Применение карбоксиметилцеллюлозы для контроля выдавливаемости и времени затвердения композиций, содержащих один или более керамических материалов

Применение карбоксиметилцеллюлозы для контроля выдавливаемости и времени затвердения композиций, содержащих один или более керамических материалов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению карбоксиметилцеллюлозы, в частности натрий-карбоксиметилцеллюлозы или других солей щелочных или щелочноземельных металлов и карбоксиметилцеллюлозы, для контроля времени затвердевания композиций, содержащих один или более биорассасывающихся керамических материалов, в частности гидратируемый сульфат кальция, для того, чтобы содействовать получению готовых к применению композиций для помещения в тело путем инъекции. В частности, настоящее изобретение предоставляет композиции, имеющие определенный диапазон соотношений по массе количества карбоксиметилцеллюлозы (представленной в виде натрий-карбоксиметилцеллюлозы) и количества гидратируемого биорассасывающегося керамического материала (представленного в виде гемигидрата сульфата кальция) в готовых к применению композициях. Более того, настоящее изобретение предоставляет композиции, имеющие свойства, удобные для эксплуатации композиций до, в течение и после введения млекопитающему, а именно человеку. Так, перед введением готовые к применению композиции могут быть легко приготовлены путем смешивания композиции, содержащей один или более биорассасывающихся керамических материалов, с жидкостью, содержащей натрий-карбоксиметилцеллюлозу. Полученные готовые к применению композиции должны обладать вязкостью, которая не является ни слишком высокой (что может привести к тому, что полученную готовую к применению композицию будет невозможно ввести путем инъекции), ни слишком низкой (что может вызвать трудности в получении гомогенной дисперсии гидратируемого биорассасывающегося керамического материала), т.е. применение натрий-карбоксиметилцеллюлозы придает достаточную вязкость, превосходную дисперсность и, более того, приводит к такому времени затвердевания, которое является сбалансированным между необходимостью оперирования готовой к применению композицией как жидкой композицией перед введением и относительно быстрым затвердеванием после того, как готовая к применению композиция была введена в место назначения и, в случае необходимости, была надлежащим образом распределена в месте назначения. После введения готовая к применению композиция должна затвердеть в такой степени, что композиция останется в месте введения инъекцией. Слишком долгое время затвердевания может привести к тому, что композиция будет неконтролируемо распределена. Из-за внутреннего давления, которое образуется в органе, в который введена готовая к применению композиция по настоящему изобретению, необходимо иметь относительно короткое время затвердевания композиции для избегания вытеснения композиции, например, из отверстия/места введения.

Уровень техники

Керамические материалы долгие годы использовались для местного применения, например, в качестве материала для заполнения пустот в костях в условиях клиники или в различных формах систем доставки лекарственных средств для контролируемой терапии и/или терапии с направленной доставкой. Многие из используемых керамических материалов являются биорассасывающимися (или биоразрушаемыми), и были описаны различные керамические материалы на основе систем фосфата кальция или сульфата кальция. Эти керамические материалы часто называются гидратируемыми или гидратирующимися керамическими материалами из-за их способности реагировать химически с водой для затвердевания путем образования гидратов. Некоторые гидратируемые керамические материалы считаются устойчивыми в биологическом окружении, например гидроксиапатит или силикаты кальция.

Биорассасывающиеся керамические материалы имеют множество благоприятных свойств для применения в качестве имплантов или в системах контролируемого высвобождения в фармацевтических составах по сравнению, например, с полимерами (такими, как полимолочные кислоты или поли(лакто-ко-гликолевые кислоты)) из-за их биосовместимости и биорассасываемости. В общем случае биорассасывающиеся керамические материалы являются нетоксичными и основаны на молекулах, которые в природе встречаются в живых тканях млекопитающих. Сульфат кальция является особенно привлекательным, поскольку это рассасывающийся и биосовместимый материал, т.е. он исчезает с течением времени.

В большинстве случаев композиция приготавливается путем смешивания гидратируемого керамического материала, такого как сульфат кальция, с водой и, например, лекарственным средством или костным матриксом для получения пасты, которая имплантируется как таковая или в твердой форме. Для минимизирования хирургического вмешательства является желательным инъецирование пасты в тело или орган через катетер малого размера. Однако смешивание сульфата кальция и воды приводит к быстрому началу затвердевания, что уменьшает время, в течение которого хирург должен ввести пасту перед тем, как она затвердеет, а также создает практические трудности при введении пасты через катетер малого размера. Для минимизирования хирургического вмешательства является желательным получить композицию, которая имеет пролонгированное время затвердевания и улучшенную выдавливаемость из катетера малого размера, тем самым композиция может быть имплантирована в тело без хирургической операции или лишь с минимальной хирургией.

