковалентно связанную с алкильной группой, каждая из которых независимо является факультативно замещенной. Предпочтительно, аралкильная группа представляет собой С_6-10арил (C_1-6)алкил, С_6-10арил(С_1-4)алкил или С_6-10арил (С_1-3) алкил, включая, без ограничений, бензил, фенэтил и нафтилметил.

Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые самостоятельно или как часть более крупного фрагмента, например, гетероаралкил или "гетероаралкокси", относятся к группам, обладающим от 5 до 14 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов; обладающим 6, 10 или 14 электронами общими в циклической матрице, и имеющие, помимо атомов углерода, от одного до четырех гетероатомов. Термин "гетероатом" относится к азоту, кислороду или сере и включает любую окисленную форму азота или серы и любую кватернизованную форму основного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничений, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. В некоторых вариантах два смежных заместителя на гетероариле, взятые вместе с атомами промежуточного кольца, образуют факультативно замещенное сконденсированное 5-6-членное ароматическое или 4-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Таким образом, термины "гетероарил" и "гетероар-", как используются здесь, также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо сливается с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, где радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо [2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-один. Гетероарильная группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической. Термин "гетероарил" может использоваться наравне с терминами "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа" или "гетероароматическая", любой из этих терминов включает кольца, которые факультативно замещены. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части являются независимо факультативно замещенными.

Как используются здесь, термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" взаимозаменяемы и относятся к стабильным 3-7-членным моноциклическим или к слившимся 7-10-членным или к соединенным мостом 6-10-членным бициклическим гетероциклическим фрагментам, которые либо насыщенные или частично ненасыщенные и обладают, помимо атомов углерода, одним или несколькими, желательно от одного до четырех, гетероатомами, как описано выше. При использовании в отношении кольцевого атома гетероцикла термин "азот" охватывает замещенный азот. Как, например, в гетероциклильном кольце, обладающем 1-3 гетероатомами, отобранными из кислорода, серы или азота, азот может представлять собой N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или ⁺NR (как и в N-замещенном пирролидиниле). Гетероциклическое кольцо может быть прикреплено к его подвесной группе в любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к устойчивой структуре, и любой из атомов кольца может быть факультативно замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил.

В некоторых вариантах два смежных заместителя на гетероциклическом кольце, взятые вместе с атомами промежуточного кольца, образуют факультативно замещенное сконденсированное 5-6-членное ароматическое или 3-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Таким образом, термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклильное кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклический фрагмент" и "гетероциклический радикал" используются здесь взаимозаменяемо и включают в себя группы, в которых гетероциклическое кольцо сливается с одним или несколькими арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такими как индолинил, 3Н-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Гетероциклическая группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклильная части являются независимо факультативно замещенными.

Как используется здесь, термин "частично ненасыщенный" относится к кольцевому фрагменту, который включает в себя, по крайней мере, одну двойную или тройную связь между атомами кольца. Термин "частично ненасыщенный" предназначен для того, чтобы охватить кольца, имеющие многочисленные участки ненасыщенности, но не предназначенные для включения фрагментов арила или гетероарила, как они здесь определены.

Термины "галоалифатический", "галогеналкил", "галоалкенил" и "галоалкокси" относятся к алифатической, алкильной, алкенильной или алкоксильной группе, которая в зависимости от ситуации может быть замещена на один или несколько атомов галогена. Используемый здесь термин "галоген" или "гало" означает F, Cl, Br или I. Термин "фторалифатический" относится к галоалифатическому, в котором галогеном является фтор.

Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе. "Алкиленовая цепь" - это группа полиметилена, т.е. -(CH₂)_n-, где n является натуральным числом, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2, или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой группу полиметилена, в которой один или несколько атомов метиленового водорода замещается заместителем. Подходящие заместители включают описанные ниже для замещенных алифатических групп. Алкиленовая цепь также может быть замещена на одной или более позициях алифатической группой или замещенной алифатической группой.

