Новые активаторы рецепторов витамина d и способы их получения

Новые активаторы рецепторов витамина d и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным витамина D и способам получения указанных соединений. Упомянутые новые соединения могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения ряда заболеваний, включая, но без ограничения, заболевания костей, сердечно-сосудистое заболевание, гиперпаратиреоз, иммунные расстройства, пролиферативное заболевание, почечное заболевание и тромбоз.

Предпосылки создания изобретения

Открытие того, что витамин D₃ является предшественником функционально активного гормона, 1,25-дигидроксивитамина D₃, было сделано более 30 лет назад. Последующие исследования привели к современному пониманию того, что витамин D₃ образуется из 7-дегидрохолестерина в коже после воздействия на нее ультрафиолетового света, далее модифицируется под действием витамин-D₃-25-гидроксилазы в печени и затем под действием 25-дигидроксивитамин-D₃-1α-гидроксилазы (CYP27B1) в почках с образованием активного гормона 1,25-дигидроксивитамина D₃ (кальцитриол, коммерчески доступен под торговым названием CALCIJEX от Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Кальцитриол реализует свою функцию связыванием с рецептором витамина D (сокращенно называемым далее «VDR» (vitamine D receptor)), ядерным рецептором. Связывание кальцитриола с VDR активирует рецептор для привлечения кофакторов и образования комплекса, который связывается с элементами ответа витамина D в промоторной области целевых генов для регулирования генной транскрипции. Путь передачи сигнала витамина D схематически представлен на Фигуре 1.

В течение последних трех десятилетий большинство исследований в области VDR было направлено на объяснение биохимической роли кальцитриола, например, в минеральном гомеостазе, который включает в себя регулирование паратиреоидного гормона, кишечную кальциевую и фосфатную абсорбцию и костный метаболизм. Как показано на Фигуре 2, 1α-гидроксилаза (CYP27B1) в почке отвечает за продуцирование активного метаболита 1α,25-дигидроксивитамина D₃ (кальцитриола), который последовательно связывается с VDR и, в конечном счете, проявляет свое физиологическое действие, включая модулирование транспорта кальция в кишечнике и мобилизацию кальция в костях, регуляцию синтеза паратиреоидного гормона (РТН) и снижение уровня регуляции CYP27B1 через механизм обратной связи. В свою очередь, РТН стимулирует CYP27B1, повышает ресорбцию кальция и снижает ресорбцию фосфатов в почке. Посредством координированных функций РТН и кальцитриола поддерживается постоянное содержание в организме кальция и фосфора. Кальцитриол окисляется с помощью CYP24 (24-гидроксилазы) до метаболитов, которые выводятся из организма. VDR обнаружен в более чем 30 тканях и помимо его функции контроля продуцирования РТН и минерального гомеостаза может обладать и другими эффектами.

В результате проведенных исследований было разработано много новых аналогов кальцитриола, некоторые из которых обладают сниженным гиперкальцемическим действием, и некоторые аналоги, такие как парикальцитол (коммерчески доступен под торговым названием ZEMPLAR от Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) и доксеркальциферол (коммерчески доступен под торговым названием HECTOROL от Genzyme, Cambridge, MA) в настоящее время продаются в качестве лекарственных средств для лечения гиперпаратироза, вторичного по отношению к хроническому заболеванию почек (chronic kidney disease - CKD). Кроме того, несколько VDR модуляторов в продаже для лечения псориаза и остеопороза.

Кроме того, поскольку VDR широко распространен в органах и тканях организма, он, вероятно, вовлечен в ряд болезненных состояний. Результаты многочисленных доклинических исследований подтверждают, что VDR модуляторы могут быть полезными для лечения различных заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания (cardiovascular diseases - CVD), иммунные расстройства, тромбоз, связанный с онкологией, и т.п.