Задачей настоящего изобретения является создание композиции, инъецируемой через маленький катетер в тело пациента, и чтобы эта композиция имела пролонгированное время затвердевания.

Авторы данного изобретения обнаружили, что это достигается путем применения композиции, содержащей водные растворы карбоксиметилцеллюлозы, а именно натриевой соли (Na-CMC), гемигидрата сульфата кальция (CaSO₄∙1/2H₂O) и, возможно, частиц дигидрата сульфата кальция (CaSO₄∙2H₂O).

Na-CMC часто используется в качестве загустителя, связующего средства, стабилизатора и суспендирующего средства в различных формах композиций. Однако авторы данного изобретения нашли, что является возможным контролировать три важных параметра композиции путем небольших изменений в концентрации Na-CMC; а именно смешиваемость порошка гемигидрата сульфата кальция с водой; выдавливаемость полученной пасты через тонкую иглу, катетер и/или биопсийную канюлю и замедление времени затвердевания этой пасты.

Важной особенностью этой композиции является то, что Na-CMC представлена в водной форме до ее смешивания с CaSO₄∙1/2H₂O. Поскольку Na-CMC медленно растворяется в воде, водная форма может быть получена путем смешивания Na-CMC с водой, перемешивания этой смеси в течение нескольких часов. Водный раствор полностью растворенной Na-CMC затем смешивается с CaSO₄∙1/2H₂O непосредственно перед применением получающейся пасты. Возможно, водный раствор Na-CMC может быть простерилизован путем автоклавирования или возможно также путем стерильной фильтрации, если вязкость не слишком высокая. Na-CMC считается полностью растворенной в среде тогда, когда получен прозрачный, чистый, термодинамически стабильный раствор.

Кроме того, Na-CMC может также поставляться в сухой форме, предпочтительно в виде тонкой пленки или лиофилизированного порошка. В любом случае, если используется Na-CMC или другая карбоксиметилцеллюлоза, является важным удостовериться, что карбоксиметилцеллюлоза относительно быстро растворяется. В норме Na-CMC имеет относительно низкую скорость растворения, что означает, что свойства Na-CMC не могут быть использованы в течение 5-15 минут, имеющихся от момента получения готовой к применению композиции до инъекции и затвердевания композиции. Соответственно, если применяется карбоксиметилцеллюлоза в сухой форме, она должна быть либо в форме тонкодисперсного порошка, либо лиофилизированного порошка, либо в виде тонкой пленки. Другой возможностью может быть введение поверхностно-активного вещества в композицию, обеспечив, чтобы такое вещество не имело какого-либо отрицательного влияния на готовую к применению композицию.

Сделав это, авторы данного изобретения достигли композиции, которая позволила им контролировать время затвердевания и также сделала возможным инъекцию через тонкую иглу шприца. Более того, было найдено, что эта композиция сохраняет приемлемую смешиваемость. В дополнение, композиция не требует какой-либо добавки кислоты или кислого раствора, такого как водная уксусная кислота, для контроля времени затвердевания.

В US 2006/205652 раскрыта композиция в форме пасты, геля или жидкости для доставки синтетических аналогов гепаринсвязывающего фактора для восстановления костей и хрящей. В некоторых аспектах изобретения композиция может содержать компонент сульфата кальция и Na-CMC (желирующее средство). Однако композиция с сульфатом кальция раскрыта в примерах в негидратируемой форме, поскольку использован дигидрат сульфата кальция. Более того, в раскрытых примерах поверхностно-активное вещество (Pluronic) использовано в растворах Na-CMC.

EP1208850 раскрывает пасту с замедленным высвобождением, усиливающую остеогенез, которая содержит усилитель остеогенеза, кальциевый компонент и средство, увеличивающее вязкость. Не показано каких-либо примеров, раскрывающих готовую к применению композицию, содержащую гидратируемый керамический материал сульфата кальция (например, гемигидрат сульфата кальция) и Na-CMC.

В WO 2007/104549 раскрыта высокоплотная композиция, содержащая, например, сульфат кальция в форме гемигидрата сульфата кальция и желирующее или способствующее набуханию средство, которое может включать Na-CMC, для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Однако не показано каких-либо примеров, раскрывающих готовую к применению композицию, содержащую гидратируемый керамический материал сульфата кальция с Na-CMC, есть только примеры, где метилцеллюлоза используется вместе с уксусной кислотой.

