Производные ариламидов в качестве блокаторов ttx-s

Производные ариламидов в качестве блокаторов ttx-s

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к производным ариламидов, которые являются блокаторами натриевых каналов и имеют ряд терапевтических применений, в частности, при лечении боли.

Уровень техники

[0002]

Производные ариламидов настоящего изобретения являются блокаторами натриевых каналов и имеют ряд терапевтических применений, в частности, при лечении боли.

Более конкретно, производные ариламидов изобретения являются селективными тетродотоксин-чувствительными блокаторами (TTX-S). Далее в описании изобретения приводится в качестве примеров ингибирование Na_V1.3 или Na_V1.7 канала, являющихся TTX-S каналами. Производные ариламидов проявляют аффинность к Na_V1.3 или Na_V1.7 каналу, которая значительно выше их аффинности к Na_V1.5 каналу, относящемуся к тетродотоксин-устойчивым (TTX-R) натриевым каналам. Производные ариламидов изобретения проявляют высокую селективность в отношении Na_V1.3 или Na_V1.7 канала по сравнению с Na_V1.5 каналом.

[0003]

Na_V1.3 канал крысы и Na_V1.3 канал человека были клонированы в 1988, 1998, 2000 годах, соответственно (1, 2). Na_V1.3 канал раньше называли натриевым каналом типа III головного мозга. Na_V1.3 присутствует в относительно высоких концентрациях в нервной системе эмбриона крысы, но едва обнаруживается у взрослых крыс. Na_V1.3 активируется после аксотомии при лигировании спинномозгового нерва (SNL), при травме в результате постоянного сжатия (CCI) и в диабетических невропатических моделях (3, 4, 6, 7). Активация Na_V1.3 канала способствует быстрому возникновению тока натрия в малых нейронах спинномозгового чувствительного нервного узла (DRG) (NPL 8). Эти факты позволяют предполагать, что Na_V1.3 может играть ключевую роль в нейронной гипервозбудимости.

[0004]

Для подтверждения роли Na_V1.3 натриевого канала при болевых состояниях использовались специфические антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) в моделях боли на животных. Воздействие антисмысловых олигонуклеотидов на Na_V1.3 натриевый канал значительно облегчало связанные с болью проявления после травмы в результате постоянного сжатия (9). Эти факты позволяют предположить, что антагонист Na_V1.3 натриевого канала может применяться при лечении состояний невропатической боли.

[0005]

По-видимому, Na_v1.7 канал является самой лучшей "подтвержденной" мишенью при лечении боли. Наиболее поразительные результаты относительно Na_v1.7 были получены в результате генетических исследований человека. В исследовании Cox et al. (10) были обнаружены SCN9A мутации, которые приводили к потере Na_v1.7 функции в трех семьях из Пакистана. Эти наблюдения объясняют врожденную неспособность чувствовать боль потерей Na_v1.7 функции, что является дополнительным доказательством того, что Na_v1.7 канал играет важную роль в ноцицепции у человека.

В отличие от этого были также описаны мутации, приводящие к усилению функции Na_v1.7, которые приводят к усилению боли, например, при первичной эритромелалгии в одном случае, и при пароксизмальном чрезвычайно сильном болевом расстройстве в другом случае. Эти усиливающие функции мутации приводили у пациентов к различным типам изменений воротной системы для Na_v1.7 токов и, что примечательно, к различным степеням эффективности действия специфических блокаторов натриевого канала. На основании этих фактов можно сделать вывод, что селективный блокатор Na_v1.7 может являться эффективным лекарственным средством для лечения боли у человека.

