Новое производное фенола

Новое производное фенола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому производному фенола, которое характеризуется высокой концентрацией неизмененного соединения в моче, а также обладает заметным урикозурическим действием, или к его фармацевтически приемлемой соли, или к их гидрату или к их сольвату, и к лекарственному средству, содержащему указанное производное в качестве активного ингредиента.

Предпосылки создания изобретения

Мочевая кислота образуется в результате катаболизма пурина, который образуется в результате расщепления нуклеиновой кислоты и аденозинтрифосфата (АТФ), который представляет собой источник энергии живого организма, с последующим окислением метаболизированного пурина (ксантина) ксантиноксидазой или ксантиндегидрогеназой. У людей мочевая кислота (константа диссоциации pKa=5,75) представляет собой конечный метаболит пурина и присутствует в организме в виде свободной мочевой кислоты или соли.

Мочевая кислота обычно выводится с мочой, и если выработка мочевой кислоты превышает ее выведение, а содержание мочевой кислоты в крови возрастает, то возникает гиперурикемия. Если в течение длительного периода избыток мочевой кислоты в крови превышает верхний предел растворимости (приблизительно 7 мг/дл), то в осадок выпадает кристаллический урат (как правило, натриевая соль).

Кристаллический урат откладывается в хрящевых тканях или суставах с образованием осадка, что приводит, тем самым, к образованию подагрических узлов. При этом индуцируется острый подагрический артрит и развивается хронический подагрический артрит.

Если кристаллический урат выпадает в осадок в моче, то возникает повреждение почек (подагрическая почка), такое как интерстициальный нефрит, мочекаменная болезнь и т.п. С целью коррекции гиперурикемии после затихания приступа острого подагрического артрита медикаментозное лечение осуществляют совместно с поддержанием положительной динамики качества жизни.

С целью профилактики острого подагрического артрита, подагрической почки, мочекаменной болезни и т.п. очень важно осуществлять коррекцию гиперурикемии и подходящим образом регулировать содержание мочевой кислоты.

Считается, что гиперурикемия осложняется заболеваниями, связанными с образом жизни, такими как ожирение, гиперлипидемия, аномальная толерантность к глюкозе и гипертензия с высокими показателями давления (см. непатентный документ 1 (стр. 7-9)). Увеличение концентрации уратов в сыворотке крови характеризуется положительной взаимосвязью с показателем смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку высокая концентрация уратов в сыворотке крови увеличивает смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, предполагается, что увеличение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови самостоятельно и значительно связано с риском смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (см. непатентный документ 2).

Также предполагается, что концентрация уратов в сыворотке крови представляет собой высокий фактор риска инфаркта миокарда и кровоизлияния в мозг (см. непатентный документ 3). До настоящего момента сообщалось, что гиперурикемия ассоциирована с ожирением, гиперлипидемией, дислипидемией, аномальной толерантностью к глюкозе, сахарным диабетом, метаболическим синдромом, заболеванием почек (например, почечная недостаточность, протеинурия, терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD) и т.п.), сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, заболевание сонных артерий, эндотелиальная дисфункция, артериосклероз, гипертрофия сердца, цереброваскулярное заболевание и т.п.) или является фактором риска этих заболеваний (см. непатентные документы 2-11). Также сообщалось, что концентрация мочевой кислоты увеличивается в спинномозговой жидкости при сосудистой деменции (см. непатентный документ 12).

В этих обстоятельствах предполагается, что снижение содержания уратов в крови может отсрочить развитие заболевания почек, а также может снизить риск сердечно-сосудистого заболевания (см. непатентные документы 5, 8, 13 и 14), и сообщается, что лечение также следует применять в случае бессимптомной гиперурикемии (см. непатентный документ 14).

Соответственно считается, что снижение содержания уратов в крови при вышеупомянутых заболеваниях эффективно для лечения или профилактики указанных заболеваний, а также важно с точки зрения предотвращения рецидива инфаркта миокарда и поддержания функции почек.

