Энантиомеры спиро-оксиндольных соединений и их применение в качестве терапевтических средств

Энантиомеры спиро-оксиндольных соединений и их применение в качестве терапевтических средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение направлено на определенный энантиомер спиро-оксиндольного соединения, в частности, на применение энантиомера в терапевтическом лечении человека или в ветеринарии, для лечения заболеваний или состояний у млекопитающих, предпочтительно человека, улучшение или облегчение которых достигается посредством модуляции, предпочтительно ингибирования, потенциал-зависимых воротных натриевых каналов.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Опубликованная патентная заявка PCT No. WO 2006/110917, раскрытие которой включено в полном объеме в настоящую заявку в качестве ссылки, раскрывает определенные спиро-оксиндольные соединения, в частности, 1'-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он, то есть соединение следующей формулы (I):

Эти соединения, раскрываются в указанной заявке как полезные для лечения заболеваний или состояний, таких как боль, у млекопитающих, предпочтительно у человека, улучшение или облегчение которых достигается посредством модуляции, предпочтительно ингибирования, потенциал-зависимых воротных натриевых каналов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на установление того, что (S)-энантиомер и (R)-энантиомер следующего соединения формулы (I):

демонстрируют различие в степени ингибирования активности потенциал-зависимого воротного натриевого канала.

Соответственно, в одном аспекте изобретение обеспечивает (S)-энантиомер 1'-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она, то есть (S)-энантиомер, имеющий следующую формулу (I-S):

или его фармацевтически приемлемый сольват или пролекарство. Предпочтительно, (S)-энантиомер практически не содержит (R)-энантиомер.

В другом аспекте, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую (S)-энантиомер или его фармацевтически приемлемый сольват или пролекарство, как указано выше, предпочтительно практически не содержащий (R)-энантиомер, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте воплощения, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей (S)-энантиомер или его фармацевтически приемлемый сольват или пролекарство, как указано выше, предпочтительно практически не содержащей (R)-энантиомер, в фармацевтически приемлемом носителе и в количестве, эффективном для лечения заболеваний или состояний, связанных с болью, при введении животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку.

В другом аспекте, изобретение обеспечивает фармацевтическую терапию в сочетании с (S)-энантиомером, или его фармацевтически приемлемым сольватом или пролекарством, как указано выше, предпочтительно практически не содержащим (R)-энантиомер, и одной или несколькими другими существующими терапиями, или в виде любого их сочетания, для повышения эффективности существующей или перспективной лекарственной терапии или для уменьшения побочных эффектов, связанных с существующей или перспективной лекарственной терапией. В одном варианте воплощения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, сочетающей (S)-энантиомер или его фармацевтически приемлемый сольват или пролекарство, как указано выше, предпочтительно практически не содержащей (R)-энантиомер, с существующими или перспективными терапевтическими способами лечения для показаний, перечисленных в настоящем изобретении.

В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или состояния у млекопитающего, предпочтительно человека, где заболевание или состояние выбрано из группы, включающей боль, депрессию, сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания, психические заболевания, неврологические заболевания и судороги, и их сочетания, где способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества (S)-энантиомера, указанного выше, или его фармацевтически приемлемого сольвата или пролекарства.

В другом аспекте, изобретение обеспечивает способ лечения боли у млекопитающего, предпочтительно человека, где способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества (S)-энантиомера, или его фармацевтически приемлемого сольвата или пролекарства, указанного выше, предпочтительно практически не содержащего (R)-энантиомер.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания, состояния или расстройства, где активация или гиперактивность одного или нескольких белков потенциал-зависимых воротных натриевых каналов, включая, но не ограничиваясь этим, Na_V1.1, Na_V1.2, Na_V1.3, Na_V1.4, Na_V1.5, Na_V1.6, Na_V1.7, Na_V1.8 или Na_V1.9 потенциал-зависимый воротный натриевый канал, непосредственно связана с заболеванием, состоянием или расстройством, где способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества (S)-энантиомера или его фармацевтически приемлемого сольвата или пролекарства, указанного выше, предпочтительно практически не содержащего (R)-энантиомер.