В WO 2004/000334 описана замещающая пересадку костного мозга композиция, которая может содержать сульфат кальция, раствор для смешивания, такой как стерильная вода, и пластифицирующий материал. Однако не даны примеры комбинирования Na-CMC и сульфата кальция.

JP56026756 описывает и обсуждает способ получения гемигидрата альфа-гипса, содержащего карбоксиметилцеллюлозу, под высоким давлением, что приводит к получению сухого гемигидрата альфа-гипса. Раскрытое время затвердевания составляет порядка 1 час или более, и, более того, целью JP56026756 является предоставление гипсовых структур, имеющих легковесные структуры (пористые пузырьковые структуры) с очень высокой стабильностью в воде порядка 6 месяцев и более. Однако не представлено раскрытия какого-либо способа или композиции по настоящему изобретению, поскольку задачей настоящего изобретения не является получение сухого CaSO₄∙1/2H₂O, содержащего карбоксиметилцеллюлозу.

Так, насколько известно авторам данного изобретения, никто не описывал композицию, содержащую Na-CMC, гемигидрат сульфата кальция и, возможно, дигидрат сульфата, которая путем определенного доведения концентрации Na-CMC в композиции дает хорошую смешиваемость порошка гемигидрата сульфата кальция с водной средой (например, водой), приемлемую выдавливаемость полученной пасты через тонкую иглу и достаточное уменьшение времени затвердевания пасты, позволяющее обработку и введение готовой к применению композиции без не являющегося необходимым продления затвердевания для того, чтобы избежать неуместного распространения или устранения из места введения.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция, содержащая смесь сульфата кальция и карбоксиметилцеллюлозы, которая приводит к пролонгированному времени затвердевания, и в то же время способна сохранять приемлемую смешиваемость полученной пасты, как и приемлемую выдавливаемость через шприц с тонкой иглой.

В частности, композиция содержит гемигидрат сульфата кальция и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-CMC). Авторы данного изобретения обнаружили, что путем небольшого изменения количества добавленной к такой композиции Na-CMC возможно контролировать процессы затвердевания гемигидрата сульфата кальция (т.е. CaSO₄∙1/2H₂O → CaSO₄∙2H₂O). Более того, вязкость увеличивается путем добавления Na-CMC, и это улучшает выдавливаемость из шприца с иглой/канюлей маленького размера.

Также представляется возможным, что другие соли карбоксиметилцеллюлозы могут быть использованы в настоящем изобретении, такие как, например, соли щелочных металлов (Li, K, Na) или щелочноземельных металлов (Ca, Mg, Sr) карбоксиметилцеллюлозы, обеспечив их водорастворимость и приемлемость для инъекции млекопитающему, а именно человеку.

Более того, авторы данного изобретения, к удивлению, нашли, что композиция, содержащая полностью гидратированный гемигидрат сульфата кальция (т.е. дигидрат сульфата кальция) и Na-CMC, является надежно выдавливаемой через отверстие шприца, возможно имеющего канюлю такого размера, как, например, 6G, 8G, 9G, 10G, 11G, 12G, 13G, 14G, 16G, 19G, 20G, 21G, 22G, 23G, 24G и 26G. Это означает, что Na-CMC выступает не только как замедлитель затвердевания, модификатор вязкости, но и имеет диспергирующий эффект, при котором Na-CMC оказывается особенно полезной в качестве добавки при, например, терапевтическом применении композиции через канюлю или тонкую трубку. В контексте медицинского применения это является особенно важным, поскольку эта особенность Na-CMC позволяет введение точного количества композиции без риска прерывания процедуры из-за частичного затвердевания композиции, приводящего к прерванному введению.

Время затвердевания и выдавливаемость являются двумя очень важными параметрами для хирурга при имплантировании названной композиции в тело субъекта. Путем изменения количества Na-CMC в форме водного раствора, добавленного в композицию, для хирурга является возможным изменение процесса затвердевания в подходящих временных пределах (например, 5-15 минут), что позволяет иметь достаточно времени для правильного введения композиции до того, как она станет твердой. В то же время является возможным введение композиции через тонкую иглу (например, 15G или тоньше) из-за выдавливаемости композиции. Таким образом, выдавливаемость позволяет хирургу ввести композицию в тело или орган без хирургического вмешательства или лишь с минимальной инвазивной хирургией. Поскольку время до 100% затвердевания может быть трудно измерить, авторы данного изобретения ввели меру для выдавливаемости с целью определить свойства затвердевания композиции по изобретению. Так, в настоящем контексте, в отдельных случаях временем затвердевания считается время, когда композиция не может более выдавливаться из определенного шприца. В других случаях смесь может не затвердеть, но и не может выдавливаться. Тест подробно описан здесь.