Термин "замещенный", как используется здесь, означает, что радикал водорода указанного фрагмента замещается на радикал определенного заместителя, при условии, что замена приводит к образованию стабильного или химически возможного соединения. Фраза "один или несколько заместителей", используемая здесь, относится к числу заместителей, тождественному от одного до максимумального числа заместителей, возможно основанному на количестве доступных участков связывания, при условии, что вышеупомянутые условия стабильности и химической осуществимости выполнены. Если не указано иное, факультативно замещенная группа может иметь заместитель в каждой замещаемой позиции группы, а также заместители могут быть одинаковыми или разными.

Арильная группа (в том числе арильный фрагмент аралкила, аралкокси, арилоксиалкила и т.п.) или гетероарильная группа (в том числе фрагмент гетероарила в гетероаралкиле и гетероаралкокси и т.п.) может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей на ненасыщенном атоме углерода группы арила или гетероарила включают -гало, -NO₂, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)₂, -C=C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO₂R°, -SO₃R°, -SO₂N(R⁺)₂-N(R⁺)₂-NR⁺C(O)R*, -NR⁺C(O)N(R⁺)₂, -NR⁺CO₂R°, -O-CO₂R*, -OC(O)N(R⁺)₂, -O-C(O)R*, -CO₂R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R⁺)₂, -C(O)N(R⁺)C(=NR⁺)-N(R⁺)₂, -N(R⁺)C(=NR⁺)-C(O)R*, -C(=NR⁺)-N(R⁺)₂, -C(=NR⁺)-OR*, -N(R⁺)-N(R⁺)₂-N(R⁺)C(=NR⁺)-N(R⁺)₂, -NR⁺SO₂R°, -NR⁺SO₂N(R⁺)₂, -P(O)(R*)₂, -P(O)(OR*)₂, -O-P(O)-OR* и -P(O)(NR⁺)-N(R⁺)₂; или два смежных заместителя, взятые вместе с их промежуточными атомами, образуют 5-6-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, обладающее 0-3 кольцевыми атомами, выбранными из группы, содержащей - N, О, и S.

Арильная группа (в том числе арильный фрагмент аралкила, аралкокси, арилоксиалкила и т.п.) или гетероарильная группа (в том числе фрагмент гетероарила в гетероаралкиле и гетероаралкокси и т.п.) может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей на ненасыщенном атоме углерода группы арила или гетероарила включают -гало, -NO₂, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)₂, -C=C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO₂R°, -SO₃R°, -SO₂N(R⁺)₂-N(R⁺)₂-NR⁺C(O)R*, -NR⁺C(O)N(R⁺)₂, -NR⁺CO₂R°, -O-CO₂R*, -OC(O)N(R⁺)₂, -O-C(O)R*, -CO₂R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R⁺)₂, -C(O)N(R⁺)C(=NR⁺)-N(R⁺)₂, -N(R⁺)C(=NR⁺)-C(O)R*, -C(=NR⁺)-N(R⁺)₂, -C(=NR⁺)-OR*, -N(R⁺)-N(R⁺)₂ -N(R⁺)C(=NR⁺)-N(R⁺)₂, -NR⁺SO₂R°, -NR⁺SO₂N(R⁺)₂, -P(O)(R*)₂, -P(O)(OR*)₂, -O-P(O)-OR* и -P(O)(NR⁺)-N(R⁺)_2, или два смежных заместителя, взятые вместе с их промежуточными атомами, образуют 5-6-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, обладающее 0-3 кольцевыми атомами, выбранными из группы, содержащей - N, О и S.

Каждый R⁺, независимо, представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу, или два R⁺ на том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-8 членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее, в дополнение к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S. Каждый R* независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу. Каждый R° является факультативно замещенной алифатической или арильной группой.

Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут быть замещены одним или несколькими заместителями. Примеры подходящих заместителей насыщенного углерода алифатической группы или неароматического гетероциклического кольца включают, без ограничения, перечисленные выше для ненасыщенного углерода арильной или гетероарильной группы и следующее: =0, =S, =C(R*)₂, =N-N(R*)₂, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO₂R°, =N-NHSO₂R° или =N-R*, где каждый R* и R° является таким, как определено выше.