[0006]

Известно, что местное анестезирующее средство лидокаин и легколетучее анестезирующее средство галотан воздействуют как на TTX-R, так и на TTX-S натриевые каналы с низкой эффективностью и низкой активностью (значения IC₅₀ составляют от 50 микромолей до 10 миллимолей). Эти анестезирующие средства при высоких системных концентрациях могут вызывать тяжелейшие побочные эффекты, например, паралич и остановку сердца. Однако системное введение лидокаина при низких концентрациях эффективно при лечении хронической боли (11). Введение очень низких доз тетродотоксина в спинномозговой чувствительный нервный узел травмированного сегмента L5 спинального нерва значительно снижает механическое аллодиническое поведение у крыс (12). Это позволяет предположить, что подтипы TTX-S натриевых каналов играют важную роль для поддержания аллодинических поведений в моделях невропатической боли на животных.

[0007]

Na_V1.5 канал также относится к TTX-устойчивым натриевым каналам. Na_V1.5 канал экспрессируется почти исключительно в сердечной ткани, и было показано, что он лежит в основе различных сердечных аритмий и расстройств проводимости.

Список цитируемой литературы

Непатентная литература

[0008]

(1) FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988; J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998.

(2) Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000.

(3) J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J. A. Black et al.

(4) Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Cranner et al.

(5) Pain 83, 591-600, 1999. S. Dib-Hajj et al.

(6) J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hong et al.

(7) Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. C.H. Kim et al.

(8) J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J.A. Black et al.

(9) J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C. et al.

(10) Nature 444, 894-898, 2006.

(11) Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker, M.D. et al.

(12) Brain Res 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S. et al.

Сущность изобретения

Техническая задача

[0009]

Целью изобретения является создание новых блокаторов TTX-S, которые являются перспективными лекарственными средствами. Предпочтительные соединения должны активно связывать TTX-S (Na_V1.3 и/или Na_V1.7) каналы, проявляя при этом низкую аффинность к другим натриевым каналам, в частности, Na_V1.5 каналу. Они должны хорошо абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта, быть метаболически стабильными и обладать подходящими фармакокинетическими свойствами. Они должны быть нетоксичными и проявлять мало побочных эффектов. Кроме того, идеальное перспективное лекарственное средство должно иметь физическую форму, которая является стабильной, негигроскопичной и легко поддающейся технологической переработке.

[0010]

В частности, производные ариламидов настоящего изобретения являются селективными по отношению к TTX-S каналам по сравнению с Na_V1.5 каналом, что позволяет уменьшить побочные эффекты.

Поэтому производные ариламидов настоящего изобретения применяются при лечении широкого спектра расстройств, в частности, боли, острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, включающей послеоперационную боль, и смешанных типов болей, включающих боли внутренних органов, желудочно-кишечного тракта, краниальных структур, костно-мышечной системы, спинного хребта, мочеполовой системы, сердечнососудистой системы и ЦНС, включая раковую боль, боль в пояснице и орофациальную боль.

[0011]

Другие состояния, которые могут быть подвергнуты лечению с помощью производных ариламидов настоящего изобретения, включают множественный склероз, нейродегенеративные расстройства, синдром раздраженной толстой кишки, остеоартрит, ревматоидный артрит, невропатологические расстройства, функциональные расстройства кишечника, воспалительные заболевания кишечника, боль, связанную с дисменореей, тазовую боль, цистит, панкреатит, мигрень, кластерную и тензионную головную боль, диабетическую невропатию, периферическую невропатическую боль, ишиас, фибромиалгию, болезнь Крона, эпилепсию или эпилептические состояния, биполярную депрессию, тахиаритмию, расстройство настроения, биполярное расстройство, психические расстройства, такие как состояние тревоги и депрессивное состояние, миотонию, аритмию, нарушения движений, нейроэндокринные расстройства, атаксию, невоздержанность, висцеральную боль, тригеминальную невралгию, невралгию при опоясывающем лишае, неспецифическую невралгию, состояния после невралгии при опоясывающем лишае, корешковую боль, ишиас, боль в пояснице, головную или шейную боль, сильную или некупируемую боль, прорыв боли, послеоперационнуюболь, инсульт, раковую боль, эпилепсию и каузалгию.

