Гетероарильные соединения и их применение

Гетероарильные соединения и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно применять в качестве ингибиторов протеинкиназ. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению и способы применения указанных композиций в лечении различных заболеваний.

Уровень техники

[0002] Поиску новых терапевтических агентов в последние годы в значительной степени способствовало лучшее понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с заболеваниями. Одним из важных классов ферментов, который интенсивно исследовался, являются протеинкиназы.

[0003] Протеинкиназы составляют обширное семейство структурно близких ферментов, ответственных за регуляцию разнообразных процессов передачи сигнала в клетке. Считается, что протеинкиназы произошли от общего гена-прародителя, поскольку они обладают общностью структуры и каталитической функции. Почти все киназы содержат каталитический домен размером 250-300 аминокислот. Киназы можно разделить на семейства в зависимости от фосфорилируемых ими субстратов (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липидкиназы, и т.д.).

[0004] В целом, протеинкиназы опосредуют внутриклеточную передачи сигнала путем осуществления переноса фосфатной группы с нуклеозид-трифосфата на белок-акцептор, участвующий в передаче сигнала. Указанные события фосфорилирования действуют как молекулярные переключатели типа вкл./выкл., которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белка-мишени. В конечном счете, данные события фосфорилирования запускаются в ответ на внеклеточные и другие стимулы. Примеры таких стимулов включают сигналы из внешней среды и стрессовые сигналы (например, осмотический шок, тепловой ток, ультрафиолетовое излучение, бактериальный цитотоксин и Н₂О₂, цитокины (например, интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухолей α (TNF-α)) и факторы роста (например, гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов GM-CSF) и фактор роста фибробластов (FGF)). Внеклеточные стимулы могут влиять на один или более клеточных ответов, связанных с ростом, миграцией, дифференцировкой клеток, секрецией гормонов, активацией факторов транскрипции, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, контролем синтеза белка и регуляцией клеточного цикла.

[0005] Многие заболевания связаны с анормальными клеточными ответами, запускаемыми событиями, опосредуемыми протеинкиназами, как описано выше. Указанные заболевания включают, но не ограничиваются перечисленными: аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, заболевания, связанные с метаболизмом, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечнососудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и заболевания, связанные с гормонами. Соответственно, сохраняется потребность в поиске ингибиторов протеинкиназ, которые можно применять в качестве терапевтических агентов.

Краткое описание изобретения

[0006] Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые композиции, содержащие указанные соединения, могут действовать как ингибиторы одной или более протеинкиназ. Такие соединения имеют общую формулу I-a или I-b:

или представляют собой фармацевтически приемлемую соль соединения с такой формулой, при этом Кольцо А, Кольцо В, m, р, R^x, R^y, R^v, W¹, W² и R¹ определены в настоящем тексте.

[0007] Соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые композиции, содержащие указанные соединения, могут применяться для лечения различных заболеваний, нарушений или состояний, связанных с анормальными клеточными ответами, запускаемыми событиями, опосредуемыми протеинкиназами. Такие заболевания, нарушения или состояния включают заболевания, нарушения или состояния, описанные в настоящем тексте.

[0008] Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять для исследования киназ в биологических и патологических явлениях, в исследовании путей внутриклеточной передачи сигнала, опосредуемых такими киназами, и в сравнительной оценке новых ингибиторов киназ.

Краткое описание графических материалов

На Фигуре 1 показана зависимость доза - ответ для ингибирования фосфо-фосфолипазы гамма 2 (р-plc γ 2) соединением I-2 в клетках Ramos; и результаты соединения I-2 в «отсеивающем» эксперименте.

На Фигуре 2 показана зависимость доза - ответ для ингибирования р-plc γ 2 соединением I-4 в клетках Ramos; и результаты соединения I-4в «отсеивающем» эксперименте.

На Фигуре 3 показана зависимость доза - ответ для ингибирования p-plc γ 2 соединением I-7 в клетках Ramos; и результаты соединения I-7в «отсеивающем» эксперименте.

