Амидное производное

Амидное производное

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому амидному производному, обладающему гипогликемическим действием и/или защитным действием в отношении β-клеток или поджелудочной железы, или к его фармацевтически приемлемой соли и к фармацевтической композиции, содержащей их в качестве активных ингредиентов.

Уровень техники

Сахарный диабет представляет собой метаболическое заболевание, отличающееся главным образом хроническим гипергликемическим статусом вследствие недостаточного инсулинового действия. Лечение диабета обычно проводят с помощью лекарственной терапии вместе с лечебной диетой и лечебной физкультурой. Примерами находящихся в употреблении пероральных гипогликемических средств, которые составляют класс терапевтических лекарственных средств для лечения диабета, являются бигуанидиновые средства и тиазолидиндионовые средства, которые улучшают резистентность к инсулину; сульфонилмочевинные средства и глинидные лекарства, которые стимулируют выделение инсулина из панкреатических β-клеток; и ингибиторы α-глюкозидазы, которые ингибируют поглощение сахара.

Однако сообщается, что бигуанидиновые средства имеют вредные побочные действия, такие как пищеварительные симптомы и лактоцидоз; тиазолидиндионовые средства вызывают такие вредные побочные процессы, как увеличение веса и отек; сульфонилмочевинные средства и глинидные лекарства обладают такими вредными побочными действиями, как гипогликемия или вторичная недостаточность из-за длительного применения; и ингибиторы α-глюкозидазы обладают такими вредными побочными действиями, как диарея.

Таким образом, необходима разработка перорального гипогликемического средства, которое может решать такие проблемы.

Кроме того, в последние годы в качестве пероральных гипогликемических средств разработаны пиперидиновые соединения, имеющие новые структуры (см., например, патентные документы 1-4).

Список цитирования

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 07/116229;

Патентный документ 2: WO 07/003960;

Патентный документ 3: WO 07/003962;

Патентный документ 4: WO 05/061489.

Суть изобретения

Техническая проблема

Однако у соединений, описанных в упомянутых выше патентных документах, есть проблема в том, что достаточное гипогликемическое действие и защитное действие в отношении β-клеток или поджелудочной железы, не может быть получено легко. Кроме того, патентные документы, описанные выше, раскрывают соединения, содержащие циклогексановое кольцо или пиперидиновое кольцо, но не описывают и не подразумевают какие-либо соединения, содержащие бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиридазиновое кольцо в их структурах, вместо циклогексанового кольца или пиперидинового кольца. Таким образом, объектом настоящего изобретения является создание соединений, имеющих новую структуру, которая не описана и не предполагается в приведенных выше патентных документах, и обладающих прекрасным гипогликемическим действием и защитным действием в отношении β-клеток или поджелудочной железы, или их фармацевтически приемлемых солей; фармацевтической композиции, имеющей прекрасный терапевтический эффект и/или профилактический эффект при диабете 1 типа, диабете 2 типа и т.д., которые вызывают повышение уровня сахара в крови вследствие аномального метаболизма сахара; и фармацевтической композиции, обладающей защитным действием в отношении β-клеток или поджелудочной железы.

Решение проблемы

Настоящее изобретение предлагает:

(1) Соединение, представленное общей формулой (I):

где R¹ представляет собой атом водорода или С₁-С₆-алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из подгруппы заместителя α;

подгруппа заместителя α представляет собой группу, включающую С₁-С₆-алкокси-группу, С₁-С₆-алкоксикарбонильную группу, гидроксильную группу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из подгруппы заместителя β, и карбоксильную группу;

подгруппа заместителя β представляет собой группу, включающую С₁-С₆-алкилкарбонильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из подгруппы заместителя γ, и 4-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена одной С₁-С₆-алкильной группой;

подгруппа заместителя γ представляет собой группу, включающую гидроксильную группу, амино-группу, (С₁-С₆-алкил)амино-группу, ди(С₁-С₆-алкил)амино-группу, карбамоильную группу, фенильную группу и 4-6-членную гетероциклическую группу;

R² представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, которая может быть замещена одной гидроксильной группой;

или R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым R¹ и R² связаны, могут быть объединены с образованием азетидино-группы, пирролидино-группы или морфолино-группы, где азетидино-группа, пирролидино-группа или морфолино-группа могут быть замещены одной гидроксильной группой или одной гидрокси-С₁-С₆-алкильной группой;

R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга представляет собой С₁-С₆-алкильную группу;

R⁵ представляет собой атом галогена или С₁-С₆-алкильную группу;

R⁶ представляет собой атом галогена;

m и n каждый независимо друг от друга представляют собой целое число от 0 до 4; и

V, W, X, Y и Z каждый независимо друг от друга представляют собой СН или N,

или его фармацевтически приемлемую соль;

(2) соединение по пункту (1), где Y и Z оба представляют собой СН;

(3) соединение по пунктам (1) или (2), где V и W оба представляют собой СН;

(4) соединение по любому из пунктов (1)-(3), где Х представляет собой N;

(5) соединение по любому из пунктов (1)-(4), где R¹ представляет собой С₁-С₄-алкильную группу, замещенную одной или двумя гидроксильными группами;

(6) соединение по любому из пунктов (1)-(4), где R¹ представляет собой гидроксиэтильную группу, гидроксиизопропильную группу, гидрокси-1,1-диметилэтильную группу или 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этильную группу;

(7) соединение по любому из пунктов (1)-(4), где R¹ представляет собой С₁-С₄-алкильную группу, замещенную одним заместителем, выбранным из подгруппы заместителя α, где подгруппа заместителя α представляет собой гидроксильную группу, замещенную одним заместителем, выбранным из подгруппы заместителя β, подгруппа заместителя β представляет собой С₁-С₄-алкилкарбонильную группу, замещенную одним заместителем, выбранным из подгруппы заместителя γ, и подгруппа заместителя γ представляет собой амино-группу;

(8) соединение по любому из пунктов (1)-(4), где R¹ представляет собой аминометилкарбонилоксиэтильную группу, аминометилкарбонилоксиизопропильную группу или аминометилкарбонилокси-1,1-диметилэтильную группу;

(9) соединение по любому из пунктов (1)-(8), где R² представляет собой атом водорода;

(10) соединение по любому из пунктов (1)-(9), где R³ представляет собой С₁-С₃-алкильную группу;

(11) соединение по любому из пунктов (1)-(9), где R³ представляет собой этильную группу;

(12) соединение по любому из пунктов (1)-(11), где R⁴ представляет собой С₁-С₃-алкильную группу;

(13) соединение по любому из пунктов (1)-(11), где R⁴ представляет собой этильную группу или изопропильную группу;

(14) соединение по любому из пунктов (1)-(13), где R⁵ представляет собой атом галогена, и m принимает значение 1;

(15) соединение по любому из пунктов (1)-(13), где R⁵ представляет собой атом фтора, и m принимает значение 1;

(16) соединение по любому из пунктов (1)-(15), где n принимает значение 0;

(17) соединение, выбранное из группы, включающей следующие соединения:

2-фтор-N-(2-гидроксиэтил)-4-(5-{1-[4-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]пропил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид;

2-фтор-N-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-(5-{1-[4-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]пропил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид;

2-фтор-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-(5-{1-[4-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]пропил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид;

гидрохлорид (2R)-2-{[2-фтор-4-(5-{1-[4-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]пропил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензоил]амино}пропилглицината;

гидрохлорид 2-{[2-фтор-4-(5-{1-[4-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]пропил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензоил]амино}-2-метилпропилглицината;

2-фтор-N-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-(2-{1-[4-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]пропил}-1,3-оксадиазол-4-ил)бензамид;

гидрохлорид (2S)-2-{[2-фтор-4-(2-{1-[4-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]пропил}-1,3-оксадиазол-4-ил)бензоил]амино}пропилглицината;