Основной фактор увеличения содержания уратов в крови включает повышенную продукцию и недостаточное выведение мочевой кислоты. Считается, что способ супрессии продукции мочевой кислоты или ускорения выведения мочевой кислоты является эффективным для снижения содержания уратов в крови. Известно, что обладающее первым механизмом действия лекарство (ингибитор продукции мочевой кислоты) включает аллопуринол, тогда как обладающее последним механизмом действия лекарство (урикозурическое лекарство) включает бензбромарон, пробенецид, соединение по JP-A-2006-176505 (патентный документ 1) и т.п.

Японское руководство по лечению гиперурикемии и подагры в качестве общего правила предписывает, что в случае лечения гиперурикемии урикозурические лекарства применяют у пациентов с недостаточным выведением мочевой кислоты, а ингибиторы продукции мочевой кислоты применяют у пациентов с повышенной продукцией мочевой кислоты, соответственно (см. непатентный документ 1 (стр. 31-32)).

Сообщается, что в Японии пациенты с недостаточным выведением мочевой кислоты составляют приблизительно 60% от всех пациентов с гиперурикемией, а пациенты смешанного типа с недостаточным выведением и повышенной продукцией мочевой кислоты составляют приблизительно 25% от всех пациентов с гиперурикемией (непатентный документ 15). Также сообщается, что недостаточное выведение мочевой кислоты наблюдается приблизительно у 85% пациентов с подагрой, и даже у пациентов с повышенной продукцией мочевой кислоты среднее значение выведения мочевой кислоты значительно ниже, чем у здорового человека, и недостаточное выведение мочевой кислоты предположительно является обычным явлением у всех пациентов с подагрой (непатентный документ 16).

Соответственно, при гиперурикемии (особенно при подагре) считается важным лечение пациентов с недостаточным выведением мочевой кислоты, и значимость существования урикозурического лекарства особенно велика.

Из числа основных урикозурических лекарств пробенецид практически не используется, поскольку он обладает слабым действием и определенно вызывает желудочно-кишечные расстройства и взаимодействует с другими лекарствами; при этом сообщалось о серьезном повреждении печени бензбромароном, который обладает сильным урикозурическим действием и часто используется в Японии в качестве урикозурического лекарства (см. непатентный документ 17).

Бензбромарон или его аналог характеризуется митохондриальной токсичностью, например, ингибированием активности ферментативного комплекса дыхательной цепи митохондрии, разобщающим воздействием, ингибированием дыхания, ингибированием окисления β-жирных кислот, снижением мембранного потенциала митохондрии, апоптозом, продукцией активных форм кислорода и т.п., и митохондриальная токсичность предположительно вовлечена в индукцию повреждения печени (см. непатентные документы 18 и 19). Активный метаболит бензбромарона, 6-гидроксибензбромарон, также характеризуется токсичностью в отношении митохондрий.

Кроме того, бензбромарон обладает ингибирующим действием в отношении цитохрома P450 (CYP), который является ферментом, метаболизирующим лекарства, и характеризуется особенно сильным ингибирующим действием в отношении CYP2C9, и предположительно вызывает фармакокинетическое взаимодействие лекарств (см. непатентные документы 20 и 21).

В JP-A-2006-176505 (патентный документ 1) описано азотсодержащее соединение с конденсированными кольцами, которое обладает ингибирующим действием в отношении URAT1 как типа переносчиков урата, а также имеет структуру, аналогичную структуре соединений по настоящему изобретению. Однако это соединение не обладает достаточным эффектом, и новое применимое на практике урикозурическое лекарство разработано не было.

Недавно были получены результаты, что урикозурическое действие зависит от концентрации лекарства, обладающего таким действием, в моче, то есть урикозурическое лекарство проявляет эффективность лекарства в процессе выведения с мочой (см. патентный документ 2, непатентные документы 22 и 23).

Соответственно, предполагается более мощное, эффективное урикозурическое лекарство, которое выводится с мочой в больших количествах. Однако вышеупомянутые существующие урикозурические лекарства характеризуются очень низкой концентрацией в моче, и нельзя сказать, что достигается удовлетворительная активность.

Что касается выведения лекарства с мочой, то могут быть рассмотрены случай, когда введенное лекарство выводится в виде неизмененного соединения «как есть», и случай, когда лекарство преобразуется до активного метаболита, а затем выводится. В последнем случае существует риск того, что из-за индивидуального различия в продукции активного метаболита может возрасти его количество. Для получения стабильной эффективности лекарства и безопасности более желательным является лекарство, выводимое в виде неизмененного соединения.