[0012]

Соединения проявляли активность в отношении Na_V1.3 или Na_V1.7 канала. Кроме того, они обладали селективностью в отношении Na_V1.3 или Na_V1.7 канала по сравнению с Na_V1.5 каналом.

[0013]

Конкретные амидные производные раскрыты в патентных документах WO 2005/070889 и JP 2007186435, которые не применяют в качестве блокаторов натриевых каналов настоящего изобретения, а для совершенно других биологических целей.

[0014]

В патентном документе WO 2003037274 раскрыты производные пиразола в качестве блокаторов натриевых каналов. В патентном документе PCT/JP2010/003649, который еще не опубликован, раскрыто применение родственного соединения.

Решение задачи

[0015]

В сравнении с другими соединениями известного уровня техники, соединения настоящего изобретения могут проявлять меньшую токсичность, высокую абсорбцию и распределение, хорошую растворимость, меньшее связывание с белком плазмы, меньшее межлекарственное взаимодействие, высокую метаболическую стабильность, пониженную ингибирующую активность в отношении гена специфических калиевых каналов сердца (HERG) и/или пониженное удлинение Q-T интервала.

[0016]

[1] Это изобретение предлагает применение соединения следующей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или композиции для получения лекарственного средства для лечения состояния или расстройства, в которые вовлечены блокаторы TTX-S каналов:

где:

R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из -CF₃, -CHF₂, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -OCF₂CF₃, -OCH₂CH₂CF₃, -OCH(CH₃)CF₃, -OCH₂C(CH₃)F₂, -OCH₂CF₂CHF₂, -OCH₂CF₂CF₃, -OCH₂CH₂OCH₂CF₃, -NHCH₂CF₃, -SCF₃, -SCH₂CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂OCH₂CF₃ и -OCH₂CH₂OCF₃;

R² независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (5) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (6) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (7) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (8) -O_n-гетероциклической группы, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (9) -(C=O)-NR⁷R⁸, (10) -NR⁷R⁸, (11) -S(O)₂-NR⁷R⁸, (12) -NR⁷-S(O)₂R⁸, (13) -S(O)_t-R⁷, где t равен 0, 1 или 2, (14) -NR⁷(C=O)R⁸, (15) -CN и (16) -NO₂;

где n равен 0 или 1; когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

p равен 1, 2, 3, или 4; когда p равен двум или более чем двум, R² может быть одинаковым или различным;

R³ и R⁴ представляют собой независимо водород или C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C_1-6 алкила; или R³ образует 3-7-членное кольцо с R⁴, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 3-7-членное кольцо необязательно замещено с помощью от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (5) C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (6) -O-C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)_m-O_l-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (5) -O_l-(C_1-3)перфторалкила, (6) -(C=O)_m-O_l-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (7) -(C=O)_m-O_l-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (8) -(C=O)_m-O_l-фенила или -(C=O)_m-O_l-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (9) -(C=O)_m-O_l-гетероциклической группы, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (10) -(C=O)-NR⁷R⁸, (11) -NR⁷R⁸, (12) -S(O)₂-NR⁷R⁸, (13) -S(O)_t-R⁷, где t равен 0, 1 или 2, (14) -CO₂H, (15) -CN и (16) -NO₂;

где l равен 0 или 1 и m равен 0 или 1; когда l равен 0 или m равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_l- или -(C=O)_m-, и когда l равен 0 и m равен 0, химическая связь присутствует вместо -(C=O)_m-O_l-;

R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -C_1-6 алкила, (5) -C_3-6 циклоалкила, (6) -O-C_1-6 алкила, (7) -O(C=O)-C_1-6 алкила, (8) -NH-C_1-6 алкила, (9) фенила, (10) гетероциклической группы и (11) -CN;

R⁷ и R⁸ представляют собой независимо водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, или арил, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила и -O-C_3-7 циклоалкила; или R⁷ образует 4-7-членное кольцо с R⁸, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено с помощью от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (5) C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (6) -O-C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶;

X представляет собой атом углерода или атом азота;