4-(5-{1-[4-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]пропил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-фтор-N-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]бензамид;

гидрохлорид (2S)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]пропил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-фторбензоил]амино}пропилглицината;

2-фтор-N-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]пропил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид; и

N-(циклопропилметил)-2-фтор-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]пропил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид;

(18) фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пунктов (1)-(17) или его фармацевтически приемлемую соль;

(19) фармацевтическая композиция по пункту (18) для лечения и/или предупреждения сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, ассоциирующегося с диабетом заболевания или ожирения;

(20) фармацевтическая композиция по пункту (18) для защиты β-клеток или поджелудочной железы;

(21) применение соединения по любому из пунктов (1)-(17) или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции;

(22) способ лечения и/или предупреждения заболевания, включающий введение млекопитающему фармакологически эффективного количества соединения по любому из пунктов (1)-(17) или его фармацевтически приемлемой соли;

(23) способ по пункту (22), где заболеванием является сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, ассоциирующееся с диабетом заболевание или ожирение;

(24) способ защиты β-клеток или поджелудочной железы, включающий введение млекопитающему фармакологически эффективного количества соединения по любому из пунктов (1)-(17) или его фармацевтически приемлемой соли; и

(25) способ по любому из пунктов (22)-(24), где млекопитающим является человек.

Положительные эффекты изобретения

В соответствии с настоящим изобретением могут быть получены оксадиазолиновое соединение, обладающее прекрасным гипогликемическим действием, или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, обладающая прекрасным терапевтическим действием и/или профилактическим действием на диабет 1 типа, диабет 2 типа и т.д., которые вызывают повышение уровня сахара в крови, и фармацевтическая композиция, обладающая защитным действием в отношении β-клеток или поджелудочной железы.

Описание вариантов осуществления изобретения

Определение «С₁-С₆-алкильная группа», используемое в данном описании, означает линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Конкретными примерами являются метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, циклопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет.-бутильная группа, пентильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, изопентильная группа, гексильная группа и изогексильная группа.

Определение «С₁-С₆-алкильная группа, замещенная одним или двумя заместителями», используемое в данном описании, означает группу, полученную замещением одного или двух атомов водорода «С₁-С₆-алкильной группы» одинаковыми или разными заместителями.

Определение «С₁-С₆-алкокси-группа», используемое в данном описании, означает группу, в которой «С₁-С₆-алкильная группа» связана с атомом кислорода. Конкретными примерами являются метокси-группа, этокси-группа, пропокси-группа, бутокси-группа, пентилокси-группа и гексилокси-группа.

Определение «С₁-С₆-алкоксикарбонильная группа», используемая в данном описании, означает группу, в которой «С₁-С₆-алкокси-группа» связана с карбонильной группой. Конкретными примерами являются метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, бутоксикарбонильная группа, пентилоксикарбонильная группа и гексилоксикарбонильня группа.

Определение «С₁-С₆-алкилкарбонильная группа», используемое в данном описании, означает группу, в которой «С₁-С₆-алкильная группа» связана с карбонильной группой. Конкретными примерами являются метилкарбонильная группа, этилкарбонильная группа, пропилкарбонильная группа, изопропилкарбонильная группа, бутилкарбонильная группа, изобутилкарбонильная группа, втор.-бутилкарбонильная группа и трет.-бутилкарбонильная группа.

Определение «гидроксильная группа, которая может быть замещена заместителем», используемое в данном описании, означает гидроксильную группу или группу, полученную замещением атома водорода гидроксильной группы заместителем.

Определение «С₁-С₆-алкилкарбонильная группа, замещенная одним или двумя заместителями», используемое в данном описании, означает группу, полученную замещением одного или двух атомов водорода «С₁-С₆-алкильной группой» в «С₁-С₆-алкилкарбонильной группе» одинаковыми или разными заместителями.