В частности, некоторые факты подтверждают представление о том, что VDR играет важную роль в регулировании сердечно-сосудистой физиологии, иммунной системы и других биофизиологических систем в организме человека. Однако предклинические данные позволили сделать вывод о том, что, по меньшей мере, некоторые активаторы рецепторов витамина D (далее в описании сокращенно взаимозаменяемо называются также «VDRA» (Vitamin D Receptor activators)) и/или аналоги витамина D, особенно в более высоких дозах, могут вызывать гиперкальциемию, которая связана с кальцинозом сосудов, инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью, кардиомиопатией и инсультами. В связи с этим, медицинское сообщество не только не одобряет применение таких соединений в качестве терапевтических средств для лечения сердечно-сосудистого заболевания, но в значительной степени рекомендует ограничивать их применение.

Аналогично, хотя в настоящее время некоторые VDRA и/или аналоги витамина D используются для лечения псориаза, иммунных расстройств, их применение ограничено, поскольку они тесно связаны с гиперкальциемическими побочными эффектами.

В последних публикациях сравнивается выживание пациентов с хронической почечной недостаточностью, проходивших гемодиализ, которые получали лечение кальцитриолом или парикальцитолом (Teng, M. et al. N. Engl. J. Med., 2003, 349, 446-456). Было показано значительное превосходство выживания пациентов, принимающих парикальцитол, по сравнению с пациентами, принимающими кальцитриол. Хотя уровни содержания кальция и фосфористых соединений повышались в меньшей степени у пациентов, принимающих лечение парикальцитолом, исследование не показало, обусловлено ли преимущество выживания при применении парикальцитола улучшением дисбаланса минеральных веществ, либо оно является результатом действия терапевтического лечения специфическим витамином D. Кроме того, выживаемость не была связана дозой активатора рецептора витамина D и не зависела от исходных уровней содержания в сыворотке кальция, фосфора или паратиреоидного гормона, подтверждая, что причина более низкой заболеваемости не может быть тесно связана с содержанием этих маркеров заболеваний. Фактически, действительный механизм полезного действия не был определен. Однако, поскольку сердечно-сосудистое заболевание является причиной смерти большинства пациентов, получающих диализ, выживание пациентов может повышаться в результате воздействия парикальцитола на сердечно-сосудистую систему.

Другие исследования (Salusky, I.B.; Goodman, W.G. Nephrology, Dialysis and Transplantation, 2002, 17, 336-339) показали, что терапевтическое лечение с помощью активаторов рецепторов витамина D может действительно ухудшать выживаемость пациентов с хронической почечной недостаточностью вследствие побочных эффектов, таких как кальциноз сердечно-сосудистой системы. Это привело медицинское сообщество к ограничению применения активаторов рецептора витамина D для терапевтического лечения.

Терапия, альтернативная применению активаторов рецептора витамина D, обеспечена кальцимиметиками, такими как цинакальцет (Sensipar®, Amgen). Цинакальцет в отличие от активаторов рецептора витамина D снижает уровни содержания паратиреоидного гормона посредством повышения чувствительности чувствительного к кальцию рецептора паращитовидной железы. Однако существуют ограничения и в таком терапевтическом подходе. Повышенная чувствительность и тяжелая гипокальцемия являются наиболее известными противопоказаниями. Необходим подбор дозы для назначения оптимального терапевтического лечения. Некоторые врачи-клиницисты предлагали одновременно введение и VDRA в качестве подхода к лечению вторичного гиперпаратиреоза.

Введение фармакологического терапевтического активатора рецептора витамина D традиционно включает подбор дозы для регулировки уровней содержания в сыворотке паратиреоидного гормона и/или кальция. Передозировка контролируется для того, чтобы исключить токсическое действие. Следовательно, может быть полезно разработать активаторы рецептора витамина D, обладающие полезным действием, таким как снижение уровней содержания паратиреоидного гормона в широком интервале доз при хроническом заболевании почек, но ограниченным влиянием на повышение уровней содержания кальция в плазме и значительно расширяющие терапевтическое окно. Оказывается также, что преимущество выживания, возможно, связано с улучшенным состоянием сердечно-сосудистой системы. Разумеется, преклинические исследования продемонстрировали желательное улучшение, которое показано с помощью сердечно-сосудистых маркеров. Улучшения в данных аспектах терапевтического лечения с помощью активаторов рецептора витамина D предоставляют благоприятную возможность расширить применение терапии активаторов рецептора витамина D.