Y представляет собой водород или C_1-6 алкил;

Ar представляет собой арил, который необязательно замещен с помощью от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из:

(1) галогена, (2) гидроксила, (3) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (4) -O_n-гетероциклической группы, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (5) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (6) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (7) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (8) -(C=O)-NR⁷R⁸, (9) -NR⁷R⁸, (10) -S(O)₂-NR⁷R⁸, (11) -NR⁷-S(O)₂R⁸, (12) -S(O)_t-R⁷, где t равен 0, 1 или 2, (13) -NR⁷(C=O)R⁸, (14) -CN и (15) -NO₂;

где n равен 0 или 1; когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-.

[0017]

[2] Это изобретение предлагает соединение, представленное приведенной выше формулой (I), где:

R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из -CF₃, -CHF₂, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -OCF₂CF₃, -OCH₂CH₂CF₃, -OCH(CH₃)CF₃, -OCH₂C(CH₃)F₂, -OCH₂CF₂CHF₂, -OCH₂CF₂CF₃, -OCH₂CH₂OCH₂CF₃, -NHCH₂CF₃, -SCF₃, -SCH₂CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂OCH₂CF₃ и -OCH₂CH₂OCF₃;

R² независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (5) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (6) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (7) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (8) -O_n-гетероциклической группы, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (9) -(C=O)-NR⁷R⁸, (10) -NR⁷R⁸, (11) -S(O)₂-NR⁷R⁸, (12) -NR⁷-S(O)₂R⁸, (13) -S(O)_t-R⁷, где t равен 0, 1 или 2, (14) -NR⁷(C=O)R⁸, (15) -CN и (16) -NO₂;

где n равен 0 или 1, когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

p равен 1, 2, 3 или 4; когда p равен двум или более чем двум, R² может быть одинаковым или различным;

R³ и R⁴ представляют собой независимо водород или C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C_1-6 алкила; или R³ образует 3-7-членное кольцо с R⁴, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 3-7-членное кольцо необязательно замещено с помощью от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (5) C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (6) -O-C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)_m-O_l-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (5) -O_l-(C_1-3)перфторалкила, (6) -(C=O)_m-O_l-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (7) -(C=O)_m-O_l-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (8) -(C=O)_m-O_l-фенила или -(C=O)_m-O_l-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (9) -(C=O)_m-O_l-гетероциклической группы, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (10) -(C=O)-NR⁷R⁸, (11) -NR⁷R⁸, (12) -S(O)₂-NR⁷R⁸, (13) -S(O)_t-R⁷, где t равен 0, 1 или 2, (14) -CO₂H, (15) -CN и (16) -NO₂;

где l равен 0 или 1 и m равен 0 или 1; когда l равен 0 или m равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_l- или -(C=O)_m-, и когда l равен 0 и m равен 0, химическая связь присутствует вместо -(C=O)_m-O_l-;

R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -C_1-6 алкила, (5) -C_3-6 циклоалкила, (6) -O-C_1-6 алкила, (7) -O(C=O)-C_1-6 алкила, (8) -NH-C_1-6 алкила, (9) фенила, (10) гетероциклической группы и (11) -CN;

R⁷ и R⁸ представляют собой независимо водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил или арил, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила и -O-C_3-7 циклоалкила; или R⁷ образует 4-7-членное кольцо с R⁸, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено с помощью от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (5) C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (6) -O-C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶;

X представляет собой атом азота;

Y представляет собой водород или C_1-6 алкил;

Ar выбирают из группы, состоящей из:

пиридила, пиримидила, бензимидазолонила, индазолила, изохинолила, имидазопиридила, нафтиридила, от 3- до 8-хинолила, хиноксалинила, бензоизоксазолила, пиразолопиридила, триазолила, тиазолила и бензимидазолила;