На Фигуре 4 показана зависимость доза - ответ для ингибирования p-plc γ 2 соединением I-35 в клетках Ramos.

На Фигуре 5 показана зависимость доза - ответ для ингибирования p-plc γ 2 соединением I-38 в клетках Ramos.

На Фигуре 6 показаны результаты МС анализа, подтверждающие ковалентную модификацию киназы ТЕС в положении Cys449 под действием соединения I-2.

На Фигуре 7 показаны результаты МС анализа, подтверждающие ковалентную модификацию киназы ТЕС в положении Cys449 под действием соединения I-4.

На Фигуре 8 показаны результаты МС анализа, подтверждающие ковалентную модификацию киназы ТЕС в положении Cys449 под действием соединения I-7.

На Фигуре 9 показаны результаты соединения I-2в «отсеивающем» эксперименте в сравнении с результатами соединения I-4 и соединения I-7 в том же «отсеивающем» эксперименте в клетках НСС827, содержащих мутантный EGFR с делецией.

На Фигуре 10 показаны результаты соединения I-7в «отсеивающем» эксперименте в сравнении с результатами для контроля с EGF в клетках А431, содержащих EGFR дикого типа.

На Фигуре 11 показаны результаты МС анализа, подтверждающие ковалентную модификацию киназы JAK-3 в положении Cys909 под действием соединения I-7.

На Фигуре 12 показана зависимость доза - ответ для ингибирования P-Stat5 соединением I-2 в клетках CTLL-2, стимулированных IL-2; и зависимость доза - ответ для ингибирования P-JAK-3 соединением I-2 в клетках CTLL-2, стимулированных IL-2.

На Фигуре 13 показана зависимость доза - ответ для ингибирования P-Stat5 соединением I-4 в клетках CTLL-2, стимулированных IL-2; и зависимость доза - ответ для ингибирования P-JAK-3 соединением I-4 в клетках CTLL-2, стимулированных IL-2.

На Фигуре 14 показана зависимость доза - ответ для ингибирования P-Stat5 соединением I-7 в клетках CTLL-2, стимулированных IL-2.

На Фигуре 15 показаны результаты МС анализа, подтверждающие ковалентную модификацию ВТК под действием соединения I-7.

На Фигуре 16 показан Вестерн-блот, демонстрирующий белок ВТК, доступный для соединения-зонда I-215 после обработки различными количествами I-7.

На Фигуре 17 показан количественный анализ результатов Вестерн-блотинга, показанного на Фигуре 16.

На Фигуре 18 показан Вестерн-блот эксперимента с промывкой с соединением I-7 и соединением-зондом I-215.

На Фигуре 19 показан количественный анализ результатов Вестерн-блотинга, показанного на Фигуре 18.

На Фигуре 20 показана аминокислотная последовательность для ВТК (SEQ ID 1).

На Фигуре 21 показана аминокислотная последовательность для TEC (SEQ ID 2).

На Фигуре 22 показана аминокислотная последовательность для ITK (SEQ ID 3).

На Фигуре 23 показана аминокислотная последовательность для ВМХ (SEQ ID 4).

На Фигуре 24 показана аминокислотная последовательность для ТХК (SEQ ID 5).

На Фигуре 25 показана аминокислотная последовательность для JAK3 (SEQ ID 6).

Подробное описание некоторых вариантов осуществления

1. Общее описание соединений согласно настоящему изобретению

[0009] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-a или I-b:

или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, где:

Кольцо А представляет собой возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

Кольцо В представляет собой возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R¹ представляет собой реакционноспособную группу;

R^y представляет собой водород, галоген, -CN, -CF₃, С_1-4 алифатическую группу, С_1-4 гало-алифатическую группу, -OR, -C(O)R, или -C(O)N(R)₂;

каждая группа R независимо представляет собой водород или возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: С_1-6 алифатическую группу, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы и 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