Производные витамина D представляют собой сложные молекулы, и их синтез может быть проблематичным. Например, для синтеза соединений с искусственной 20S стереохимией необходим способ эпимеризации С20 центра (как обозначено в соответствии с системой нумерации витамина D и показано на формуле (I)), а также способ разделения двух полученных изомеров, который, как правило, представляет собой хроматографию. Таким образом, в синтезе данных соединений должен включать эпимеризацию в мягких условиях и химический способ разделения изомеров.

Аналогично, для описанного синтеза колец А, содержащих 2-метиленовый фрагмент (систему нумерации см. выше), необходимо только шесть стадий, но общий выход является неудовлетворительным, и нет никаких кристаллических промежуточных продуктов для гарантированной очистки.

Кроме того, конечное связывание кольца А с кольцом C/D обычно протекает с небольшим выходом; более совершенная методика связывания сделала бы производные витамина D более доступными.

Сущность изобретения

Изобретение относится к активаторам рецептора витамина D, композициям, включающим указанные соединения, способам их получения и промежуточным продуктам, полученным указанными способами. Один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где

атом углерода, к которому присоединен Х, может иметь R или S конфигурацию;

X представляет собой -CH₂OR¹, -CH₂OC(O)R², -CR³R⁴-(CH₂)_m-CR⁵R⁶-CR⁷(CH₃)₂ или OR⁸;

Y¹ и Y² каждый представляет собой водород или они вместе образуют метиленовую группу;

Y³ и Y⁴ каждый представляет собой водород или они вместе образуют метиленовую группу;

Z¹ представляет собой фтор, гидроксильную группу или гидроксиметил;

Z² представляет собой фтор или гидроксильную группу;

R¹ представляет собой водород, алкил или арил;

R² представляет собой алкил, алкиламино, алкилкарбонилоксиалкил или гидроксиалкил;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород или алкоксигруппу, при условии, что одновременно они оба не являются алкоксигруппой;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород или алкил;

R⁷ представляет собой водород, алкоксигруппу или гидроксильную группу;

R⁸ представляет собой -CH₂CH₂C(CH₃)₂OH; и

m равно 1, 2 или 3.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя соединения согласно настоящему изобретению. Такие композиции могут вводиться в соответствии со способом согласно настоящему изобретению, обычно как часть схемы лечения для лечения или предупреждения состояний и расстройств, связанных с активностью рецептора витамина D, в частности у млекопитающих.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу селективного модулирования активности рецептора витамина D. Способ может применяться для лечения, предупреждения или лечения и предупреждения состояний и расстройств, связанных с активностью рецептора витамина D у млекопитающих. Точнее, способ применим для лечения состояний и расстройств, связанных с почечным заболеванием, вторичного гиперпаратиреоза, связанного с хроническим заболеванием почек, остеопороза, остеомаляции, остеодистрофии, образования тромбов, ренин-ангиотензиновой системы, миокардиальной гипертрофии, гипертензии, аутоиммунных расстройств, подавления иммунитета, отторжения трансплантата, артрита, рассеянного склероза, псориаза, воспалительной болезни кишечника, диабета 1 типа или системной красной волчанки, злокачественных опухолей прямой кишки, предстательной железы, молочной железы, лейкоза или саркомы Капоши.

Соединения, композиции, включающие в себя указанные соединения, способы применения соединений и способы получения соединения, а также промежуточные продукты, полученные в таких способах, также описаны в данном изобретении.

Краткое описание рисунков

На фигуре 1 представлена схема пути передачи сигнала витамина D в организме человека.