В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения заболеваний или состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, которые связаны с активностью потенциал-зависимых воротных натриевых каналов. Таким образом, изобретение обеспечивает способ лечения заболеваний или состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, улучшение или облегчение которых достигается посредством модуляции, предпочтительно ингибирования, потенциал-зависимых воротных натриевых каналов. Примеры таких заболеваний или состояний включают, но не ограничиваются этим, боль любой природы и происхождения, боль, связанную с ВИЧ, индуцированную лечением ВИЧ невропатию, невралгию тройничного нерва, постгерпетическую невралгию, диабетическую невропатию, комплексный региональный болевой синдром (CRPS), пароксизмальное сильное болевое расстройство (PEPD), эвдинию, чувствительность к теплу, саркоидоз, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона; боль, связанную с рассеянным склерозом (MS); двигательные нарушения, связанные с рассеянным склерозом; амиотрофический боковой склероз (ALS), зуд, гиперхолестеринемию, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, периферическую невропатию, артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, пароксизмальную дистонию, периодический паралич, миастенические синдромы, миотонию, злокачественную гипертермию, кистозный фиброз, псевдоальдостеронизм, острый некроз скелетных мышц, биполярную депрессию, тревогу, шизофрению; заболевание, вызванное воздействием инсектицидов или других средств, которые вызывают повышенную возбудимость нейронов или мышц; наследственную эритермалгию, вторичную эритермалгию, наследственную ректальную боль, наследственную лицевую боль, мигрень, головную боль, невралгическую головную боль, наследственную гемиплегическую мигрень; состояния, связанные с головной болью; синусовую головную боль, тензионную головную боль, фантомные боли в ампутированных конечностях, травму периферического нерва, рак, эпилепсию, парциальные и общие тонические судороги, синдром беспокойных ног, аритмию, фибромиалгию; нейропротекцию при ишемических состояниях, вызванных инсультом; глаукому или невральную травму, тахиаритмии, мерцательную аритмию и фибрилляцию желудочков, где способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества (S)-энантиомера или его фармацевтически приемлемого сольвата или пролекарства, указанного выше, предпочтительно практически не содержащего (R)-энантиомер.

В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или состояния у млекопитающего, предпочтительно у человека, путем ингибирования потока ионов через потенциал-зависимый воротный натриевый канал у млекопитающего, где способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества (S)-энантиомера или его фармацевтически приемлемого сольвата или пролекарства, указанного выше, предпочтительно практически не содержащего (R)-энантиомер.

В другом аспекте изобретение обеспечивает способ снижения потока ионов через потенциал-зависимый воротный натриевый канал в клетке млекопитающего, где способ включает контактирование клетки с (S)-энантиомером или его фармацевтически приемлемым сольватом или пролекарством, указанным выше, предпочтительно практически не содержащим (R)-энантиомер.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение (S)-энантиомера или его фармацевтически приемлемого сольвата или пролекарства, указанного выше, предпочтительно практически не содержащего (R)-энантиомер, для получения лекарственной композиции для лечения заболевания или состояния, которое связано с активностью потенциал-зависимого воротного натриевого канала. Таким образом, изобретение обеспечивает применение (S)-энантиомера или его фармацевтически приемлемого сольвата или пролекарства, указанного выше, предпочтительно практически не содержащего (R)-энантиомер, для получения лекарственной композиции для лечения заболевания или состояния, улучшение или облегчение которого достигается посредством модуляции, предпочтительно ингибирования, потенциал-зависимого воротного натриевого канала.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Следующие рисунки составляют часть описания настоящего изобретения и включены для демонстрации некоторых аспектов настоящего изобретения. Изобретение может быть лучше понято со ссылкой на один или несколько из этих рисунков в сочетании с подробным описанием конкретных вариантов воплощения, представленных в настоящей заявке.

Фиг. 1 показывает зависимость концентрация-ответ для (S)- и (R)-энантиомеров в анализе притока гуанидина из Биологического примера 1 в настоящей заявке.

Фиг. 2 показывает сравнение эффективности (S)- и (R)-энантиомеров с пероральным введением в модели воспалительной боли из Биологического примера 3 в настоящей заявке.

Фиг. 3 показывает сравнение эффективности (S)- и (R)-энантиомеров с местным введением в модели невропатической боли из Биологического примера 3 в настоящей заявке.