W¹ и W² каждый независимо представляет собой ковалентную связь или бивалентную С_1-3 алкиленовую цепь, причем одно метиленовое звено в W¹ или W² возможно заменено на -NR²-, -N(R²)C(O)-, -C(O)N(R²)-, -N(R²)SO₂-, -SO₂N(R²)-, -О-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- или -SO₂-;

R² представляет собой водород, возможно содержащую заместители С_1-6 алифатическую группу, или -C(O)R, или:

R² и заместитель на Кольце А, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 4-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо, или:

R² и R^y, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 4-7-членное частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо;

m и р независимо равны 0-4; и

R^x и R^v независимо выбраны из: -R, галогена, -OR, -O(CH₂)_qOR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)NR₂, -NRSO₂R, или -N(R)₂, причем q равно 1-4; или:

R^x и R¹, если они одновременно присутствуют на Кольце В, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо содержим в качестве заместителя реакционноспособную группу и 0-3 группы, независимо выбранные из оксо, галогена, -CN, или С_1-6 алифатической группы; или

R^v и R¹, если они одновременно присутствуют на Кольце А, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителя реакционноспособную группу и 0-3 группы, независимо выбранные из оксо, галогена, -CN, или С_1-6 алифатической группы.

2. Соединения и определения

[0010] Соединения, составляющие суть этого изобретения, включают кратко описанные выше, и подробно описанные ниже с делением на классы, подклассы и виды. Данные ниже определения будут применяться во всех случаях, когда не указано иное. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицировались в соответствии с Периодической таблицей элементов, CAS-номенклатурой, «Справочником по химии и физике» (75-я ред.). Кроме того, общие принципы органической химии описаны в следующих изданиях: «Organic Chemistry», Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999; «March's Advanced Organic Chemistry», 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. & March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, вследствие чего оба издания полностью включены в список источников.

[0011] Термин «алифатический» или «алифатическая группа», используемый здесь, подразумевает углеводороды с линейной (т.е. неразветвленной) или разветвленной структурой, замещенные или незамещенные углеводородные цепи, полностью насыщенные или содержащие одну/или более одной ненасыщенной связи; моноциклические или бициклические углеводороды, полностью насыщенные или содержащие одну/более одной ненасыщенной связи, но не являющиеся ароматическими (также называемыми здесь «карбоциклами» «циклоалифатическими углеводородами» или «циклоалкилами») с одной точкой крепления к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода; есть варианты осуществления с 1-3 алифатических атомов углерода; и также с 1-2 алифатическими атомами углерода. В некоторых вариантах осуществления термин «циклоалифатический» («карбоцикл»/«циклоалкил») подразумевает моноциклический С₃-С₆ углеводород, полностью насыщенный или содержащий по крайней мере один ненасыщенный участок, но не ароматический, имеющий одну точку крепления к остальной части молекулы. Подходящие алифатические группы представлены (но не ограничиваются) следующими вариантами: линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкилы, алкенилы, алкинилы и смешанные варианты: (циклоалкил)алкилы, (циклоалкенил)алкилы или (циклоалкил)алкенилы.

[0012] Термин «низший алкил» относится к прямой или разветвленной С_1-4-алкильной группе. Примерами низших алкильных групп являются метил, этил, пропил, изо пропил, бутил, изобутил и трет-бутил.

[0013] Термин «низший галоидалкил» относится к прямой или разветвленной С_1-4-алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена

[0014] Термин «гетероатом» означает одну/более одной единицы кислорода, серы, азота, фосфора, кремния (в том числе любые окисленные формы азота, серы, фосфора, кремния; или кватернизованная форма любого азотистого основания; или замещенная азотная группа гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенных пирролидинила)).

[0015] Термин «ненасыщенный», используемый здесь, означает, что соединение содержит по крайней мере одну ненасыщенную связь.

[0016] В настоящем описании термин «двухвалентная С1-8 (или С1-6) насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная углеводородная цепь» подразумевает двухвалентные алкиленовые, алкениленовые, алкиниленовые цепи, прямые или разветвленные согласно данному здесь определению.