Таким образом, желательна разработка лекарственного средства, которое характеризуется высокой концентрацией неизмененного соединения в моче, а также обладает заметным урикозурическим действием и высокой безопасностью по сравнению с существующими урикозурическими лекарствами.

Перечень цитируемых документов

Патентные документы

Патентный документ 1: JP-A-2006-176505

Патентный документ 2: WO 2005/121112

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Guidelines for the Management of Hyperuricemia and Gout (First Edition) pp. 7-9, and pp. 31-32, Gout and Nucleic Acid Metabolism, Vol. 26, Supplement 1, 2002, Japanese Society of Gout and Nucleic Acid Metabolism

Непатентный документ 2: JAMA 283: 2404-2410 (2000)

Непатентный документ 3: Stroke 37: 1503-1507 (2006)

Непатентный документ 4: Nephrology 9: 394-399 (2004)

Непатентный документ 5: Semin. Nephrol. 25: 43-49 (2005)

Непатентный документ 6: J. Clin. Hypertens. 8: 510-518 (2006)

Непатентный документ 7: J. Hypertens. 17: 869-872 (1999)

Непатентный документ 8: Curr. Med. Res. Opin. 20: 369-379 (2004)

Непатентный документ 9: Curr. Pharm. Des. 11: 4139-4143 (2005)

Непатентный документ 10: Hypertension 45: 991-996 (2005)

Непатентный документ 11: Arch. Intern. Med. 169: 342-350 (2009)

Непатентный документ 12: J. Neural. Transm. Park Dis. Dement. Sect. 6: 119-126 (1993)

Непатентный документ 13: Am. J. Kidney Dis. 47: 51-59 (2006)

Непатентный документ 14: Hyperuricaemia and Gout 9: 61-65 (2001)

Непатентный документ 15: Nippon Rinsho 54: 3230-3236 (1996)

Непатентный документ 16: Nippon Rinsho 54: 3248-3255 (1996)

Непатентный документ 17: J. Hepatol. 20: 376-379 (1994)

Непатентный документ 18: J. Hepatol. 35: 628-636 (2001)

Непатентный документ 19: Hepatology 41: 925-935 (2005)

Непатентный документ 20: Journal of Saitama Medical University (J. Saitama. Med. School) 30: 187-194 (2004)

Непатентный документ 21: Drug Metab. Dispos. 31: 967-971 (2003)

Непатентный документ 22: Proceedings of the 42nd Annual Meeting of the Japanese Society of Gout and Nucleic Acid Metabolism, p. 59 (2009)

Непатентный документ 23: ACR 2008 Annual Scientific Meeting, No. 28

Краткое описание сущности изобретения

Техническая задача

Целью настоящего изобретения является создание новых соединений и фармацевтического препарата, которые обладают заметным урикозурическим действием.

Решение задачи

Для достижения описанной выше цели изобретения авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили новое производное фенола, обладающее высокой безопасностью и заметным урикозурическим действием, оформив тем самым настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к новому производному фенола, представленному следующей общей формулой (1):

[Химическая формула 1]

,

где R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую алкоксигруппу, галогеналкильную группу, галогеналкоксигруппу, алкилсульфанильную группу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу, замещенную низшим алкилом карбамоильную группу, насыщенную азотсодержащую гетероциклическую N-карбонильную группу, атом галогена, цианогруппу или атом водорода, R³ представляет собой низшую алкильную группу, галогеналкильную группу, атом галогена, гидроксильную группу или атом водорода, и X представляет собой атом серы, -S(=O)- или -S(=О)₂, к его фармацевтически приемлемой соли, и к их гидрату и их сольвату, и к содержащей их фармацевтической композиции.