Фиг. 4 показывает зависимость от времени гистамин-индуцированного зуда у необработанных мышей в анализе in vivo, описанном в Биологическом примере 7. Данные представлены как количество реакций зуда, среднее значение ± стандартное отклонение.

Фиг. 5 показывает эффективность мази против индуцированного гистамином зуда, применяемой местным путем, содержащей 8%(масс/об) (S)-энантиомера. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение реакции зуда.

Фиг. 6 показывает эффективность (S)-энантиомера против зуда, индуцированного гистамином, при приеме внутрь, а не местно. Данные представлены как количество реакций зуда, среднее значение ± стандартное отклонение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

При использовании в описании и формуле изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют указанные далее значения:

"Аналгезия" относится к отсутствию боли в ответ на раздражитель, который, как правило, является болезненным.

"Аллодиния" относится к состоянию, при котором обычно безобидные ощущения, такие как давление или легкое прикосновение, воспринимаются как болезненные.

"Энантиомеры" относятся к асимметричным молекулам, которые могут существовать в двух разных изомерных формах, которые имеют разные конфигурации в пространстве. Другие термины, используемые для обозначения или относящиеся к энантиомерам, включают "стереоизомеры" (из-за разного расположения или стереохимии вокруг хирального центра; хотя все энантиомеры являются стереоизомерами, не все стереоизомеры являются энантиомерами) или "оптические изомеры" (из-за оптической активности чистых энантиомеров, которая представляет собой способность различных чистых энантиомеров вращать плоско-поляризованный свет в разных направлениях). Поскольку они не имеют плоскости симметрии, энантиомеры не идентичны их зеркальным отображениям; молекулы, которые существуют в двух энантиомерных формах, являются хиральными, это означает, что их можно рассматривать как присутствующие в "левосторонней" и в "правосторонней" формах. Наиболее частой причиной хиральности в органических молекулах является наличие тетраэдрального углерода, связанного с четырьмя различными заместителями или группами. Такой углерод называется хиральным центром или стереогенным центром. Способ указания трехмерного расположения атомов (или конфигурации) у стереогенного центра соотносится с порядком приоритета групп, когда группа с низшим приоритетом ориентирована в сторону от гипотетического наблюдателя: при расположении остальных трех групп с приоритетом от более высокого до более низкого по часовой стрелке стереогенный центр имеет "R" (или "D") конфигурацию; при их расположении против часовой стрелки стереогенный центр имеет "S" (или "L") конфигурацию.

Энантиомеры имеют одинаковую эмпирическую химическую формулу и, как правило, являются химически идентичными по их реакциям, их физическим свойствам и их спектроскопическим свойствам. Однако энантиомеры демонстрируют разную химическую активность по отношению к другим асимметричным соединениям и по-разному реагируют на асимметричные физические отклонения. Наиболее распространенное асимметричное отклонение представляет собой поляризованный свет.

Энантиомер может вращать плоско-поляризованный свет; таким образом, энантиомер является оптически активным. Два различных энантиомера одного и того же соединения будут вращать плоско-поляризованный свет в противоположном направлении; таким образом, свет может вращаться налево или против часовой стрелки для гипотетического наблюдателя (это левовращающий или "l", или минус, или "-") или он может вращаться направо или по часовой стрелке (это правовращающий или "d", или плюс, или "+"). Знак оптического вращения (+) или (-) не связан с обозначением R,S. Смесь равных количеств двух хиральных энантиомеров называется рацемической смесью или рацематом, и обозначается либо символом (+/-), либо при помощи префикса "d,l" для обозначения смеси правовращающей и левовращающей форм. Соединение формулы (I), как оно описано в настоящей заявке, представляет собой рацемат. Рацематы или рацемические смеси показывают нулевое оптическое вращение, поскольку присутствуют равные количества (+) и (-) форм. Как правило, присутствие одного единственного энантиомера вращает поляризованный свет только в одном направлении; таким образом, одиночный энантиомер называется оптически чистым.

Обозначения "R" и "S" используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального центра (центров). Обозначения могут быть в виде префикса или в виде суффикса; они могут быть отделены дефисом, или не отделены, от названия энантиомера; они могут быть указаны через дефис или без использования дефиса; и они могут быть заключены в скобки или указаны без скобок.