где указанные пиридил, пиримидил, бензимидазолонил, индазолил, изохинолил, имидазопиридил, нафтиридил, от 3- до 8-хинолил, хиноксалинил, бензоизоксазолил, пиразолопиридил, триазолил, тиазолил и бензимидазолил могут быть необязательно замещены с помощью от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из:

(1) галогена, (2) гидроксила, (3) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (4) -O_n-гетероциклической группы, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (5) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (6) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (7) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (8) -(C=O)-NR⁷R⁸, (9) -NR⁷R⁸, (10) -S(O)₂-NR⁷R⁸, (11) -NR⁷-S(O)₂R⁸, (12) -S(O)_t-R⁷, где t равен 0, 1 или 2, (13) -NR⁷(C=O)R⁸, (14) -CN и (15) -NO₂;

где n равен 0 или 1; когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль.

[0018]

[3] Предпочтительные соединения настоящего изобретения представлены приведенной выше формулой (I), где

Ar представляет собой пиридил или пиримидил;

где указанный пиридил или пиримидил может быть необязательно замещен с помощью от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из:

(1) галогена, (2) гидроксила, (3) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (4) -O_n-гетероциклической группы, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (5) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (6) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (7) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (8) -(C=O)-NR⁷R⁸, (9) -NR⁷R⁸, (10) -S(O)₂-NR⁷R⁸, (11) -NR⁷-S(O)₂R⁸, (12) -S(O)_t-R⁷, где t равен 0, 1 или 2, (13) -NR⁷(C=O)R⁸, (14) -CN и (15) -NO₂;

где n равен 0 или 1; когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

и дескрипторы определяются также как в пункте [2];

или их пролекарство, или их фармацевтически приемлемая соль.

[0019]

[4] Предпочтительные соединения настоящего изобретения представлены приведенной выше формулой (I),

где

R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из -CF₃, -CHF₂, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -OCF₂CF₃, -OCH₂CH₂CF₃, -OCH(CH₃)CF₃, -OCH₂C(CH₃)F₂, -OCH₂CF₂CHF₂, -OCH₂CF₂CF₃, -OCH₂CH₂OCH₂CF₃, -NHCH₂CF₃, -SCF₃, -SCH₂CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂OCH₂CF₃ и -OCH₂CH₂OCF₃;

R² независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (5) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (6) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (7) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (8) -O_n-гетероциклической группы, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (9) -(C=O)-NR⁷R⁸, (10) -NR⁷R⁸, (11) -S(O)₂-NR⁷R⁸, (12) -NR⁷-S(O)₂R⁸, (13) -S(O)_t-R⁷, где t равен 0, 1 или 2, (14) -NR⁷(C=O)R⁸, (15) -CN и (16) -NO₂;

где n равен 0 или 1; когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

p равен 1, 2, 3 или 4; когда p равен двум или более чем двум, R² может быть одинаковым или различным;

R³ и R⁴ представляют собой независимо водород или C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C_1-6 алкила; или R³ образует 3-7-членное кольцо с R⁴, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 3-7-членное кольцо необязательно замещено с помощью от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (5) C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (6) -O-C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)_m-O_l-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (5) -O_l-(C_1-3)перфторалкила, (6) -(C=O)_m-O_l-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (7) -(C=O)_m-O_l-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (8) -(C=O)_m-O_l-фенила или -(C=O)_m-O_l-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (9) -(C=O)_m-O_l-гетероциклической группы, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (10) -(C=O)-NR⁷R⁸, (11) -NR⁷R⁸, (12) -S(O)₂-NR⁷R⁸, (13) -S(O)_t-R⁷, где t равен 0, 1 или 2, (14) -CO₂H, (15) -CN и (16) -NO₂;

где 1 равен 0 или 1 и m равен 0 или 1; когда l равен 0 или m равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_l- или -(C=O)_m-, и когда l равен 0 и m равен 0, химическая связь присутствует вместо -(C=O)_m-O_l-;