В настоящем описании «низшая алкильная группа» представляет собой C_1-6алкильную группу, и может представлять собой любую из неразветвленной, разветвленной и циклической низших алкильных групп, и алкильную группу, состоящую из их сочетания. Это же должно относиться к алкильным фрагментам заместителей, содержащих алкильный фрагмент [низшая алкоксигруппа, замещенная низшим алкилом карбамоильная группа, алкилсульфанильная группа и т.д.]. Примеры C_1-6алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу и т.п. Примеры низшей алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, циклопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, н-гексилоксигруппу и т.п. Примеры низшей галогеналкоксигруппы включают трифторметоксигруппу и трифторэтоксигруппу. Примеры низшей галогеналкильной группы включают трифторметильную группу, трифторэтильную группу и т.п. Примеры низшей алкилсульфанильной группы включают метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу, изопропилсульфанильную группу и т.п. Примеры атома галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Примеры замещенной низшим алкилом карбамоильной группы включают метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, диэтилкарбамоильную группу и т.п. Примеры насыщенной азотсодержащей гетероциклической N-карбонильной группы включают пирролидин-1-илкарбонильную группу, тиазолидин-3-илкарбонильную группу, 1-оксотиазолидин-3-илкарбонильную группу, 1,1-диоксотиазолидин-3-илкарбонильную группу и т.п. Примеры низшей алкенильной группы включают винильную группу, пропенильную группу и т.п. Примеры низшей алкинильной группы включают этинильную группу, пропинильную группу и т.п. Примеры низшей алкилсульфинильной группы включают метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу и т.п. Примеры низшей алкилсульфонильной группы включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу и т.п.

Низшая алкильная группа, представленная R¹, предпочтительно представляет собой этильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу, циклопропильную группу или циклобутильную группу. Низшая галогеналкильная группа предпочтительно представляет собой трифторметильную группу. Низшая алкоксигруппа предпочтительно представляет собой метоксигруппу. Низшая галогеналкоксигруппа предпочтительно представляет собой трифторметоксигруппу. Алкилсульфанильная группа предпочтительно представляет собой метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу или изопропилсульфанильную группу. Алкилсульфонильная группа предпочтительно представляет собой метилсульфонильную группу. Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора. Замещенная низшим алкилом карбамоильная группа предпочтительно представляет собой диметилкарбамоильную группу. Насыщенная азотсодержащая гетероциклическая N-карбонильная группа предпочтительно представляет собой пирролидин-1-илкарбонильную группу, тиазолидин-3-илкарбонильную группу, 1-оксотиазолидин-3-илкарбонильную группу или 1,1-диоксотиазолидин-3-илкарбонильную группу. Низшая алкинильная группа предпочтительно представляет собой этинильную группу. Низшая алкилсульфинильная группа предпочтительно представляет собой метилсульфинильную группу. R² предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора, цианогруппу, метилсульфонильную группу или трифторметильную группу. X предпочтительно представляет собой атом серы или -S(=О)₂-. R³ предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, трифторметильную группу или атом водорода.

Более предпочтительно, в качестве примеров могут быть представлены соединения, в которых X представляет собой -S(=О)₂-, R¹ представляет собой атом хлора, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, алкилсульфанильную группу или трифторметильную группу, R² представляет собой цианогруппу, атом хлора, атом фтора, метилсульфонильную группу или трифторметильную группу, и R³ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу.

В частности, соединения предпочтительно представляют собой 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, 3-(3-хлор-5-циано-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, 3-(3-циано-4-гидрокси-5-трифторметилбензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-l,3-бензотиазол, 3-(3-циано-5-этил-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, 3-(3-циано-4-гидрокси-5-метилсульфанилбензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, 3-(3-циано-5-этилсульфанил-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, 3-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилсульфанилбензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, 3-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, 3-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, 3-(3-хлор-4-гидрокси-5-трифторметилбензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, 3-(3-хлор-4-гидрокси-5-трифторметоксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, 3-(5-трет-бутил-4-гидрокси-3-метилсульфонилбензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, 3-(3-циано-5-циклопропил-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, 3-(3-циано-5-этинил-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол или их фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или их сольват.

Что касается соединений по настоящему изобретению, то могут существовать изомеры. Например, могут существовать геометрические изомеры, оптические изомеры или диастереоизомеры. Любой отдельный изомер из указанных изомеров, произвольные смеси изомеров, рацематы и т.п. подпадают под объем настоящего изобретения.