Дополнительным преимуществом применения водных растворов Na-CMC (или других солей карбоксиметилцеллюлозы, см. выше) в качестве растворителя для гемигидрата сульфата кальция является обеспечение хорошей дисперсности, которая влияет на смешиваемость гемигидрата сульфата кальция с водой.

Авторы данного изобретения нашли, что используемое количество карбоксиметилцеллюлозы является важным для указанных выше характеристик, особенно, что является возможным достижение подходящего баланса времени затвердевания, выдавливаемости, дисперсности и вязкости, когда карбоксиметилцеллюлоза (или ее соль, а именно Na-CMC) используется в узком диапазоне концентраций, выраженном как соотношение по массе между карбоксиметилцеллюлозой (рассчитанной как Na-CMC) и гемигидратом сульфата кальция в окончательной готовой к применению композиции.

Также смеси натрий-карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы представляют интерес по изобретению. Добавки метилцеллюлозы были сделаны для увеличения вязкости растворителей без влияния на время выдавливаемости.

В настоящем контексте термин "готовая к применению композиция" используется для обозначения композиции, полученной путем смешивания первого компонента, содержащего композицию с гидратируемым сульфатом кальция, а именно гемигидратом сульфата кальция, со вторым компонентом, содержащим водный раствор карбоксиметилцеллюлозы (или ее соли, а именно Na-CMC). Готовая к применению композиция является жидкой формой, т.е. она находится в переходной форме, где гидратируемый сульфат кальция забирает воду из водной среды для превращения гемисульфата в полностью или частично гидратированный сульфат кальция (т.е. полностью гидратированный сульфат кальция является дигидратом сульфата кальция), таким образом превращая композицию из жидкой композиции в твердую композицию. Переходная форма представляет собой пасту, т.е. вязкую суспензию. Однако существование готовой к применению композиции в жидкой форме должно продолжаться в течение достаточного периода времени, который позволит медицинскому персоналу гарантировать правильное смешивание двух компонентов и позволит введение всей готовой к применению композиции в течение от по меньшей мере примерно 5 до максимум примерно 15 минут.

С другой стороны, время затвердевания готовой к применению композиции не должно быть слишком долгим. Является важным, что готовая к применению композиция достигает места назначения в теле (например, путем прямого введения в целевой орган) и в этом месте затвердевает. Другим важным аспектом является, что если время затвердевания слишком долгое, то существует риск того, что композиция начнет вытекать из места/отверстия инъекции, что приведет к неточному дозированию активного ингредиента. Определенное растекание композиции в целевом месте может быть желательным в целях распределения композиции в целевом органе, но если время затвердевания становится слишком долгим, повышается риск нежелательной очистки целевого органа и возможного переноса композиции в нежелаемые места тела, где она затвердеет.

Дигидрат сульфата кальция выступает как ускоритель гидратации (затвердевания) гемигидратов сульфата кальция. Таким образом, композиции, содержащие смеси гемигидратов сульфата кальция и дигидрат сульфата кальция, затвердевают очень быстро и эффективно замедляются в случае необходимости. Это является важным аспектом настоящего изобретения, поскольку некоторые композиции, раскрытые здесь, имеют фармацевтически активные ингредиенты, смешанные с частицами дигидрата сульфата кальция.