Подходящие заместители на атоме азота неароматического гетероциклического кольца включают -R*, -N(R*)₂, -C(O)R*, -CO₂R*, -C(O)-C(O)R*-C(O)CH₂C(O)R*, -SO₂R*, -SO₂N(R*)₂, -C(=S)N(R*)₂, -C(=NH)-N(R*)₂, и -NR*SO₂R*, где каждый R* является таким, как определено выше.

Если не указано иное, формулы, отображенные в данном документе, подразумевают включение соединений, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие нынешнюю структуру, за исключением замещения атома водорода дейтерием или тритием или замещения атома углерода ¹³С- или ¹⁴С обогащенным углеродом находятся в пределах рамок изобретения.

Для специалиста в данной области будет очевидно, что некоторые соединения, описанные здесь, могут существовать в таутомерных формах, все таковые таутомерные формы соединений, находятся в рамках изобретения. Если не указано иное, формулы, отображенные выше, подразумевают также включение всех стереохимических форм формул, т.е. R и S конфигурации для каждого асимметричного центра. Таким образом, единичные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси данных соединений находятся в рамках изобретения.

Любое соединение, способное ингибировать ферментативную активность Аврора киназы может быть использовано в способах настоящего изобретения. В частности, ингибиторы Аврора киназы включают соединения, описанные в настоящем документе, а также соединения, описанные, например, в документах WO 05/111039, US 2005/0256102, US 2007/0185087, WO 08/021038, US 2008/0045501, WO 08/063525, US 2008/0167292, WO 07/113212, EP 1644376, US 2005/0032839, WO 05/005427, WO 06/070192, WO 06/070198, WO 06/070202, WO 06/070195, WO 06/003440, WO 05/002576, WO 05/002552, WO 04/071507, WO 04/058781, WO 06/055528, WO 06/055561, WO 05/118544, WO 05/ 013996, WO 06/036266, US 2006/0160874, US 2007/0142368, WO 04/043953, WO 07/132220, WO 07/132221, WO 07/132228, WO 04/00833 и WO 07/056164, каждый из которых включен в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме. Также подходящими для использования в способах согласно изобретению являются сольватированные и гидратированные формы любого из этих соединений. Также подходящими для использования в способах согласно настоящему изобретению являются фармацевтически приемлемые соли любого из соединений и сольватированные и гидратированные формы таких солей. Указанные ингибиторы Аврора киназы могут быть приготовлены несколькими способами, хорошо известными специалистам в области органического синтеза, в том числе, но не ограничиваясь, способами синтеза, подробно описанными в вышеприведенных ссылках.

В некоторых вариантах ингибитор Аврора киназы является соединением, представленным формулой (I):

или его фармацевтически приемлемой солью,

где:

кольцо А - это замещенное или незамещенное 5- или 6-членное арильное, гетероарильное, циклоалифатическое или гетероциклильное кольцо;

кольцо В - это замещенное или незамещенное арильное, гетероарильное, циклоалифатическое или гетероциклильное кольцо;

кольцо С - это замещенное или незамещенное арильное, гетероарильное, циклоалифатическое или гетероциклильное кольцо;

R^e является водородом, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -SR⁵ или алифатическим C_1-3, факультативно замещенным R³ или R⁷;

каждый из R^x и R^y представляет собой водород-, фтор- или факультативно замещенный алифатический С_1-6; или R^x и R^y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, формируют факультативно замещенное 3-6-членное циклоалифатическое кольцо;

каждый R³ независимо является отобранным из группы, состоящей из гало-, -ОН, -O(C_1-3алкил), -CN, -N(R⁴)₂, -C(O)(C_1-3алкил), -CO₂H, -СО₂(С_1-3алкил), -C(O)NH₂ и -C(O)NH(C_1-3алкил);

каждый R⁴ независимо является водородом или факультативно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, или два R⁴ на том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют факультативно замещенное 5-6-членное гетероарильное или 4-8-членное гетероциклильное кольцо, имеющее, в дополнение к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, отобранных из N, О и S;

каждый R⁵ независимо является водородом или факультативно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой; и

каждый R⁷ независимо является факультативно замещенной арильной, гетероциклильной или гетероарильной группой.