В зависимости от типа заместителя соединения по настоящему изобретению могут формировать основно-аддитивную соль или кислотно-аддитивную соль. Конкретного ограничения по типу соли не существует, и ее примеры включают без ограничения соли металлов, такие как соли натрия, соли калия и соли кальция; основно-аддитивные соли, такие как соли аммония и соли органических аминов; соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, сульфаты и нитраты; соли органических кислот, такие как пара-толуолсульфонаты, метансульфонаты и соли винной кислоты.

Соединения по настоящему изобретению и их соли могут существовать в виде гидрата или сольвата, и указанные вещества также подпадают под объем настоящего изобретения. Примеры гидратов включают 1/2 гидраты, моногидраты, дигидраты и т.п.

Пролекарство в качестве эквивалентного соединения нового производного фенола, представленного общей формулой (1) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или их гидрата или их сольвата, также подпадает под объем настоящего изобретения. «Пролекарство» означает соединение, которое преобразуется до соединения (1) по механизму метаболизма in vivo, т.е. соединение, которое ферментативно вызывает окисление, восстановление или гидролиз in vivo, или вызывает гидролиз кислотой желудочного сока, и преобразуется тем самым до соединения общей формулы (1). Примеры пролекарства общей формулы (1) включают соединения, в которых фенольная гидроксильная группа модифицирована ацильной группой, алкильной группой и т.п., например, ацетилированные и пивалоилированные соединения.

Указанные соединения могут быть синтезированы из соединения (1) известным способом. Пролекарство соединения (1) может представлять собой пролекарство, которое преобразуется до соединения (1) при условиях, описанных в «Soyaku Kagaku», pp. 204-208, published in 2004 by Tokyo Kagaku Dojin Co. Ltd.

Конкретного ограничения по способу синтеза соединений по настоящему изобретению не существует, и, например, они могут быть синтезированы в соответствии со следующими стадиями. В этом случае иногда они могут быть получены, эффективно с точки зрения методики синтеза, путем введения подходящей защитной группы в функциональную группу исходного вещества или промежуточного соединения, зависящей от типа функциональной группы. Примеры такой функциональной группы включают аминогруппу, гидроксигруппу, карбоксигруппу и т.п. Если синтез проводят путем введения защитной группы в функциональную группу, то необходимое соединение может быть получено путем удаления подходящим образом защитной группы на соответствующих стадиях синтеза. Примеры типа такой защитной группы и способов защиты и снятия защиты включают таковые, описанные, например, в Greene and Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)», и т.п.

Полезные эффекты настоящего изобретения

Новое производное фенола по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или их сольват, характеризуется высокой концентрацией неизмененного соединения в моче, а также обладает превосходным урикозурическим действием и является превосходным в плане безопасности, а потому применимо в качестве лекарственного средства для ускорения выведения мочевой кислоты; лекарственного средства для снижения количества мочевой кислоты и/или концентрации мочевой кислоты в крови и/или ткани; лекарственного средства для применения при профилактике и/или лечении заболевания, ассоциированного с мочевой кислотой в крови и/или ткани; лекарственного средства для применения при профилактике и/или лечении гиперурикемии; и лекарственного средства для применения при профилактике и/или лечении заболевания, ассоциированного с гиперурикемией и/или заболевания, сопровождающегося гиперурикемией.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлена общая формула, отражающая новое производное фенола по настоящему изобретению.

Описание вариантов осуществления

Типичный способ синтеза новых производных фенола, представленных следующей общей формулой (1) по настоящему изобретению, будет описан ниже.

<Способ получения>

Первая стадия: Хлорангидрид (3) может быть синтезирован из промежуточного соединения карбоновой кислоты (2) в качестве исходного вещества в органическом растворителе с использованием тионилхлорида, пентахлорида фосфора, трихлорида фосфора, оксихлорида фосфора, оксалилхлорида и т.п.

Вторая стадия: 2,3-дигидро-1,3-бензотиазол (5), замещенный R³, может быть получен путем осуществления взаимодействия 2-аминобензолтиола (4), замещенного R³, с водным раствором формалина, или с эквивалентом формальдегида, таким как параформальдегид.