В настоящем контексте подходящее время затвердевания составляет от примерно 5 минут до примерно 15 минут, или дольше, такое как, например, от примерно 5 минут до примерно 20 минут. В определенных случаях, в зависимости от рассматриваемого целевого органа, более длительное время затвердевания может быть целесообразным. Однако не ожидается, что время затвердевания более чем 1 час является подходящим. Так, время затвердевания может быть от примерно 5 минут до примерно 25 минут, такое как от примерно 5 минут до примерно 30 минут, такое как от примерно 5 минут до примерно 35 минут, такое как от примерно 5 минут до примерно 40 минут, такое как от примерно 5 минут до примерно 45 минут, такое как от примерно 5 минут до примерно 50 минут или такое как от примерно 5 минут до примерно 1 часа, после смешивания вышеупомянутых компонентов (т.е. гемисульфат кальция, Na-карбоксиметилцеллюлоза, растворенная в водной среде, и дигидрат сульфата кальция). Критический момент во времени наступает тогда, когда готовая к применению композиция более не может быть доставлена через шприц с 15G иглой или иглой другого подходящего размера, такого как 17G (17G = 1,5 мм внешний диаметр и 1,3 мм внутренний диаметр) или 18G (18G = 1,3 мм внешний диаметр и 1,0 мм внутренний диаметр). Иглы других размеров могут иметь значение при применении композиций по настоящему изобретению, представляют собой такие, как, например, 6G, 8G, 9G, 10G, 11G, 12G, 13G, 14G, 16G, 19G, 2OG, 21G, 22G, 23G, 24G и 26G. Как обсуждалось здесь ранее, время выдавливаемости может отличаться от времени затвердевания, поскольку готовая к применению паста может не быть затвердевшей, но уже не выдавливаться из шприца. Таким образом, в настоящем контексте время затвердевания определяется путем измерения момента времени, когда готовая к применению композиция не может быть доставлена через определенное отверстие шприца (как описано подробно здесь).

В настоящем контексте термин "гидратирование" относится к химическому процессу превращения, например, гемигидрата сульфата кальция в дигидрат сульфата кальция. Процесс гидратирования обычно начинается при добавлении водной среды к гемигидрату сульфата кальция и зависит от количества добавленной воды и количества гемигидрат сульфата кальция, гидратирование может быть частичным или полным. В настоящем контексте термин "частично гидратированный" подразумевается как определяющий керамический материал, где количество добавленной водной среды соответствует по меньшей мере примерно 20% стехиометрического количества, необходимого для гидратирования одного или более гидратируемого и биорассасываемого керамического материала, тогда как термин "полностью гидратированный" подразумевается как определяющий керамический материал, где количество добавленной водной среды соответствует самое большее примерно 90%, таким как, например, самое большее примерно 95%, самое большее примерно 99% или самое большее примерно 100% стехиометрического количества, необходимого для гидратирования одного или более гидратируемого и биорассасываемого керамического материала.

Выдавливаемость

В настоящем контексте термин «выдавливаемость» композиции обозначает композицию в шприце, способную пройти через отверстие шприца, возможно с канюлей или иглой такого размера, как, например, 6G, 8G, 9G, 10G, 11G, 12G, 13G, 14G, 16G, 19G, 20G, 21G, 22G, 23G, 24G, 25G или 26G или гибкой трубкой. В настоящем контексте выдавливаемость тестируется путем смешивания водного раствора Na-CMC и CaSO₄ (гемигидрат возможно вместе с дигидратом, который может быть дополнительно компактизирован) в количествах, как описано здесь, помещения получившейся смеси в пластиковый шприц и выдавливания смеси/суспензии рукой. Смесь/суспензия считается выдавливаемой, когда нет закупорки или затруднения, препятствующего прохождению смеси через отверстие при средней силе таким образом, что это позволяет специалисту-практику выдавливать смесь рукой.

Соответственно, здесь описано смешивание количества водного раствора Na-CMC с сухим сульфатом кальция (гемигидратом, возможно содержащим дигидрат сульфата кальция как в виде порошка, так и в виде частиц) в пределах от примерно 0,1 мг до 8 мг Na-CMC/г CaSO₄, таких как, например, 0,1-6 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-4 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-3 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-2 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-1 мг Na-CMC/г CaSO₄ или 0,1-0,5 мг Na-CMC/г CaSO₄ или в R_opt, как описано ниже, после этого возможны энергичное перемешивание шпателем и дополнительная обработка смеси ультразвуком на водяной бане при температуре примерно 40°C в течение менее 1 минуты. Если получившаяся смесь отвечает критериям, как уже указано выше, то смесь расценивалась как выдавливаемая, если могла быть выдавлена через 17G канюлю.

Более того, в настоящем контексте термин «время выдавливаемости» означает время, в течение которого готовая к применению композиция является выдавливаемой через отверстие, например, шприца, возможно с канюлей, иглой или гибкой трубкой. В композициях, как указано выше, время выдавливаемости составляет от примерно 5 до примерно 15 минут, или дольше, как, например, от примерно 5 до примерно 20 минут, как, например, от примерно 5 до примерно 25 минут, как, например, от примерно 5 до примерно 30 минут, как, например, от примерно 5 до примерно 35 минут, как, например, от примерно 5 до примерно 40 минут, как, например, от примерно 5 до примерно 45 минут, как, например, от примерно 5 до примерно 50 минут или от примерно 5 минут до примерно 1 часа.