Обозначения или префиксы "(+) и (-)" используются в настоящей заявке для обозначения знака вращения плоско-поляризованного света соединением, при этом знак (-) означает, что соединение является левовращающим (вращает в левую сторону). Соединение с префиксом (+) является правовращающим (вращает в правую сторону).

"Разделение" или "разделяющий", при использовании в отношении рацемического соединения или смеси, относится к разделению рацемата на две его энантиомерные формы (то есть (+) и (-); (R) и (S) формы).

"Энантиомерный избыток" или "эи" относится к продукту, в котором один энантиомер присутствует в избытке по отношению к другому и определяется как абсолютная разница в мольной доле каждого энантиомера. Энантиомерный избыток обычно выражают как процент энантиомера, присутствующего в смеси, относительно другого энантиомера. В целях настоящего изобретения (S)-энантиомер по настоящему изобретению считается "практически не содержащим" (R)-энантиомера, когда (S)-энантиомер присутствует в энантиомерном избытке больше чем 80%, предпочтительно больше чем 90%, более предпочтительно больше чем 95% и наиболее предпочтительно больше чем 99%.

Протокол химического наименования и структурные схемы, используемые в настоящей заявке, представляют собой модифицированную форму системы номенклатуры I.U.P.A.C. (Международный союз теоретической и прикладной химии), с использованием программного обеспечения ACD/Name версия 9.07 Например, соединение формулы (I), как указано выше в разделе “Краткое описание изобретения”, названо в настоящей заявке как 1'-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он. Соответствующий (S)-энантиомер, то есть (S)-энантиомер формулы (I-S), как указано выше в разделе “Краткое описание изобретения”, назван в настоящей заявке как (S)-1'-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1 'H)-он. Соответствующий (R)-энантиомер, (R)-энантиомер следующей формулы (I-R):

или его фармацевтически приемлемый сольват или пролекарство, названы в настоящей заявке как (R)-1'-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он.

"Пролекарства" означают соединение, которое может быть преобразовано в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение по настоящему изобретению. Таким образом, термин "пролекарство" относится к метаболическому предшественнику соединения по настоящему изобретению, которое является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении субъекту, нуждающемуся в этом, но преобразовано in vivo в активное соединение по настоящему изобретению. Пролекарства, как правило, быстро преобразуются in vivo с обеспечением исходного соединения по настоящему изобретению, например, путем гидролиза в крови. Пролекарственное соединение часто имеет преимущества в растворимости, тканевой совместимости или замедленном высвобождении в организме млекопитающих (смотри, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Обсуждение пролекарств представлено в Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе публикации включены в полном объеме в настоящую заявку посредством ссылки.

Термин "пролекарство" также включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают in vivo активное соединение по настоящему изобретению при введении такого пролекарства млекопитающему субъекту. Пролекарства соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении по настоящему изобретению, таким образом, чтобы такие модификации расщеплялись, либо путем обычной манипуляции либо in vivo, обеспечивая исходное соединение по настоящему изобретению. Пролекарства включают соединения по настоящему изобретению, в которых гидрокси, амино или меркаптогруппа связана с любой группой таким образом, чтобы при введении пролекарства соединения по настоящему изобретению млекопитающему она отщеплялась с образованием свободной гидрокси, свободной амино или свободной меркаптогруппы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются этим, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых или амидных производных аминных функциональных групп в соединениях по настоящему изобретению и т.п.

Изобретение, раскрытое в настоящей заявке, также охватывает (S)-энантиомер и (R)-энантиомер, раскрытые в настоящей заявке, являющиеся изотопно-меченными, где один или несколько атомов замещены атомом, имеющим другую атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в раскрываемые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷О, ¹⁸O и ¹⁸F, соответственно. Эти радиоактивно меченные соединения могут быть полезны как помогающие определить или измерить эффективность соединения, характеризуя, например, расположение или механизм действия на потенциал-зависимые воротные натриевые каналы или связывающую способность с фармакологически значимым местом приложения действия на потенциал-зависимые воротные натриевые каналы. Изотопно-меченные соединения являются полезными в исследованиях распределения лекарственного средства и/или тканевого субстрата. Радиоактивные изотопы, такие как тритий, то есть ³Н, и углерод-14, то есть ¹⁴С, особенно полезны для этой цели в виду простоты их включения и существующих средств обнаружения. Радиолиганд, включающий тритий (³Н), особенно полезен для стадий связывания лиганда с мембранами, которые содержат потенциал-зависимые воротные натриевые каналы, потому, что литий имеет длительный период полураспада и излучение с относительно низкой энергией, и по этой причине радиоизотоп относительно безопасен. Радиолиганд, как правило, получают путем обмена трития с водородом в немеченом соединении. Идентификация активных и неактивных энантиомеров конкретного рацемата полезна для анализа связывания лиганда, поскольку немеченный неактивный энантиомер можно использовать в анализе для снижения, отщепления или, в иных случаях, контроля неспецифического связывания обработанного тритием активного энантиомера.

Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²H, может предоставить определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической стабильностью, например, увеличение in vivo периода полураспада или снижение требуемой дозировки и, следовательно, может быть предпочтительным при определенных обстоятельствах.

Замещение позитрон-излучающими изотопами, такими как ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может быть полезным в исследованиях позитрон-эмиссионной томографии (PET) для изучения степени занятости рецептора субстратом. Изотопно-меченные энантиомеры по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным в настоящей заявке, с использованием подходящего изотопно-меченного реагента вместо немеченного реагента, применяемого ранее.

Изобретение, раскрываемое в настоящей заявке, также охватывает in vivo продукты метаболизма раскрываемых энантиомеров. Такие продукты могут быть результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.п. вводимого соединения, в основном, за счет ферментативных процессов. Таким образом, изобретение включает продукты метаболизма, образуемые способом, включающим контактирование энантиомера по настоящему изобретению с млекопитающим в течение времени, достаточного для образования продукта метаболизма. Такие продукты метаболизма могут быть определены путем введения радиоактивно меченного энантиомера по настоящему изобретению в обнаруживаемой дозе животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, обеспечивая достаточное время для осуществления метаболизма, с выделением метаболического продукта из мочи, крови и других биологических образцов.

"Селективность" и "селективный", как это используется в настоящей заявке, является относительным показателем тенденции соединения по настоящему изобретению связываться преимущественно с одним веществом в противоположность другому (или группе других), например, из или среди потенциал-зависимых воротных натриевых каналов. Например, селективность можно определить путем сравнительных измерений кинетики и сродства к равновесному связыванию и/или функциональных измерений ионного транспорта через потенциал-зависимые воротные натриевые каналы. Тенденцию соединения связываться с потенциал-зависимым воротным натриевым каналом можно измерить различными способами, и многие виды связывания известны специалистам в данной области, как описано далее в настоящей заявке. Селективность означает, что в определенном типе связывания, измеренном определенным образом, соединение демонстрирует тенденцию или предпочтение к связыванию с одним потенциал-зависимым воротным натриевым каналом в отличие от одного или нескольких других потенциал-зависимых воротных натриевых каналов. Это связывание(ассоциация) может быть разным для разных видов анализов или различных способов измерения.

"Стабильный энантиомер" и "стабильная структура" указывают соединение, которое является достаточно устойчивым к сохранению при выделении до полезной степени чистоты из реакционной смеси и формулировании в эффективное терапевтическое средство.

"Млекопитающее" включает людей и как домашних животных, таких, как лабораторные животные и домашние животные (например, кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади и кролики), так и не-домашних животных, таких как дикие животные и подобные.

"Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент" включает, без ограничения, любой адъювант, носитель, эксципиент, регулятор сыпучести, подсластитель, разбавитель, консервант, краситель/красящее вещество, усилитель вкуса и аромата, поверхностно-активное вещество, увлажняющее вещество, диспергатор, суспендирующее вещество, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, который был одобрен, в качестве неограничивающего примера, Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США, Министерством здравоохранения Канады или Европейским агенством по контролю за оборотом лекарственных средств, как приемлемые для применения для человека или домашних животных.