[0017] Термин «алкилен» относится к двухвалентной алкильной группе. «Алкиленовая цепь» является полиметиленовой группой, т.е., -(СН₂)n-, где N - натуральное число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2, или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь - полиметиленовая группа, в которой один или несколько атомов водорода метиленовой группы замещены. Подходящие заместители включают описанные ниже для замещенных алифатических групп.

[0018] Термин «алкенилен» относится к двухвалентной алкениловой группе. Замещенная алкениленовая цепь - это полиметиленовая группа, содержащая по крайней мере одну двойную связь, в которой один или несколько атомов водорода замещены. Подходящие заместители включают описанные ниже для замещенных алифатических групп.

[0019] В настоящем описании термин «циклопропиленил» подразумевает двухвалентный циклопропил следующей структуры:

[0020] Термин «галоген» означает F, Cl, Br, или I.

[0021] Термин «арил», используемый самостоятельно или при описании фрагментов молекул, как «аралкил», «аралкокси-», или «арилоксиалкил», относится к моноциклическим и бициклическим кольцевым структурам, имеющим обычно 5-14-членные кольца, и в которых по крайней мере одно кольцо является ароматических, и каждое кольцо в системе включает 3-7 членов. Термин «арил» может использоваться наравне с термином «арильное кольцо». В некоторых вариантах изобретения понятие «арил» относится к ароматическим циклам, включающим следующие группы (но не ограниченным ими): фенил, дифенил, нафтил, антрацил и т.п., и которые могут быть однократно или многократно замещены. Также в понятие «арил», как оно понимается в настоящем документе, входит группа, в которой ароматическое кольцо сопряжено по крайней мере с одним неароматическим: инданил, флалимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтидил, и т.п.

[0022] Термины «гетероарил» и «гетероар-» используемые самостоятельно или при описании фрагментов молекул, - например, «гетероаралкил», или «гетероаралкокси», - относятся к группам с 5-10 атомами в кольце (преимущественно 5, 6, 9), имеющих π-электронную систему из 6, 10 или 14 обобществленных электронов, и от одного до пяти гетероатомов, помимо атомов углерода. Термин «гетероатом» подразумевает азот, кислород и серу, а также любые окисленные формы азота или серы, и любые кватернизованные формы азотистых оснований. Гетероарильные группы включают, помимо прочего, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолихинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. В используемые здесь понятия «гетероарил» и «гетероар-» также входят группы, в которых гетероароматическое кольцо соединено с одним или более арильным, циклоалифатическим, или гетероциклическим кольцом, где радикал или точка крепления расположены на гетероароматическом кольце. Многочисленные примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо-[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Термин «гетероарил» может использоваться наравне с терминами «гетероарильное кольцо», «гетероарильная группа», или «гетероароматический»; во всех этих случаях подразумеваются циклические соединения, которые могут быть замещенными или незамещенными. Термин «гетероаралкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, при этом алкильные и гетероарильные фрагменты независимо и необязательно замещены.

[0023] В настоящем описании термин «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклический радикал», и «гетероциклическое кольцо» взаимозаменяемы и относятся к стабильным 5-7-членным моноциклическим или 7-10-членным бициклическим гетероциклическим фрагментам, насыщенным или частично ненасыщенным, и включающим, помимо атомов углерода, по крайней мере один и преимущественно 1-4 гетероатома, в том смысле, как это определено выше. При упоминании атома, входящего в состав кольца гетероцикла, термин «азот» подразумевает в том числе замещенный азот. Например, в насыщенном или частично ненасыщенным кольце, включающем 0-3 гетероатома кислорода, серы или азота, азот может быть в форме N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), или -NH (как в пирролидиниле), или +NR (как в N-замещенных пирролидинилах).