Степень дисперсности/смешиваемость

В настоящем контексте термины "степень дисперсности", "дисперсность" или "смешиваемость" означают способность двух или более компонентов быть диспергируемыми с другим для образования дисперсии или суспензии. В настоящем изобретении сульфат кальция применяется обычно в порошковой форме перед смешиванием с водным раствором Na-CMC. Высокая степень дисперсности приводит к хорошему смешиванию/контакту между двумя компонентами с небольшим количеством или без комков, образующихся в финальном растворе, и, таким образом, означает отсутствие или низкий уровень агломерации. Также это означает, что после смешивания водного раствора Na-CMC и сульфата кальция будет очень низкий уровень осаждения каких-либо частиц, и, таким образом, полученная смесь остается гомогенной от момента смешивания ингредиентов до того, как полученная смесь затвердеет. При применении в медицине, когда смесь вводится через шприц, является важным то, что высокая дисперсность будет приводить к отсутствию затвердевания на дне шприца, что приводит к закупориванию смеси. Более того, один эффект высокой дисперсности в этом случае проявляется в том, что количество воды может быть снижено, тогда как вместе с этим будет приводить к податливой/выдавливаемой гомогенной суспензии.

Соответственно, здесь описано смешивание количества водного раствора Na-CMC с сухим сульфатом кальция (гемигидратом, возможно содержащим дигидрат сульфата кальция, как в виде порошка, так и в виде частиц) в пределах от примерно 0,1 мг до 8 мг Na-CMC/г CaSO₄, таких как, например, 0,1-6 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-4 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-3 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-2 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-1 мг Na-CMC/г CaSO₄ или 0,1-0,5 мг Na-CMC/г CaSO₄ или в R_opt, как описано ниже, после этого возможны энергичное перемешивание шпателем и дополнительная обработка смеси ультразвуком на водяной бане при температуре примерно 40°C в течение менее 1 минуты. Если в получившейся смеси не наблюдалось видимого осаждения, смесь считалась имеющей подходящую дисперсность по изобретению.

Отверждение и затвердевание

В контексте данного описания термины ”время затвердевания”, "время схватывания", "продолжительность твердения” или "время отверждения" означают период времени от того момента, как композиции по изобретению первоначально получены, до того, как они полностью гидратировались или затвердели. В настоящем контексте время затвердевания подразумевается как время, начинающееся со смешивания ингредиентов композиции, до того, как названная смесь образует практически недеформируемое твердое тело.

Соответственно, при смешивании водного раствора Na-CMC с сухим сульфатом кальция (гемигидратом, возможно содержащим дигидрат сульфата кальция как в виде порошка, так и в виде частиц) в пределах от примерно 0,1 мг до 8 мг Na-CMC/г CaSO₄, таких как, например, 0,1-6 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-4 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-3 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-2 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-1 мг Na-CMC/г CaSO₄ или 0,1-0,5 мг Na-CMC/г CaSO₄ или в R_opt, как описано ниже, возможны энергичное перемешивание шпателем и дополнительная обработка смеси ультразвуком на водяной бане при температуре примерно 40°C в течение менее 1 минуты, время на протяжении интервала смешивания вышеуказанных ингредиентов до того, как полученная смесь формирует практически недеформируемое тело, считается временем затвердевания.

Вязкость

Под термином "вязкость" подразумевается обозначение динамической или абсолютной вязкости (при 20°C и нормальном давлении), которая является мерой сопротивляемости жидкости, которая подвергается деформации либо сдвиговым напряжением, либо напряжением растяжения. Так, "вязкость" описывает внутреннюю сопротивляемость жидкости потоку и может считаться мерой гидродинамического трения. Таким образом, чем менее вязкой является субстанция, тем выше легкость ее движения (текучесть). В настоящем контексте достаточные пределы вязкости составляют примерно 10-10000 mPas, такие как, например, 20-9000 mPas, например, такие как примерно 30-8000 mPas, например, такие как примерно 40-7000 mPas, например, такие как примерно 50-6000 mPas, например, такие как примерно 70-5000 mPas, например, такие как примерно 90-4000 mPas, например, такие как примерно 100-3000 mPas или примерно 10 mPas, или примерно 20 mPas, или примерно 30 mPas, или примерно 40 mPas, или примерно 50 mPas, или в пределах между вязкостью чистой деионизированной воды и вязкостью конкретной использованной партии/типа Na-CMC, такие как, например, от примерно 1 mPas до примерно 20 mPas, такие как примерно 2 mPas, такие как примерно 3 mPas, такие как примерно 4 mPas, такие как примерно 5 mPas, такие как примерно 6 mPas, такие как примерно 7 mPas, такие как примерно 10 mPas, примерно 13 mPas, примерно 15 mPas, примерно 20 mPas.