Определение «4-6-членная гетероциклическая группа», используемое в данном описании, означает 4-6-членную насыщенную моноциклическую или ненасыщенную моноциклическую, одновалентную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранные из группы, включающей атом кислорода, атом азота и атом серы. Конкретные примеры включают фуранильную группу, тетрагидрофуранильную группу, пиранильную группу, тетрагидропиранильную группу, тиенильную группу, тиопиранильную группу, пирролильную группу, пирролидинильную группу, имидазолильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолильную группу, пиразолидинильную группу, тиазолильную группу, тиазолидинильную группу, изотиазолильную группу, изотиазолидинильную группу, оксазолильную группу, оксазолидинильную группу, изоксазолильную группу, изоксазолидинильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу, пиразинильную группу, пиперазинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, тиоморфолинильную группу и морфолинильную группу.

Определение «4-6-членная гетероциклическая карбонильная группа», используемое в данном описании, означает группу, в которой «4-6-членная гетероциклическая группа» связана с карбонильной группой. Конкретными примерами являются пирролидин-1-илкарбонильная группа, пирролидин-2-ил-карбонильная группа, имидазолидин-2-илкарбонильная группа и морфолин-4-илкарбонильная группа.

Определение «4-6-членная гетероциклическая карбонильная группа, которая замещена одной С₁-С₆-алкильной группой», используемое в данном описании, означает «4-6-членную гетероциклическую карбонильную группу» или группу, полученную замещением одного атома водорода «4-6-членной гетероциклической карбонильной группы» «С₁-С₆-алкильной группой».

Определение «(С₁-С₆-алкил)амино-группа», используемое в данном описании, означает группу, полученную замещением одного атома водорода амино-группы «С₁-С₆-алкильной группой». Конкретными примерами являются метиламино-группа, этиламино-группа, пропиламино-группа, изопропиламино-группа, бутиламино-группа, изобутиламино-группа, втор.-бутиламино-группа и трет.-бутиламино-группа.

Определение «ди(С₁-С₆-алкил)амино-группа», используемое в данном описании, означает группу, полученную замещением двух атомов водорода амино-группы «С₁-С₆-алкильными» группами, которые могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга. Конкретными примерами являются N,N-диметиламино-группа, N,N-диэтиламино-группа, N,N-дипропиламино-группа, диизопропиламино-группа, N,N-дибутиламино-группа, N-метил-N-этиламино-группа, N-метил-N-пропиламино-группа и N-этил-N-пропиламино-группа.

Определение «атом галогена», используемое в данном описании, означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

Определение «С₁-С₆-алкиленовая группа», используемое в данном описании, означает двухвалентную группу, полученную удалением одного атома водорода из «С₁-С₆-алкильной группы». Конкретными примерами являются метиленовая группа, этиленовая группа, пропиленовая группа, бутиленовая группа, пентиленовая группа и гексиленовая группа.

Определение «фармацевтически приемлемая соль», используемое в данном описании, означает соль, образованную за счет введения в реакцию соединения настоящего изобретения с кислотой или основанием.

Примеры соли включают соли галогенводородных кислот, такие как гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды и гидройодиды; соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, нитраты, перхлораты, сульфаты и фосфаты; соли низших алкансульфоновых кислот, такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты и этансульфонаты; соли арилсульфоновых кислот, такие как бензолсульфонаты и п-толуолсульфонаты; соли органических кислот, такие как ацетаты, малаты, фумараты, сукцинаты, цитраты, аскорбаты, тартраты, оксалаты и малеаты; соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли и литиевые соли; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли и магниевые соли; соли металлов, такие как алюминиевые соли и железные соли; неорганические соли, такие как аммонийные соли; аминные соли, включая органические соли, такие как трет.-октиламинные соли, дибензиламинные соли, морфолиновые соли, глюкозаминные соли, соли фенилглициналкиловых эфиров, этилендиаминные соли, N-метилглюкаминовые соли, гуанидиновые соли, диэтиламинные соли, триэтиламинные соли, дициклогексиламинные соли, N,N'-дибензилэтилендиаминные соли, хлорпрокаиновые соли, прокаиновые соли, диэтаноламинные соли, N-бензилфенетиламинные соли, пиперазиновые соли, тетраметиламмонийные соли и трис(гидроксиметил)аминометановые соли; и соли аминокислот, такие как глициновые соли, лизиновые соли, аргининовые соли, орнитиновые соли, глутаматы и аспартаты.