На фигуре 2 представлена схема, иллюстрирующая роль витамина D в минеральном гомеостазе.

На фигуре 3 представлена последовательность in vitro и/или vivo анализов, проводимых на соединениях согласно настоящему изобретению для оценки их биологической активности.

Подробное описание изобретения

Определение терминов

Термины, используемые в данном описании, имеют следующие значения.

Термин «алкенил», когда используется в данном описании, означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь, образованную посредством удаления двух атомов водорода. Типичные примеры алкенила включают, но без ограничения, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин «алкенилен» означает двухвалентную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь. Типичные примеры алкенилена включают, но без ограничения, -CH=CH-, -CH=CH₂CH₂- и -CH=C(CH₃)CH₂-.

Термин «алкенилокси», когда используется в данном описании, означает алкенильную группу, которая определена выше, присоединенную к фрагменту основной молекулы через атом кислорода. Типичные примеры алкенилокси включают, но без ограничения, аллилокси, 2-бутенилокси и 3-бутенилокси.

Термин «алкокси», когда используется в данном описании, означает алкильную группу, которая определена в описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через атом кислорода. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но без ограничения, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

Термин «алкоксиалкокси», когда используется в данном описании, означает алкоксигруппу, которая определена в описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через другую алкоксигруппу, которая определена в описании. Типичные примеры алкоксиалкоксигруппы включают, но без ограничения, трет-бутоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 2-метоксиэтокси и метоксиметокси.

Термин «алкоксиалкоксиалкил», когда используется в данном описании, означает алкоксиалкоксигруппу, которая определена в описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в описании. Типичные примеры алкоксиалкоксиалкила включают, но без ограничения, трет-бутоксиметоксиметил, этоксиметоксиметил, (2-метоксиэтокси)метил и 2-(2-метоксиэтокси)этил.

Термин «алкоксиалкил», когда используется в данном описании, означает алкоксигруппу, которая определена в описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в описании. Типичные примеры алкоксиалкила включают, но без ограничения, трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.

Термин «алкоксикарбонил», когда используется в данном описании, означает алкоксигруппу, которая определена в описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через карбонильную группу, которая определена в описании. Типичные примеры алкоксикарбонила включают, но без ограничения, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

Термин «алкоксикарбонилалкил», когда используется в данном описании, означает алкоксикарбонильную группу, которая определена в описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в описании. Типичные примеры алкоксикарбонилаклила включают, но без ограничения, 3-метоксикарбонилпропил, 4-этоксикарбонилбутил и 2-трет-бутоксикарбонилэтил.

Термин «алкоксисульфонил», когда используется в данном описании, означает алкоксигруппу, которая определена в описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через сульфонильную группу, которая определена в описании. Типичные примеры алкоксисульфонила включают, но без ограничения, метоксисульфонил, этоксисульфонил и пропоксисульфонил.

Термин «алкил», когда используется в данном описании, означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин «алкиламино», когда используется в данном описании, означает алкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через группу -N(H). Типичные примеры алкиламино включают, но без ограничения, метиламино, циклопропиламино и трет-бутиламино.

Термин «алкилкарбонил», когда используется в данном описании, означает алкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через карбонильную группу, которая определена в описании. Типичные примеры алкилкарбонила включают, но без ограничения, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.

Термин «алкилкарбонилалкил», когда используется в данном описании, означает алкилкарбонильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры алкилкарбонилалкила включают, но без ограничения, 2-оксопропил, 3,3-диметил-2-оксопропил, 3-оксобутил и 3-оксопентил.

Термин «алкилкарбонилокси», когда используется в данном описании, означает алкилкарбонильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через атом кислорода. Типичные примеры алкилкарбонилокси включают, но без ограничения, ацетилокси, этилкарбонилокси и трет-бутилкарбонилокси.