"Фармацевтическая композиция" относится к составу, включающему соединение по настоящему изобретению и среду, общепринятую в данной области для доставки биологически активного соединения млекопитающим, например, людям. Таким образом, такая среда включает все фармацевтически приемлемые носители, разбавители или наполнители.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые включают, но не ограничиваются этим, любой растворитель, адъювант, усилитель биодоступности, носитель, регулятор сыпучести, подсластитель, разбавитель, консервант, краситель/красящее вещество, усилитель вкуса, поверхностно-активное вещество, увлажняющее вещество, диспергатор, суспендирующее вещество, стабилизатор, изотонический агент, буфер и/или эмульгатор, одобренный, в качестве неограничивающего примера, Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США, Министерством здравоохранения Канады или Европейским агенством по контролю за оборотом лекарственных средств, как приемлемый для использования для человека или домашних животных. Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают, но не ограничиваются этим, следующие:

бензиловый спирт

бензилбензоат

каприлокапроилмакроголглицериды (например, Labrasol®)

диметиламин ("DMA")

этанол

2-(2-этоксиэтокси)этанол (например, Transcutol®)

глюкоза (раствор)

комплекс глицерилкаприлат/капрат и PEG-8 (полиэтиленгликоль) каприлат/капрат (например, Labrasol®)

изопропиловый спирт

Лауроил Макрогол-32 Глицериды (например, Gelucire® 44/14)

макрогол-15 гидроксистеарат (например, Solutol® HS15)

триглицерид со средней длиной цепи (например, Miglyol® 810, Miglyol® 840 или Miglyol® 812)

арахисовое масло

полисорбат 80 (например, Tween® 80)

полиэтиленгликоль (PEG)

полиэтиленгликоль 400 (PEG400, например, Lutrol® E 400)

полиэтиленгликоль 6000

полиоксил 35 касторовое масло (например, Cremophor® EL)

полиоксил 40 гидрогенизованное касторовое масло (например, Cremophor® RH 40)

пропиленгликоль (ПГ)

пропиленгликольмонокаприлат (Capryol® 90)

соевое масло

сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (например, Capitsol®)

TПГС (α-токоферолполиэтиленгликольсукцинат)

вода

Дополнительные фармацевтически приемлемые наполнители раскрыты в настоящей заявке.

Часто при кристаллизации образуется сольват соединения по настоящему изобретению. Как он используется в настоящей заявке, термин "сольват" относится к агрегату, который включает одну или несколько молекул соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Растворителем может быть вода, в этом случае сольват может представлять собой гидрат. Альтернативно, растворитель может быть органическим растворителем. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата, включая моногидрат, дигидрат, полугидрат, полуторагидрат, тригидрат, тетрагидрат и подобные, а также в соответствующих сольватированных формах. Соединение по настоящему изобретению может быть истинным сольватом, в то время как в других случаях, соединение по настоящему изобретению может лишь удерживать сопутствующую воду или представлять собой смесь с водой плюс некоторое количество сопутствующего растворителя.

"Терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения по настоящему изобретению, которое, при введении млекопитающему, предпочтительно человеку, является достаточным для осуществления лечения, как определено ниже, представляющего интерес заболевания или состояния у млекопитающего, предпочтительно человека. Количество соединения по настоящему изобретению, которое составляет "терапевтически эффективное количество" будет варьироваться в зависимости от соединения, состояния и его тяжести, способа введения и возраста млекопитающего, подвергаемого лечению, но его может определить рутинным путем специалист в данной области на основании своих собственных знаний и настоящего раскрытия.

"Лечить" или "лечение", как этот термин используется в настоящей заявке, относится к лечению представляющего интерес заболевания или состояния у млекопитающего, предпочтительно человека, имеющего заболевание или состояние, представляющее интерес, и включает:

(i) предотвращение возникновения заболевания или состояния у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к состоянию, но оно еще не диагностировано у него;

(ii) ингибирование заболевания или состояния, то есть остановку его развития;

(iii) облегчение заболевания или состояния, то есть вызывая регрессию заболевания или состояния; или

(iv) облегчение симптомов, являющихся результатом заболевания или состояния, то есть ослабление боли, влияя или нет при этом на лежащее в основе заболевание или состояние.

Как они используются в настоящей заявке, термины "улучшение", "улучшенный", "облегчение" или "облегченный" следует рассматривать как имеющие их общепринятые определения. Например, "улучшать" главным образом означает сделать лучше или исправить состояние относительно того состояния, которое предшествовало принятию мер по его улучшению. "Облегчать" главным образом означает сделать состояние легче переносимым относительно того состояния, которое предшествовало принятию мер по его облегчению. Как используется в настоящей заявке, "улучшение" или "улучшенный" может относиться к заболеванию или состоянию, которое стало лучше или нормализовалось при введении соединения по настоящему изобретению. Как используется в настоящей заявке, "облегчение" или "облегченный" может относиться к заболеванию или состоянию, которое стало переносимым при введении соединения по настоящему изобретению. Например, "облегчение" боли включает снижение тяжести или количества боли.