Кольцо А - это замещенное или незамещенное 5- или 6-членное арильное, гетероарильное, циклоалифатическое или гетероциклильное кольцо. Примеры кольца А включают фурано, дигидрофурано, тиено, дигидротиено, циклопентено, циклогексено, 2Н-пирроло, пирроло, пирролино, пирролидино, оксазоло, тиазоло, имидазоло, имидазолино, имидазолидино, пиразоло, пиразолино, пиразолидино, изоксазоло, изотиазоло, оксадиазоло, триазоло, тиадиазоло, 2Н-пирано, 4Н-пирано, бензо, пиридино, пиперидино, диоксано, морфолино, дитиано, тиоморфолино, пиридазино, пиримидино, пиразино, пиперазино и триазино, любая из групп, в котором может быть замещенной или незамещенной. Предпочтительные значения для кольца А включают, без ограничения, замещенные или незамещенные кольца, отобранные из группы, состоящей из фурано, тиено, пирроло, оксазоло, тиазоло, имидазоло, пиразоло, изоксазоло, изотиазоло, триазоло, бензо, пиридино, пиридазино, пиримидино и пиразино.

Кольцо А может быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах, каждый заменяемый насыщенный кольцевой атом углерода в кольце А является незамещенным или является замещенным на =O, =S, =C(R⁵)₂, =N-N(R⁴)₂, =N-OR⁵, =N-NHC(O)R⁵, =N-NHCO₂R⁶, =N-NHSO₂R⁶, =N-R⁵ или -R^b, где R^b, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как описано ниже. Каждый заменяемый ненасыщенный кольцевой атом углерода в кольце А является незамещенным или замещенным на R^b. Каждый заменяемый кольцевой атом азота в кольце А является незамещенным или замещенным на -R^9b _, и один кольцевой атом азота в кольце А является факультативно замещенным. Каждый R^9b независимо является -C(O)R⁵, -С(О)N(R⁴)₂, -CO₂R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, или алифатический C_1-4 факультативно замещенный на R³ или R⁷.

Каждый R^b независимо является R^2b, факультативно замещенной алифатической или факультативно замещенной арильной, гетероциклильной или гетероарильной группой, или два смежных R^b, взятые вместе с промежуточными кольцевыми атомами, образуют факультативно замещенное сконденсированное 4-8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N и S.

Каждый R^2b независимо является гало, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂-C(R⁵)=C(R⁵)(R¹⁰), -C=C-R⁵, -C=C-R¹⁰, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂-N(R⁴)₂ -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂-N(R⁴)SO₂R6, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂, или -P(O)(OR⁵)₂, где переменные R⁴, R⁵ и R⁷ имеют значения, описанные выше; каждый R⁶ независимо является факультативно замещенной алифатической или арильной группой; и каждый R¹⁰ независимо является -CO₂R⁵ или -C(O)N(R⁴)₂.

В некоторых вариантах кольцо А является замещенным 0-2 заместителями R^b. В некоторых таких вариантах каждый R^b независимо является алифатическим С_1-3 или R^2b и каждый R^2b независимо является отобранным из группы, состоящей из -гало, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C=C-R⁵, -OR⁵ и -N(R⁴)₂. В некоторых вариантах каждый R⁶ независимо является отобранным из группы, состоящей из -гало, алифатического C_1-3, фторалифатического C_1-3 и -OR⁵, где R⁵ является водородом или алифатическим C_1-3. В определенных предпочтительных вариантах кольцо А является замещенным 0, 1 или 2 заместителями, предпочтительно 0 или 1 заместителем, независимо отобранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, метила, трифторметила и метокси.

В некоторых вариантах кольцо В является замещенным или незамещенным моно- или бициклическим арильным или гетероарильным кольцом, отобранным из группы, состоящей из фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, индолизинила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензо[b]фуранила, бензо[b]тиенила, бензимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, циннолила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила и птеридинила.

Каждый замещаемый насыщенный кольцевой атом углерода в кольце В является незамещенным или является замещенным на =0, =S, -C(R⁵)₂, =N-N(R⁴)₂, =N-OR⁵, =N-NHC(O)R⁵, =N-NHCO₂R⁶, =N-NHSO₂R⁶, =N-R⁵ или -R^c. Каждый замещаемый ненасыщенный кольцевой атом углерода в кольце В является незамещенным или зам