PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Индуцирующие апоптоз агенты для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний

Патент 2535203

Индуцирующие апоптоз агенты для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний (патент 2535203)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Индуцирующие апоптоз агенты для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний

Иллюстрации

Индуцирующие апоптоз агенты для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний (патент 2535203)
Индуцирующие апоптоз агенты для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний (патент 2535203)
Индуцирующие апоптоз агенты для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний (патент 2535203)
Индуцирующие апоптоз агенты для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний (патент 2535203)
Показать все

Изобретение относится к конкретным производным N-(фенилсульфонил)бензамида, указанным в п.1 формулы изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении анти-апоптотических белков Bcl-2, содержащей эффективное количество одного из указанных соединений или терапевтически приемлемой соли такого соединения. Технический результат - производные N-(фенилсульфонил)бензамида в качестве ингибиторов анти-апоптотических белков Bcl-2. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 458 пр.

Реферат

Данная заявка является частично продолжающей патентной заявкой США, серийный № 12/631367, поданной 4 декабря 2009 г., по которой испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США, серийный № 61/119844, поданной 4 декабря 2008 г., которые во всей их полноте включены в виде ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность анти-апоптотических белков семейства Bcl-2, композициям, содержащим указанные соединения, и к способам лечения заболеваний, при протекании которых экспрессируются анти-апоптотические белки семейства Bcl-2.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Анти-апоптотические белки семейства Bcl-2 ассоциируются с рядом заболеваний. Поэтому в области терапии существует потребность в соединениях, которые ингибируют активность анти-апоптотических белков семейства Bcl-2.

Сверхэкспрессия белков семейства Bcl-2 коррелирует с резистентностью к химиотерапии, исходом болезни, развитием заболевания, окончательным прогнозом или их сочетанием при различных видах рака и заболеваний иммунной системы.

Участие белков семейства Bcl-2 в таких заболеваниях, как рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, рак костного мозга, рак шейки матки, хронический лимфолейкоз, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярная лимфома, лимфобластный лейкоз из предшественников T-клеток или B-клеток, меланома, миелолейкоз, миелома, рак ротовой полости, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак селезенки и тому подобное, описано в совместных заявках PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.

Участие белков семейства Bcl-2 в иммунных и аутоиммунных заболеваниях описано в статьях Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Участие белков семейства Bcl-2 в течение артрита раскрыто в совместной предварительной патентной заявке США, серийный № 60/988479. Участие белков семейства Bcl-2 в процесс отторжения трансплантата костного мозга раскрыто в совместной патентной заявке США, серийный № 11/941196.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один вариант осуществления настоящего изобретения, таким образом, касается соединений или их терапевтически приемлемых солей, пролекарств или солей пролекарств, которые могут использоваться в качестве ингибиторов анти-апоптотических белков семейства Bcl-2, соединений, имеющих формулу I:

где

A1 представляет собой N или C(A2);

A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и

Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или

E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A2, B1 и D1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A2, D1 и E1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

A2 и D1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5;

R1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R2 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;

R3 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;

R6 представляет собой С2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;

R6A и R6B независимо выбраны из алкила или, вместе с атомом N, к которому они присоединены, представляют собой R6C;

R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну CH2 группу, незамененную или замененную на O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;

R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;

R8 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R9 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;

R13 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R14 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;

R18 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R18A; R18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R19 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R19A; R19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R20 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R20A; R20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R22 представляет собой R23, R24 или R25;

R23 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R23A; R23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R24 представляет собой гетероарен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R24A; R24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R25 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R25A; R25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

Z1 представляет собой R26 или R27;

Z2 представляет собой R28, R29 или R30;

Z1A и Z2A оба отсутствуют или, взятые вместе, образуют CH2, CH2CH2 или Z12A;

Z12A представляет собой С2-C6-алкилен, в котором одна или две группы CH2 заменены на NH, N(CH3), S, S(O) или SO2;

L1 представляет собой R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;

R26 представляет собой фенилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R26A; R26A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R27 представляет собой гетероарилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R27A; R27A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R28 представляет собой фенилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R28A; R28A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R29 представляет собой гетероарилен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R29A; R29A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R30 представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R30A; R30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R37 представляет собой связь или R37A;

R37A представляет собой алкилен, алкенилен, или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I заместителей;

R37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

Z3 представляет собой R38, R39 или R40;

R38 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R39 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где группы, представленные R26 и R27, являются замещенными (то есть, если Z1A и Z2A отсутствуют) или далее замещены (то есть, если Z1A и Z2A присутствуют) одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R41 представляет собой R42, R43, R44 или R45;

R42 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R42A; R42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R43 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R43A; R43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R44 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R44A; R44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R45 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, CO(O)R46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R46 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, R47, R48 или R49;

R47 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R47A; R47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R48 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R48A; R48A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R49 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R49A; R49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где группы, представленные R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 и R49A, независимо замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R50 представляет собой R51, R52, R53 или R54;

R51 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R51A; R51A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R52 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R52A; R52A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R53 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R53A; R53A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R54 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, CO(O)R55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R55 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и

где каждая из указанных следующих циклических групп независимо является незамещенной, не имеющей в дальнейшем замещений, замещенной или дополнительно замещенной одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями, независимо выбранными из R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R57A представляет собой спироциклил;

R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;

R58 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R59 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R60 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R61 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;

R63 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R64 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R65 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R66 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I заместителей;

R67 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

где группы, представленные R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R68 представляет собой R69, R70, R71 или R72;

R69 представляет собой фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R70 представляет собой гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R71 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R72 представляет собой алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R73 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и

группы, представленные R69, R70 и R71, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями, независимо выбранными из NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.

Другой вариант осуществления изобретения касается соединения, имеющего формулу (II):

или его терапевтически приемлемой соли, где

R100 имеет те же значения, что описаны для заместителей на R26;

n равен 0, 1, 2 или 3;

R101 имеет те же значения, что описаны для заместителей на R42;

m равен 1, 2, 3, 4 или 5;

A1 представляет собой N или C(A2);

A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1,