Термин «алкилкарбонилоксиалкил», когда используется в данном описании, означает алкилкарбонилоксигруппу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры алкилкарбонилоксиалкила включают, но без ограничения, ацетоксиметил, ацетоксиэтил и пивалоилоксиметил.

Термин «алкилен» означает двухвалентную группу, полученную из прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 10 атомов углерода. Типичные примеры алкилена включают, но без ограничения, -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Термин «алкилсульфинил», когда используется в данном описании, означает алкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через сульфинильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры алкилсульфинила включают, но без ограничения, метилсульфинил и этилсульфинил.

Термин «алкилсульфинилалкил», когда используется в данном описании, означает алкилсульфинильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры алкилсульфинилалкила включают, но без ограничения, метилсульфинилметил и этилсульфинилметил.

Термин «алкилсульфонил», когда используется в данном описании, означает алкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через сульфонильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры алкилсульфонила включают, но без ограничения, метилсульфонил и этилсульфонил.

Термин «алкилсульфонилалкил», когда используется в данном описании, означает алкилсульфонильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры алкилсульфонилалкила включают, но без ограничения, метилсульфонилметил и этилсульфонилметил.

Термин «алкилтио», когда используется в данном описании, означает алкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через атом серы. Типичные примеры алкилтиогруппы включают, но без ограничения, метилтио, этилтио, трет-бутилтио и гексилтио.

Термин «алкилтиоалкил», когда используется в данном описании, означает алкилтиогруппу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры алкилтиоалкила включают, но без ограничения, метилтиометил и 2-(этилтио)этил.

Термин «алкинил», когда используется в данном описании, означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Типичные примеры алкинила включают, но без ограничения, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин «алкинилен» означает двухвалентную группу, полученную из углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, включающей от 2 до 10 атомов углерода, и содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь. Типичные примеры алкинилена включают, но без ограничения, -C≡C-, -CH₂C≡C-, -CH(CH₃)CH₂C≡C-, -C≡CCH₂- и -C≡CCH(CH₃)CH₂-.

Термин «алкинилокси», когда используется в данном описании, означает алкинильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через атом кислорода. Типичные примеры алкинилоксигруппы включают, но без ограничения, 2-пропинилокси и 2-бутинилокси.

Термин «арил», когда используется в данном описании, означает фенил, бициклический арил или трициклический арил. Бициклический арил представляет собой нафтил, фенил, конденсированный с циклоалкилом, или фенил, конденсированный с циклоалкенилом. Типичные примеры бициклического арила включают, но без ограничения, дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталинил и тетрагидронафталинил. Трициклический арил представляет собой антрацен, фенантрен или бициклический арил, конденсированный с циклоалкилом, бициклический арил, конденсированный с циклоалкенилом, или бициклический арил, конденсированный с фенилом. Типичные примеры трициклического арила включают, но без ограничения, азуленил, дигидроантраценил, флуоренил и тетрагидрофенантренил

Арильные группы согласно изобретению могут быть замещенными и содержать 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, независимо выбранных из алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкоксиалкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилоксигруппы, алкилсульфинила, алкилсульфинилалкила, алкилсульфонила, алкилсульфонилалкила, алкилтиогруппы, алкилтиоалкила, алкинила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, цианогруппы, цианоалкила, формила, формилалкила, галогена, галогеналкила, гидроксильной группы, гидроксиалкила, меркаптогруппы, нитрогруппы, -NZ⁷Z⁸ и (NZ⁹Z¹⁰)карбонила.

Термин «арилалкокси», когда используется в данном описании, означает арильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкоксигруппу, которая определена в данном описании. Типичные примеры арилалкокси включают, но без ограничения, 2-фенилэтокси, 3-нафт-2-илпропокси и 5-фенилпентилокси.

Термин «арилалкоксикарбонил», когда используется в данном описании, означает арилалкоксигруппу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через карбонильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры арилалкоксикарбонила включают, но без ограничения, бензилоксикарбонил и нафт-2-илметоксикарбонил.