Соединение настоящего изобретения абсорбирует воду, когда, например, его оставляют стоять в атмосфере или др. так, что абсорбированная вода может присоединяться к соединению и может образовываться гидрат. Следовательно, такие гидраты также включены в понятие соли настоящего изобретения.

Так как соединения настоящего изобретения могут иметь в молекуле асимметричные атомы углерода, соединение имеет оптические изомеры. Такие изомеры и смеси таких изомеров все представлены одной формулой, то есть, общей формулой (I). Следовательно, настоящее изобретение охватывает все оптические изомеры соединения, представленного общей формулой (I), и смеси оптических изомеров в любых соотношениях. Такой оптический изомер может быть получен, например, с использованием сырьевых материалов, имеющих оптическую активность, вместо сырьевых материалов, используемых в способах получения справочных примеров и примеров, которые будут описаны ниже; или могут быть получены воздействием на соединения, полученные со ссылкой на способы получения справочных примеров и примеров и др., которые будут описаны ниже, способа оптического разрешения, известного в соответствующей области техники, например, диастереомерного метода, метода ферментативной реакции или метода оптического разрешения, основанного на хроматографии.

Настоящее изобретение также может охватывать соединения, в которых один или несколько атомов, составляющих соединение, представленное общей формулой (I), замещены изотопами атомов. Изотопы включают два класса, такие как радиоактивные изотопы и стабильные изотопы, и примерами изотопов являются, например, изотопы водорода (²Н и ³Н), изотопы углерода (¹¹С, ¹³С и ¹⁴С), изотопы азота (¹³N и ¹⁵N), изотопы кислорода (¹⁵О, ¹⁷С и ¹⁸О) и изотопы фтора (¹⁸F). Композиция, содержащая соединение, меченное изотопом, может быть полезна, например, в качестве терапевтического агента, профилактического агента, исследовательского реагента, реагента для оценки, диагностического агента или in vivo диагностического визуализирующего агента. Соединения, меченные изотопами, и смеси меченных изотопами соединений в любых соотношениях все включены в настоящее изобретение. Соединение, меченное изотопом, может быть получено способами, известными в соответствующей области техники, например, с использованием сырьевых материалов, меченных изотопами, вместо сырьевых материалов, используемых в способах получения настоящего изобретения, которые будут описаны ниже.

Настоящее изобретение также может охватывать пролекарства соединения, представленного общей формулой (I). Пролекарство представляет собой производное соединения, представленного общей формулой (I), и означает соединение, которое в живом организме ферментативным путем или химически превращается в соединение настоящего изобретения.

Примерами пролекарства являются соединения, в которых амино-группа в молекуле ацилирована, алкилирована или фосфорилирована; соединения, в которых карбоксильная группа в молекуле этерифицирована или амидирована; и соединения, в которых гидроксильная группа в молекуле ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (см., например, публикацию Povl Krogsgaard-Larsen et al., «A Textbook of Drug Design and Development», Second Edition, Harwood Academic Publishers, 1996, pp. 351-385). Такое пролекарство может быть получено из соединения, представленного общей формулой (I), способами, известными в соответствующей области техники.

V предпочтительно представляет собой СН.

W предпочтительно представляет собой СН.

X предпочтительно представляет собой N.

Y предпочтительно представляет собой СН.

Z предпочтительно представляет собой СН.