[0024] Гетероциклическое кольцо может присоединяться к боковой группе через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к формированию стабильной структуры; любой атом кольца может быть замещен. Примерами таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов могут быть, в том числе, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, деканидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклильное кольцо», «гетероциклические группы», «гетероциклический фрагмент» и «гетероциклический радикал» являются взаимозаменяемыми в настоящем документе, и включают также группы, в которых гетероциклильное кольцо соединено по крайней мере с одним арильным, гетероарильным или циклоалифатическим кольцом, например, индолинильным, 3Н-индолильным, хроманильным, фенантридинильным или тетрагидрохинолинильным, при этом радикал или точка крепления расположены на гетероциклильном кольце. Гетероциклильные группы могут быть моно- или бициклическими. Термин «гетероциклалкил» относится к гетероциклил-замещенной алкильной группе, в которой алкильная и гетероциклильная составляющие независимо друг от друга и необязательно замещены.

[0025] В настоящем описании термин «частично ненасыщенный» относится к циклическим соединениям, которые содержат по крайней мере одну двойную или тройную связь. Термин «частично ненасыщенный» охватывает циклы, имеющие несколько ненасыщенных участков, но не включает арильные или гетероарильные соединения в том смысле, в котором они определены здесь.

[0026] Согласно настоящему документу, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут содержать «опционально замещенные» фрагменты. В целом, термин «замещенный», предварен он термином «опционально» или нет, означает, что по крайней мере один атом водорода означенного фрагмента синтезируемого соединения замещен подходящей группой. Если не указано иное, «опционально замещенный» фрагмент может быть многократно замещен подходящими группами в каждой из возможных для замещения позиций; при этом, если замещение происходит более чем в одной позиции, и существует несколько подходящих замещающих групп, то эти замещающие группы могут быть как одинаковыми, так и разными. Настоящим изобретением предусмотрены комбинации заместителей, предпочтительно приводящие к формированию стабильных или химически реализуемых соединений. Термин «стабильный», используемый здесь, относится к соединениям, которые не претерпевают существенных изменений в условиях, необходимых для их производства, определения и, - в некоторых вариантах- осуществления, восстановления, очистки и использования для одной или более описанных здесь целей.

[0027] Подходящие моновалентные заместители атома углерода «возможно замещенной» (возможно содержащей заместители) группы представлены независимо выбранными: галогенами, -(CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o; -O(CH₂)_0-4R^o, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂; -(CH₂)_0-4SR^o; -(CH₂)_0-4Ph, который может быть замещен на R^o; -(CH₂)_0-4O(CH₂)o-)Ph, который может быть замещен на R^o; -CH=CHPh, который может быть замещен на R^o; -(СН₂)_0-4О(СН₂)_0-1-пиридил, который может быть замещен на R^o; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R^o)₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)C(S)R^o; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)C(S)NR^o ₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)R^o; -C(S)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)SR^o; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o ₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R^o; -OC(O)(CH₂)_0-4SR^o, SC(S)SR^o; -(CH₂)_0-4SC(O)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)NR^o ₂; -C(S)NR^o ₂; -C(S)SR^o; -SC(S)SR^o, -(CH₂)_0-4OC(O)NR^o ₂; -C(O)N(OR^o)R^o; -C(O)C(O)R^o; -C(O)CH₂C(O)R^o; -C(NOR^o)R^o; -(CH₂)_0-4SSR^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o; -S(O)₂NR^o ₂; -(CH₂)_0-4S(O)R^o; -N(R^o)S(O)₂NR^o ₂; -N(R^o)S(O)₂R^o; -N(OR^o)R^o; -C(NH)NR^o ₂; -P(O)₂R^o; -P(O)R^o ₂; -OP(O)R^o ₂; -OP(O)(OR ^o)₂; SiR^o ₃; -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)O-N(R^o)₂; или -(С_1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)O-N(R^o)₂, где каждый R^o может быть замещен, как описано ниже, и представлен независимо выбранными: водородом, C_1-6 алифатическим углеводородом, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -СН₂-(5-6-членным гетероарильным кольцом), или 5-6-членным насыщенным/частично ненасыщенным/арильным кольцом с 0-4 гетероатомами, независимо скомбинированными из следующих возможных: азот, кислород, сера; или, несмотря на определение выше, два независимых появления R^o вместе с промежуточным(и) атомом(ами) образуют 3-12-членное насыщенное/частично ненасыщенное арильное моно- или бициклическое кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из следующих возможных: азот, кислород, сера, которые могут быть замещены, как описано ниже.