Термин «арилалкил», когда используется в данном описании, означает арильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры арилалкила включают, но без ограничения, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-нафт-2-илэтил.

Термин «арилалкилтио», когда используется в данном описании, означает арилалкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через атом серы. Типичные примеры арилалкилтиогруппы включают, но без ограничения, 2-фенилэтилтио, 3-нафт-2-илпропилтио и 5-фенилпентилтио.

Термин «арилкарбонил», когда используется в данном описании, означает арильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через карбонильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры арилкарбонила включают, но без ограничения, бензоил и нафтоил.

Термин «арилокси», когда используется в данном описании, означает арильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через атом кислорода. Типичные примеры арилоксигруппы включают, но без ограничения, фенокси, нафтилокси, 3-бромфенокси, 4-хлорфенокси, 4-метилфенокси и 3,5-диметоксифенокси.

Термин «арилоксиалкил», когда используется в данном описании, означает арилоксигруппу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры арилоксиалкила включают, но без ограничения, 2-феноксиэтил, 3-нафт-2-илоксипропил и 3-бромфеноксиметил.

Термин «арилтио», когда используется в данном описании, означает арильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через атом серы. Типичные примеры арилтиогруппы включают, но без ограничения, фенилтио и 2-нафтилтио.

Термин «арилтиоалкил», когда используется в данном описании, означает арилтиогруппу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры арилтиоалкила включают, но без ограничения, фенилтиометил, 2-нафт-2-илтиоэтил и 5-фенилтиометил.

Термин «азидо», когда используется в данном описании, означает -N₃ группу.

Термин «карбонил», когда используется в данном описании, означает -C(O)- группу.

Термин «карбокси», когда используется в данном описании, означает -CO₂H группу.

Термин «карбоксиалкил», когда используется в данном описании, означает карбоксильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры карбоксиалкила включают, но без ограничения, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил и 3-карбоксипропил.

Термин «циано», когда используется в данном описании, означает -CN группу.

Термин «цианоалкил», когда используется в данном описании, означает цианогруппу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры цианоалкила включают, но без ограничения, цианометил, 2-цианоэтил и 3-цианопропил.

Термин «циклоалкенил», когда используется в данном описании, означает циклический углеводород, содержащий от 3 до 8 атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь, образованную в результате удаления двух атомов водорода. Типичные примеры циклоалкенила включают, но без ограничения, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 3-циклопентен-1-ил.

Термин «циклоалкил», когда используется в данном описании, означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему. Типичными примерами моноциклических кольцевых систем являются насыщенные циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода. Такие примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Типичными примерами бициклических кольцевых систем являются моноциклические кольцевые системы, содержащие мостиковые связи, в которых два соседних или несоседних атома углерода моноциклического кольца соединены алкилeновыми мостиками, включающими от одного до трех дополнительных атомов углерода. Типичные примеры бициклических кольцевых систем включают, но без ограничения, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан. Типичные примеры трициклических кольцевых систем включают бициклическую кольцевую систему, в которой два несоседних атома углерода бициклического кольца соединены связью или алкилeновым мостиком, содержащим от одного до трех атомов углерода. Такие примеры трициклических кольцевых систем включают, но без ограничения, трицикло[3.3.1.0^3,7]нонан и трицикло[3.3.1.1^3,7]декан (адамантан).

Циклоалкильные группы согласно изобретению являются необязательно замещенными и содержат 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из группы, включающей алкенил, алкоксигруппу, алкоксиалкоксигруппу, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилоксигруппу, алкилсульфонил, алкилтио, алкилтиоалкил, алкинил, карбокси, цианогруппу, формил, галогеналкоксигруппу, галогеналкил, галоген, гидроксильную группу, гидроксиалкил, меркаптогруппу, оксогруппу, -NZ⁷Z⁸ и (NZ⁹Z¹⁰)карбонил.