Заместитель R¹ предпочтительно представляет собой атом водорода или С₁-С₄-алкильную группу, замещенную одним заместителем, выбранным из подгруппы заместителя α; и более предпочтительно представляет собой атом водорода, этильную группу, замещенную одним заместителем, выбранным из подгруппы заместителя α, пропильную группу, замещенную одним заместителем, выбранным из подгруппы заместителя α, изопропильную группу, замещенную одним заместителем, выбранным из подгруппы заместителя α, изобутильную группу, замещенную одним заместителем, выбранным из подгруппы заместителя α, втор.-бутильную группу, трет.-бутильную группу, замещенную одним заместителем, выбранным из подгруппы заместителя α, или 1,1-диметилэтильную группу, замещенную одним заместителем, выбранным из подгруппы заместителя α.

Подгруппа заместителя α предпочтительно представляет собой С₁-С₃-алкокси-группу и гидроксильную группу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из подгруппы заместителя β; и более предпочтительно метокси-группу, гидроксильную группу и гидроксильную группу, замещенную заместителем, выбранным из подгруппы заместителя β.

Подгруппа заместителя β предпочтительно представляет собой С₁-С₃-алкилкарбонильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из подгруппы заместителя γ, и 5-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена одной С₁-С₃-алкильной группой; и более предпочтительно метилкарбонильную группу, замещенную заместителем, выбранным из подгруппы заместителя γ, и пирролидинкарбонильную группу.

Подгруппа заместителя γ предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, амино-группу и ди(С₁-С₃-алкил)амино-группу; и более предпочтительно гидроксильную группу, амино-группу и ди(метил)амино-группу.

Заместитель R¹ даже более предпочтительно представляет собой С₁-С₄-алкильную группу, замещенную одной гидроксильной группой, или С₁-С₄-алкильную группу, замещенную одной гидроксильной группой, которая замещена одной С₁-С₄-алкилкарбонильной группой, которая замещена одной амино-группой; и особенно предпочтительно гидроксиэтильную группу, гидроксиизопропильную группу, гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, аминометилкарбонилоксиэтильную группу, аминометилкарбонилоксиизопропильную группу или аминометилкарбонилокси-1,1-диметилэтильную группу.

Заместитель R² предпочтительно представляет собой атом водорода или С₁-С₃-алкильную группу; и более предпочтительно атом водорода или метильную группу.

Заместитель R³ предпочтительно представляет собой С₁-С₃-алкильную группу; и более предпочтительно метильную группу или этильную группу.

Заместитель R⁴ предпочтительно представляет собой С₁-С₃-алкильную группу; и более предпочтительно этильную группу или изопропильную группу.

Заместитель R⁵ предпочтительно представляет собой атом водорода или С₁-С₃-алкильную группу; и более предпочтительно атом фтора или метильную группу.

Предпочтительно m принимает значения 0 или 1; и более предпочтительно 1.

Заместитель R⁶ предпочтительно представляет собой атом галогена; и более предпочтительно атом брома.

Предпочтительно n принимает значения 0 или 1; и более предпочтительно 0.

Предпочтительная комбинация V, W, X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m и n в общей формуле (I) представляет собой комбинацию, в которой: V представляет собой СН; W представляет собой СН; X представляет собой N; Y представляет собой СН; Z представляет собой СН; R¹ представляет собой С₁-С₄-алкильную группу, замещенную одной гидроксильной группой, или С₁-С₄-алкильную группу, замещенную одной гидроксильной группой, которая замещена одной C₁-C₄-алкилкарбонильной группой, которая замещена одной амино-группой; R² представляет собой атом водорода; R³ представляет собой С₁-С₃-алкильную группу; R⁴ представляет собой С₁-С₃-алкильную группу; R⁵ представляет собой атом галогена; m равно 1; и n равно 0.

Более предпочтительной комбинацией является комбинация, в которой: V представляет собой СН; W представляет собой СН; X представляет собой N; Y представляет собой СН; Z представляет собой СН; R¹ представляет собой гидроксиэтильную группу, гидроксиизопропильную группу, гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, аминометилкарбонилоксиэтильную группу, аминометилкарбонилоксиизопропильную группу или аминометилкарбонилокси-1,1-диметилэтильную группу; R² представляет собой атом водорода; R³ представляет собой этильную группу; R⁴ представляет собой С₁-С₃-алкильную группу; R⁵ представляет собой атом галогена; m равно 1; и n равно 0.