Соответственно, при смешивании водного раствора Na-CMC с сухим сульфатом кальция (гемигидратом, возможно содержащим дигидрат сульфата кальция, как в виде порошка, так и в виде частиц) в пределах от примерно 0,1 мг до 8 мг Na-CMC/г CaSO₄, таких как, например, 0,1-6 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-4 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-3 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-2 мг Na-CMC/г CaSO₄, 0,1-1 мг Na-CMC/г CaSO₄ или 0,1-0,5 мг Na-CMC/г CaSO₄ или в R_opt, как описано ниже, возможны энергичное перемешивании шпателем и дополнительная обработка смеси ультразвуком на водяной бане при температуре примерно 40°C в течение менее 1 минуты, вязкость смеси составляет, например, примерно 10-10000 mPas, как, например, 20-9000 mPas, как, например, примерно 30-8000 mPas, как, например, примерно 40-7000 mPas, как, например, примерно 50-6000 mPas, как, например, примерно 70-5000 mPas, как, например, примерно 90-4000 mPas, как, например, примерно 100-3000 mPas или примерно 10 mPas, или примерно 20 mPas, или примерно 30 mPas, или примерно 40 mPas, или примерно 50 mPas, или в пределах между вязкостью чистой деионизированной воды и вязкостью конкретной использованной партии/типа Na-CMC.

В настоящем контексте термин "биорассасываемый" обозначает материал, который может быть растворен и/или разрушен в жидкостях тела или органах или каким-либо другим образом выведен из человеческого тела. Представляется, что имплантированные/инъецированные композиции разрушаются с момента введения в течение до примерно 2-3 дней, или до примерно 1 недели, или до примерно 2 недель, до примерно 3 недель, до примерно 1 месяца, до примерно 3 месяцев, до примерно 6 месяцев, до примерно 1 года. Процесс/прогресс разрушения может наблюдаться стандартными способами, такими, например, как ультразвук, пальпация, рентгеновское исследование или магнитно-резонансные техники.

В настоящем контексте термин "карбоксиметилцеллюлоза" охватывает соли карбоксиметилцеллюлозы, включая соли щелочных и щелочноземельных металлов, а именно такие соли, которые одобрены или могут быть одобрены для внутреннего применения у млекопитающих, включая человека. Натрий-карбоксиметилцеллюлоза, также обозначаемая здесь Na-CMC, была найдена как подходящая соль, но предполагается, что другие соли карбоксиметилцеллюлозы могут иметь сходные эффекты. Более того, карбоксиметилцеллюлозы могут быть получены в различных градациях вязкости (низкая, средняя, высокая). Как становится понятно из приведенных здесь примеров, оптимальное соотношение, R_opt, слегка отличается в зависимости от используемой градации вязкости. Достаточные пределы вязкости Na-CMC (динамическая или абсолютная вязкость (при 20°С и нормальном давлении)) составляют примерно 10-10000 mPas, например, такие как 20-9000 mPas, например, такие как примерно 30-8000 mPas, например, такие как примерно 40-7000 mPas, например, такие как примерно 50-6000 mPas, например, такие как примерно 70-5000 mPas, например, такие как примерно 90-4000 mPas, например, такие как примерно 100-3000 mPas или примерно 10 mPas, или примерно 20 mPas, или примерно 30 mPas, или примерно 40 mPas, или примерно 50 mPas или в пределах между вязкостью чистой деионизированной воды и вязкостью конкретной использованной партии Na-CMC, такие как, например, от примерно 1 mPas до примерно 20 mPas, такие как примерно 2 mPas, такие как примерно 3 mPas, такие как примерно 4 mPas, такие как примерно 5 mPas, такие как примерно 6 mPas, такие как примерно 7 mPas, такие как примерно 10 mPas, примерно 13 mPas, примерно 15 mPas, примерно 20 mPas.