Термин «циклоалкилалкил», когда используется в данном описании, означает циклоалкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры циклоалкилалкила включают, но без ограничения, циклопропилметил, 2-циклобутилэтил, циклопентилметил, циклогексилметил и 4-циклогептилбутил.

Термин «циклоалкилкарбонил», когда используется в данном описании, означает циклоалкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через карбонильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры циклоалкилкарбонила включают, но без ограничения, циклопропилкарбонил, 2-циклобутилкарбонил и циклогексилкарбонил.

Термин «циклоалкилокси», когда используется в данном описании, означает циклоалкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через атом кислорода, который определен в данном описании. Типичные примеры циклоалкилокси включают, но без ограничения, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.

Термин «циклоалкилтио», когда используется в данном описании, означает циклоалкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через атом серы, который определен в данном описании. Типичные примеры циклоалкилтиогруппы включают, но без ограничения, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио, циклогептилтио и циклооктилтио.

Термин «этилендиокси», когда используется в данном описании, означает -О(CH₂)₂-O- группу, в которой атомы кислорода этилендиоксигруппы присоединены к фрагменту основной молекулы через атом углерода, образуя 5-членное кольцо, или атомы кислорода этилендиоксигруппы присоединены к фрагменту основной молекулы через два соседних атома углерода, образуя шестичленное кольцо.

Термин «формил», когда используется в данном описании, означает -C(O)H группу.

Термин «формилалкил», когда используется в данном описании, означает формильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры формилалкила включают, но без ограничения, формилметил и 2-формилэтил.

Термин «галоген», когда используется в данном описании, означает -Cl, -Br, -I или -F.

Термин «галогеналкокси», когда используется в данном описании, означает, по меньшей мере, один атом галогена, который определен в данном описании, присоединенный к фрагменту основной молекулы через алкоксигруппу, которая определена в данном описании. Типичные примеры галогеналкоксигруппы включают, но без ограничения, хлорметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.

Термин «галогеналкил», когда используется в данном описании, означает, по меньшей мере, один атом галогена, который определен в данном описании, присоединенный к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, которая определена в данном описании. Типичные примеры галогеналкила включают, но без ограничения, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентaфторэтил, и 2-хлор-3-фторпентил.

Термин «гетероарил», когда используется в данном описании, означает моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил представляет собой 5- или 6-членный цикл, который содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы. 5-членный цикл содержит две двойных связи, и 6-членный цикл содержит три двойных связи. 5- или 6-членный гетероарил присоединен к фрагменту основной молекулы через любой атом углерода или любой, способный содержать заместители атом азота в гетероарильном цикле при условии, что сохраняется приемлемая валентность. Типичные примеры моноциклического гетероарила включают, но без ограничения, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, конденсированного с фенилом, моноциклического гетероарила, конденсированного с циклоалкилом, моноциклического гетероарила, конденсированного с циклоалкенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероарилом. Бициклический гетероарил присоединен к фрагменту основной молекулы через любой атом углерода или любой способный замещаться атом азота в бициклическом гетероариле при условии, что сохраняется приемлемая валентность. Типичные примеры бициклического гетероарила включают, но без ограничения, азаиндолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксадиазолил, бензоизоксазол, бензоизотиазол, бензоксазол, 1,3-бензотиазолил, бензотиофенил, циннолинил, фуропиридин, индолил, индазолил, изобензофуран, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, оксазолопиридин, хинолинил, хиноксалинил и тиенопиридинил.

Гетероарильные группы согласно изобретению являются необязательно замещенными и могут содержать 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей алкенил, алкоксигруппу, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилтиоалкил, алкинил, карбокси, карбоксиалкил, циано, цианоалкил, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидроксильную группу, гидроксиалкил, меркапто, нитро, -NZ⁷Z⁸ и (NZ⁹Z¹⁰)карбонил. Гетероарильные группы согласно изобретению, которые являются за