Соединение настоящего изобретения может быть получено, например, следующими способами А-С. Кроме того, например, соединения на основе бензола, соединения на основе пиридина, соединения на основе пиридазина или соединения на основе амина, которые используют в качестве исходных сырьевых материалов в приведенных ниже способах получения, могут быть использованы продаваемые на рынке соединения.

Способ А представляет собой способ получения соединения (Ia) настоящего изобретения, представленного общей формулой (I), в которой Х представляет собой N; и R¹ представляет собой атом водорода или С₁-С₆-алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из подгруппы заместителя α', где подгруппа заместителя α' представляет собой группу, включающую С₁-С₆-алкокси-группу, С₁-С₆-алкоксикарбонильную группу, гидроксильную группу и карбоксильную группу.

Способ В представляет собой способ получения соединения (Ib) настоящего изобретения, представленного общей формулой (I), в которой Х представляет собой СН; и R¹ представляет собой атом водорода или С₁-С₆-алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из подгруппы заместителя α', где подгруппа заместителя α' имеет те же значения, как и определенные выше.

Способ С представляет собой способ получения соединения (Ic) настоящего изобретения, представленного общей формулой (I), в которой R¹ представляет собой С₁-С₆-алкильную группу, замещенную одной гидроксильной группой, замещенной заместителем, выбранным из подгруппы заместителя β.

В реакциях различных стадий способов, описанных ниже, когда соединение, выступающее как реакционный субстрат, имеет группу, которая ингибирует предполагаемую реакцию (например, амино-группа, гидроксильная группа или карбоксильная группа), если необходимо, можно провести введение защитной группы для такой группы и удаление введенной защитной группы. Не существует особенных ограничений по таким защитным группам, пока они представляют собой обычно используемые защитные группы, а примеры включают защитные группы, описанные в публикации T.H. Greene, P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., или др. Реакция введения таких защитных групп и реакция снятия защитных групп могут быть проведены в соответствии с рутинными методами, таким как методы, описанные в упомянутой выше публикации.

Рассмотрение различных стадий в способах А-С представлено ниже.

Способ А

где R представляет собой защитную группу для карбоксильной группы; Halo представляет собой атом галогена; R^1a представляет собой атом водорода или С₁-С₆-алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из подгруппы заместителя α'; V, W, Y, Z, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m, n и α' соответственно имеют те же самые значения, как и описанные выше.

Стадия А-I представляет собой стадию получения соединения (2) за счет введения в реакцию соединения (1) с гидроксиламином.

Примеры растворителя, используемого на данной стадии, включают метанол, этанол, смесь растворителей метанол/толуол, диметилформамид (ДМФА) и диметилсульфоксид, и предпочтительным примером является этанол.

Примерами гидроксиламина, используемого в данном случае, являются 50%-ный (масс./масс.) водный раствор гидроксиламина и гидрохлорид гидроксиламина, и предпочтительным примером является 50%-ный (масс./масс.) водный раствор гидроксиламина.

Примеры реагента, используемого в данном случае, включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет.-бутоксид калия, триэтиламин и диизопропилэтиламин.

Температура реакции составляет от 0 до 150ºС, и предпочтительно от 50 до 100ºС. Время реакции составляет от 10 минут до 24 часов, и предпочтительно от 30 минут до 5 часов.

Когда необходима обработка реакционной смеси, то такая обработка может быть проведена в соответствии со следующей методикой, например. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток промывают гексаном.

Стадия А-II представляет собой стадию получения соединения (5) путем введения в реакцию соединения (3) с соединением (4) в присутствии основания.