R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -C_1-6 алкила, (5) -C_3-6 циклоалкила, (6) -O-C_1-6 алкила, (7) -O(C=O)-C_1-6 алкила, (8) -NH-C_1-6 алкила, (9) фенила, (10) гетероциклической группы и (11) -CN;

R⁷ и R⁸ представляют собой независимо водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил или арил, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила и -O-C_3-7 циклоалкила; или R⁷ образует 4-7-членное кольцо с R⁸, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено с помощью от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (5) C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (6) -O-C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶;

X представляет собой атом углерода;

Y представляет собой водород или C_1-6 алкил;

Ar представляет собой 4-пиридил, 4-пиримидил или 6-пиримидил, который замещен во 2-положении заместителем, независимо выбранным из (1) -(C=O)-NR⁷R⁸, (2) -NR⁷-S(O)₂R⁸, (3) -NR⁷(C=O)R⁸; и который необязательно замещен с помощью от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из:

(1) галогена, (2) гидроксила, (3) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (4) -O_n-гетероциклической группы, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (5) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (6) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (7) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (8) -(C=O)-NR⁷R⁸, (9) -NR⁷R⁸, (10) -S(O)₂-NR⁷R⁸, (11) -NR⁷-S(O)₂R⁸, (12) -S(O)_t-R⁷, где t равен 0, 1 или 2, (13) -NR⁷(C=O)R⁸, (14) -CN и (15) -NO₂;

где n равен 0 или 1; когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль.

[0020]

[5] Предпочтительные соединения настоящего изобретения представлены приведенной выше формулой (II)

где

R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из -CF₃, -CHF₂, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -OCF₂CF₃, -OCH₂CH₂CF₃, -OCH(CH₃)CF₃, -OCH₂C(CH₃)F₂, -OCH₂CF₂CHF₂, -OCH₂CF₂CF₃, -OCH₂CH₂OCH₂CF₃, -NHCH₂CF₃, -SCF₃, -SCH₂CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂OCH₂CF₃ и -OCH₂CH₂OCF₃;

R² независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (5) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (6) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (7) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (8) -O_n-гетероциклической группы, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵, (9) -(C=O)-NR⁷R⁸, (10) -NR⁷R⁸, (11) -S(O)₂-NR⁷R⁸, (12) -NR⁷-S(O)₂R⁸, (13) -S(O)_t-R⁷, где t равен 0, 1 или 2, (14) -NR⁷(C=O)R⁸, (15) -CN и (16) -NO₂;

где n равен 0 или 1; когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

p равен 1, 2, 3 или 4; когда p равен двум или более чем двум, R² может быть одинаковым или различным;

R³ и R⁴ представляют собой независимо водород или C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C_1-6 алкила, и R³ и R⁴ одновременно не являются C_1-6 алкилом;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)_m-O_l-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (5) -O_l-(C_1-3)перфторалкила, (6) -(C=O)_m-O_l-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (7) -(C=O)_m-O_l-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (8) -(C=O)_m-O_l-фенила или -(C=O)_m-O_l-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (9) -(C=O)_m-O_l-гетероциклической группы, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶, (10) -(C=O)-NR⁷R⁸, (11) -NR⁷R⁸, (12) -S(O)₂-NR⁷R⁸, (13) -S(O)_t-R⁷, где t равен 0, 1 или 2, (14) -CO₂H, (15) -CN и (16) -NO₂;

где l равен 0 или 1 и m равен 0 или 1; когда l равен 0 или m равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_l- или -(C=O)_m-, и когда l равен 0 и m равен 0, химическая связь присутствует вместо -(C=O)_m-O_l-;

R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -C_1-6 алкила, (5) -C_3-6 циклоалкила, (6) -O-C_1-6 алкила, (7) -O(C=O)-C_1-6 алкила, (8) -NH-C_1-6 алкила, (9) фенила, (10) гетероциклической группы и (11) -CN;

R⁷ и R⁸ представляют собой независимо водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил или арил, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила и -O-C_1-6 алкила; или R⁷ образует 4-7-членно