[0028] Подходящие моновалентные заместители R^o (либо кольца, образованного двумя независимыми R° вместе с промежуточными атомами), представлены независимо выбранными группами из следующих возможных: галогены, -(CH₂)_0-2R^●, -(галоR^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(галоR^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)С(O)OR^●, или -SSR^●, где каждый R^● незамещен либо, в случае уточнения «гало-», замещен одним или несколькими атомами галогена и независимо выбран из: С_1-4 алифатической группы, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членного насыщенного/частичного ненасыщенного/арильного кольца с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из следующих: азот, кислород, сера. Подходящие бивалентные заместители насыщенного углерода: =O и =S.

[0029] Подходящие бивалентные заместители насыщенного атома углерода «возможно замещенной» группы включают: =O, =S, =NNR^* ₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^* ₂))_2-3O- или -S(C(R^* ₂))_2-3S- где R^* независимо в каждом случае представлен: водородом, С_1-6 алифатическим углеводородом, замещенным, как описано выше, или незамещенным 5-6-членным насыщенным/частично ненасыщенным/арильным кольцом с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы. Подходящие бивалентные заместители, способные связываться с соседними замещаемыми атомами углерода «возможно замещенной» группы, представлены следующими вариантами: -O(CR^* ₂)_2-3O-, где в каждом случае R^* представлен следующими возможными вариантами: водород, С_1-6 алифатическая цепь, незамещенная или замещенная, как описано ниже, или 5-6-членное насыщенное/частично ненасыщенное арильное кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из следующих: азот, кислород, сера.

[0030] Подходящие заместители алифатической группы R^*: галогены, -R^●, -(галоR^●), -ОН, -OR^●, -O(галоR^●), -CN, -С(O)ОН, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂, или -NO₂, где каждый R^● замещен либо, в случае уточнения «гало-», замещен исключительно одним или несколькими атомами галогена, и независимо выбран из групп: С_1-4 алифатическая цепь, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членное насыщенное/частично ненасыщенное арильное кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из следующих: азот, кислород, сера.

[0031] Подходящие заместители азота в «возможно замещенной» группе включают: -R^†, -NR^† ₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^† ₂, -C(S)NR^† ₂, -C(NH)NR^† ₂, или -N(R^†)S(O)₂R^†; где каждый R^† независимо представлен следующими возможными вариантами: водород, C_1-6 алифатическая цепь, незамещенная/замещенная, как описано ниже; незамещенный -OPh, или незамещенное 5-6-членное насыщенное/частично ненасыщенное арильное кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из следующих: азот, кислород, сера; либо, несмотря на данное выше определение, два независимых R^†, вместе с промежуточным(и) атомом(амии) образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы.

[0032] Подходящие заместители для алифатической группы R^† представлены независимо выбираемыми вариантами: галоген, -R^●, -(гaлoR^●), -ОН, -OR^●, -O(гaлoR^●), -CN, -С(O)ОН, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂, или -NO₂, где каждый R^● является незамещенным или, в случае приставки «гало», замещен одним или более атомами галогена, и представлен независимыми вариантами: С_1-4 алифатическая группа, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членное насыщенное/частично ненасыщенное/арильное кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из следующих возможных: азот, кислород, сера.

[0033] В настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые, согласно медицинскому заключению, могут быть использованы в контакте с тканями человека и животных: не являющиеся неоправданно токсичными, вызывающими раздражение, аллергические реакции и т.п., риск от использования которых соизмерим с ожидаемой пользой. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны. Например, такие соли описаны в работе S.М.Berge et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19), включенной в список источников настоящего исследования. Фармацевтически приемлемые соли соединений, составляющих предмет данного изобретения, включают производные от соответствующих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей - аминовые соли, полученные посредством добавления неорганических кислот, таких, как соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты; или путем добавления органических кислот, таких как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, лимонная, янтарная, малоновая; или с помощью других методов, используемых в данной области, например, ионообмена. Другие фармацевтически приемлемые соли включают: адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, хемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, р-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п.