Примеры растворителя, используемого в данном случае, включают тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, ацетонитрил и ацетон, и предпочтительным примером является ацетонитрил.

Примеры основания, используемого в данном случае, включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет.-бутоксид калия и гидроксид натрия, и предпочтительным примером является карбонат калия.

Температура реакции составляет от 0 до 150ºС, предпочтительно от 20 до 130ºС. Время реакции составляет от 30 минут до 24 часов, и предпочтительно от 30 минут до 6 часов.

Когда необходима обработка реакционной смеси, то такая обработка может быть проведена в соответствии со следующей методикой, например. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем нерастворимое вещество удаляют с использованием Celite. Растворитель отгоняют при пониженном давлении из реакционной смеси, из которой удалено нерастворимое вещество. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле или промывают органическим растворителем, водой или др.

Стадия А-III представляет собой стадию получения соединения (6) путем введения в реакцию соединения (5), полученного на стадии А-II, с гидроксиламином.

Примерами растворителя, используемого в данном случае, являются те же самые растворители, что и растворители, используемые на стадии А-I, и предпочтительным примером является этанол.

Примерами гидроксиламина, используемого в данном случае, являются те же самые гидроксиламины, что и гидроксиламины, используемые на стадии А-I, и предпочтительным примером является 50%-ный (масс./масс.) водный раствор гидроксиламина.

Примеры реагента, используемого в данном случае, включают те же самые реагенты, что и реагенты, используемые на стадии А-I.

Температура реакции составляет от 0 до 150ºС, предпочтительно от 50 до 100ºС. Время реакции составляет от 10 минут до 24 часов, и предпочтительно от 30 минут до 5 часов.

Когда необходима обработка реакционной смеси, то такая обработка может быть проведена в соответствии со следующей методикой, например. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток промывают гексаном.

Стадия А-IV представляет собой стадию получения оксадиазолинового соединения (8) путем введения в реакцию соединения (6), полученного на стадии А-III, с галогенангидридом кислоты (7).

Примеры растворителя, используемого в данном случае, включают ТГФ, ДМФА, толуол и пиридин, и предпочтительным примером является пиридин.

Примеры реагента, используемого в данном случае, включают пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и гидрид натрия.

Температура реакции составляет от 20 до 150ºС, предпочтительно от 40 до 100ºС. Время реакции составляет от 30 минут до 24 часов, и предпочтительно от 30 минут до 10 часов.

Когда необходима обработка реакционной смеси, то такая обработка может быть проведена в соответствии со следующей методикой, например. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония, воду или насыщенный рассол, продукт экстрагируют с использованием органического растворителя, такого как этилацетат, и полученный в результате органический слой сушат над сульфатом натрия. После удаления нерастворимого вещества растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Стадия А-V представляет собой стадию получения соединения (9) путем гидролиза соединения (8), полученного на стадии А-IV.

Примеры растворителя, используемого в данном случае, включают ТГФ, метанол, этанол и изопропиловый спирт, и предпочтительным примером является метанол.

Примеры реагента, используемого в данном случае, включают водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия и водный раствор гидроксида лития, и предпочтительным примером является водный раствор гидроксида натрия.

Температура реакции составляет от 0 до 130ºС, предпочтительно от 20 до 70ºС. Время реакции составляет от 30 минут до 12 часов, и предпочтительно от 30 минут до 4 часов.

Когда необходима обработка реакционной смеси, то такая обработка может быть проведена в соответствии со следующей методикой, например. Кислоту, такую как соляная кислота, добавляют к реакционной смеси, чтобы сделать реакционную смесь кислой или нейтральной, и продукт экстрагируют с использованием органического растворителя, такого как этилацетат. Полученный в результате органический слой сушат над осушителем, таким как сульфат натрия. Нерастворимое вещество удаляют, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Стадия А-VI представляет собой стадию получения соединения (10) за счет введения в реакцию соединения (2), полученного на стадии А-I, с соединением (9), полученным на стадии А-V.

Примерами растворителя, исполь