Оптимальное соотношение, R_opt, составляет от примерно 0,1 мг до примерно 15 мг, как, например, от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг, как, например, от примерно 0,1 мг до примерно 7 мг, как, например, от примерно 0,1 мг до примерно 5 мг, как, например, от примерно 0,1 мг до примерно 3 мг, где R_opt определено как соотношение между количеством карбоксиметилцеллюлозы (рассчитанной как Na-CMC) в водном растворе и общим количеством сульфата кальция (гемигидрата возможно с дигидратом сульфата кальция), присутствующим в готовой к применению композиции.

В настоящем контексте узкое окно концентраций для содержания карбоксиметилцеллюлозы в готовой к применению композиции, которое обеспечивает подходящие свойства по отношению к выдавливаемости, дисперсности, вязкости и затвердеванию, выражается как соотношение, R, между количеством карбоксиметилцеллюлозы (рассчитанной как Na-CMC) и количеством гемигидрата сульфата кальция, содержащегося в готовой к применению композиции.

В соответствии с вышесказанным, настоящее изобретение предоставляет новое применение карбоксиметилцеллюлозы, а именно Na-CMC, для контроля времени затвердевания композиций, содержащих гидратируемые керамические материалы, а именно гемигидрат сульфата кальция.

Настоящее изобретение также предоставляет способы и композиции, не включающие поверхностно-активных веществ (катионных, анионных или неионогенных) или детергентподобных соединений, таких как соли аммония, сульфонаты, жирные кислоты и их соли, длинноцепочечные алкиламиновые соли, производные акриловых кислот, полоксамеры, такие как pluronic и его производные и т.д. Согласно настоящему изобретению является нежелательным/ненужным свойство образования пузырей в готовых к применению композициях, и пенообразование, как известно, стабилизируется добавлением детергентподобных соединений, как упомянуто выше.

Более того, настоящее изобретение предоставляет готовую к применению композицию, содержащую гидратируемый керамический материал, а именно гемигидрат сульфата кальция, и карбоксиметилцеллюлозу, а именно Na-CMC, где весовое соотношение, R, между карбоксиметилцеллюлозой (а именно Na-CMC) и гидратируемым керамическим материалом (а именно гемигидратом сульфата кальция) составляет от примерно 0,1 мг карбоксиметилцеллюлозы (рассчитанной как Na-CMC)/г дигидрата сульфата кальция до примерно 5 мг карбоксиметилцеллюлозы (рассчитанной как Na-CMC)/г дигидрата сульфата кальция.

Готовую к применению композицию получают путем смешивания водной среды, содержащей карбоксиметилцеллюлозу, с композицией, содержащей или состоящей из гемигидрата сульфата кальция, где паста получена таким образом, что пребывает в жидкой форме в течение 5-15 минут и затем затвердевает. Водная среда обычно является водой, и доля карбоксиметилцеллюлозы подбирается таким образом, что количество карбоксиметилцеллюлозы в окончательной готовой к применению композиции находится в пределах, заявленных здесь (т.е. соотношение между карбоксиметилцеллюлозой и гемигидратом сульфата кальция соответствует от 0,1 мг Na-CMC/г гемигидрата сульфата кальция до 5 мг Na-CMC/г гемигидрата сульфата кальция), и количество воды должно по меньшей мере соответствовать количеству воды, необходимому для превращения гемигидрата сульфата кальция в дигидрат сульфата кальция.

Стехиометрически 1,000 г CaSO₄·1/2H₂O (0,007 моль) требует 0,186 г воды (1,5·0,007 моль), чтобы быть полностью превращенным в CaSO₄·2H₂O, т.е. 1,186 г (0,007 моль). Для того чтобы получить приемлемую консистенцию конечной пасты, количество воды на грамм гемигидрата сульфата кальция не должно превышать 1,0 г, т.е. 1,0 мл. Подходящий диапазон концентраций Na-CMC в воде составляет 0,05-1,0% масс./масс., более предпочтительно 0,2-0,4% масс./масс. Фактическая концентрация Na-CMC зависит от конкретной композиции порошковой смеси сульфата кальция, а также и от молекулярной массы используемого Na-CMC.

Согласно изобретению один или более биорассасываемых гидратируемых керамических материалов могут быть выбраны из нескольких биорассасываемых и биосовместимых гидратируемых керамических материалов, керамический материал может быть негидратированным или полугидратированным или частично гидратированным. Подходящие гидратируемые керамические материалы для применения в композиции по изобр