[0034] Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммонийные соли и N⁺(С_1-4алкил)₄-соли. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов включают натриевые, литиевые, калийные, кальциевые, магниевые соли и т.п. Также фармацевтически приемлемыми, при необходимости, являются нетоксичные аммонийные соли, четвертичные соли аммония, соли аминовых катионов, получаемые с использованием противоионов - галогенидов, гидроксидов, карбоновой кислоты, сульфатов, фосфатов, нитратов, сульфаната низших алкилов и арил-сульфаната.

[0035] Если не указано иное, описанные здесь структуры включают также все изомерические формы данных структур (такие, как энантиомеры, диастереомеры, геометрические (конформационные) изомеры); например, R- и S-оптические изомеры для каждого центра асимметрии, Z- и Е-диастереомеры с разными вариантами расположения заместителей относительно плоскости двойной связи, Z- и Е-конформационные изомеры. Таким образом, изобретение включает как простые стереоизомеры, так и энантиомеры, диастереомеры и геометрические (конформационные) настоящих соединений в различных сочетаниях. Если не указано иное, все таутомеры описанных соединений также относятся к данному изобретению. Кроме того, если не указано иное, к структурам, описанным выше, также относятся соединения, отличающиеся только наличием одного или более атома, обогащенного по изотопу. Например, соединения, имеющие описанную структуру и содержащие водород в форме дейтерия или трития; либо обогащенные ¹³С- или ¹⁴С-углеродом, также включены в данное изобретение. Такие соединения можно применять, например, в качестве аналитических инструментов, в качестве зондов для биологических исследований или в качестве терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах осуществления группа R¹ в формулах Ia и Ib включает один или несколько атомов дейтерия.

[0036] В настоящем описании термин «необратимый» или «необратимый ингибитор» относится к ингибиторам (т.е. соединениям), способным ковалентно связываться с протеинкиназой-мишенью по существу необратимо. В то время как обратимый ингибитор способен связываться с протеинкиназой-мишенью, но, как правило, ковалентной связью, и, следовательно, способен в дальнейшем отделиться, необратимый ингибитор после того, как произошло формирование ковалентной связи, прочно сцеплен с киназой-мишенью. Необратимые ингибиторы обычно демонстрируют временнýю зависимость: прямо пропорциональную зависимость эффективности ингибирования от времени контакта ингибитора с ферментом. Методы выявления необратимых ингибиторов хорошо известны специалистам. Такие методы включают, например: кинетический анализ активности целевой протеинкиназы в присутствии ингибитора, масс-спектрометрическое исследование целевого белка в присутствии ингибитора, дискретная экспозиция («отмывание»), использование радиомеченых ингибиторов, позволяющих детектировать ковалентные модификации фермента, а также другие известные специалистам способы.

[0037] Для специалиста очевидно, что определенные функциональные группы могут выступать в качестве реакционноспособных групп («боеголовок»). В настоящем описании термин «реакционноспособная группа» относится к функциональной группе, присутствующей в соединении согласно настоящему изобретению и способной ковалентно связываться с аминокислотными остатками (например, с остатками цистеина, лизина, гистидина или другими, способными к ковалентной модификации), присутствующими в связывающем кармане белка-мишени, и способной тем самым необратимо ингибировать белок. Следует иметь в виду, что группа -L-Y, в том смысле, в каком она определена и описана в настоящем документе, включает «реакционноспособные группы», ковалентно и необратимо инактивирующие белок.

[0038] В настоящем описании термин «ингибитор» определяется как соединение, которое связывается с и/или ингибирует целевую протеинкиназу с достаточным сродством. В некоторых вариантах осуществления ингибитор имеет IC₅₀ и/или константу связывания менее 50 мкМ, менее 1 мкМ, менее 500 нм, менее 100 нм, или менее 10 нм.

[0039] Термины «достаточное сродство» и