Как они используются в настоящей заявке, термины "заболевание", "расстройство" и "состояние" могут быть использованы взаимозаменяемо или могут отличаться друг от друга тем, что болезнь или состояние может не иметь известного возбудителя (так, что этиология еще не определена), и поэтому еще не признаны как заболевание, а только как нежелательное состояние или синдром, где лечащий врач выявил более или менее определенный набор симптомов.

ПРИМЕНЕНИЕ И ИСПЫТАНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Настоящее изобретение относится к (S)-энантиомеру 1'-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она, к фармацевтическим композициям и способам применения (S)-энантиомера по настоящему изобретению и к фармацевтическим композициям для лечения заболеваний или состояний, улучшение или облегчение которых достигается посредством модуляции, предпочтительно ингибирования, потенциал-зависимых воротных натриевых каналов, предпочтительно заболеваний и состояний, относящихся к боли и зуду; состояний центральной нервной системы, таких как эпилепсия, синдром беспокойных ног, тревога, депрессия и биполярное заболевание; сердечно-сосудистых состояний, таких как аритмия, мерцательная аритмия и фибрилляция желудочков; нервно-мышечных состояний, таких как паралич мышц, миотония или столбняк; нейропротекции против инсульта, невральной травмы и рассеянного склероза; и каналопатий, таких как эритромелалгия и синдром наследственной ректальной боли, путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества блокатора, модулирующего, в частности, ингибирующего потенциал-зависимый воротный натриевый канал, предпочтительно энантиомеров по настоящему изобретению.

В общем, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения млекопитающего, предпочтительно человека, или защищающий млекопитающего, предпочтительно человека, от развития, заболевания или состояния, которое связано с активностью потенциал-зависимых воротных натриевых каналов, особенно боли, где способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества (S)-энантиомера или его фармацевтически приемлемого сольвата или пролекарства, как указано выше в разделе “Краткое описание изобретения”, где (S)-энантиомер модулирует, предпочтительно ингибирует, активность одного или нескольких потенциал-зависимых воротных натриевых каналов.

Семейство белков потенциал-зависимых воротных натриевых каналов было тщательно исследовано, и было показано, что они вовлечены в ряд жизненно важных функций организма. Исследования в этой области выявили варианты альфа-субъединиц, которые приводят к существенным изменениям в функции и активности каналов, что может в конечном счете привести к серьезным патофизиологическим состояниям. Кроме того, избыточный приток натрия может возникать косвенным образом через возбуждающие агенты или факторы, которые приводят к повышенной возбудимости. Как связанные с функцией, это семейство белков считается основными точками для терапевтического вмешательства. Белки потенциал-зависимых воротных натриевых каналов Na_V1.1 и Na_V1.2 в большом количестве экспрессируются в головном мозге (Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 279(44):46234-41) и являются жизненно важными для нормальной функции мозга.

У человека мутации в Na_V1.1 и Na_V1.2 приводят к эпилептическим состояниям и, в некоторых случаях, к снижению умственных способностей и мигреням (Rhodes, T.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004), 101 (30): 11147-52; Kamiya, K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 24(11):2690-8; Pereira, S., et al., Neurology (2004), 63(1):191-2; Meisler, M.H. et al., J. Physiol. (Lond.) (в печати). В связи с этим, оба канала считаются подтвержденными мишенями для лечения эпилепсии (смотри патентную публикацию PCT № WO 01/38564).

Na_V1.3 экспрессируется преимущественно в центральной нервной системе новорожденных животных и на низких уровнях в организме взрослых (Raymond, C.K., et al., op. cit). Было продемонстрировано, что его экспрессия активируется в сенсорных нейронах спинного рога крыс после повреждения нервной системы (Hains, B.D., et al., J. Neurosci. (2003), 23(26): 8881-92). Многие эксперты в данной области считают Na_V1.3 подходящей мишенью для терапевтического лечения боли, поскольку его экспрессия индуцируется повреждением нерва (Lai, J., et al., Curr. Opin. Neurobiol. (2003), (3):291 -72003; Woo