Третья стадия: Соединение амида (6) может быть синтезировано путем конденсации синтезированного на первой стадии хлорангидрида, в котором фенол защищен, и синтезированного на второй стадии 2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, замещенного R³, в присутствии общепринятого основания.

Четвертая стадия: Если R¹, R² и R³ соединения амида (6) представляют собой функциональные группы, на которые не влияет процесс окисления, то сульфоксид или сульфон могут быть получены путем общепринятого окисления с использованием органической пероксикислоты, такой как перхлорбензойная кислота или перуксусная кислота, пероксида водорода, и катализатора. Если R¹ представляет собой функциональную группу, на которую влияет процесс окисления, например, алкилсульфанильную группу и т.д., то производное сульфона может быть синтезировано с одновременным проведением окисления. В случае синтеза производного, в котором R¹ представляет собой алкилсульфанильную группу, производное может быть получено из соединения, в котором R¹ представляет собой галоген, такой как йод, с применением реакции сочетания или т.д.

Пятая стадия: Что касается снятия защиты с защищенной гидроксифенольной группы, то целевой продукт (1) может быть синтезирован, например, в условиях снятия защиты, описанных в «Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)» (written by Greene and Wuts). Например, если защитная группа представляет собой метильную группу, то целевой продукт (1) может быть получен путем нагревания по меньшей мере эквивалентного количества хлорида лития в N,N-диметилформамиде. В случае бензильной группы целевой продукт (1) может быть получен путем проведения каталитического гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий.

Промежуточное соединение карбоновой кислоты (2), используемое на первой стадии, может быть синтезировано из соответствующих исходных веществ путем проведения следующего общепринятого реакционного процесса, представленного на следующей схеме

Способ синтеза i) Способ синтеза сложного эфира 4-гидроксибензойной кислоты, замещенного в 3-м положении: Например, что касается соединения, в котором R⁵ представляет собой трифторметоксигруппу, то соединение (11), в котором R⁵ представляет собой трифторметоксигруппу и которое представляет собой исходное вещество для способа синтеза ii), может быть синтезировано путем ацетилирования 2-трифторметоксифенола (8) уксусным ангидридом или т.п., с проведением перегруппировки Фриса с использованием трифторметансульфоновой кислоты или т.п., с последующим проведением защиты гидроксильной группы и этерификации путем галоформной реакции.

Способ синтеза ii) При помощи следующей методики соединение, в котором R⁶ представляет собой атом галогена, и R⁵ представляет собой цианогруппу, трифторметильную группу или трифторметоксигруппу, может быть синтезировано из сложного эфира 4-гидроксибензойной кислоты (11), замещенной в 3-м положении.

Например, промежуточное соединение сложного эфира (13), в котором R⁶ представляет собой атом галогена, и R⁵ представляет собой цианогруппу, может быть синтезировано путем галогенирования сложного эфира 3-циано-4-гидроксибензойной кислоты (11) общепринятым галогенирующим агентом, таким как N-хлорсукцинимид (NCS), N-бромсукцинимид (NBS) или N-йодсукцинимид (NIS), с последующим осуществлением взаимодействия фенольной гидроксигруппы с диметилсерной кислотой, бензилбромидом и т.д. в присутствии общепринятого основания, выполняя тем самым защиту при помощи R⁴ (метильная группа, бензильная группа или т.п.). Полученное таким образом промежуточное соединение сложного эфира (13) подвергали общепринятой реакции гидролиза с получением промежуточного соединения карбоновой кислоты (14). Например, в следующих условиях гидролиза промежуточное соединение карбоновой кислоты может быть синтезировано путем осуществления взаимодействия при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником в органическом растворителе, воде или в растворителе, смешанном с органическим растворителем, в присутствии соответствующего для реакции количества кислоты или основания. Примеры кислоты включают соляную кислоту, серную кислоту, бромистоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту и т.п., и примеры основания включают гидроксид натрия, гидроксид лития и т.п.

Что касается промежуточного соединения сложного эфира (13-1), в котором R⁶ представляет собой атом йода, то атом йода может быть преобразован до функциональной группы, которая может быть введена путем обычной реакции сочетания.

Например, промежуточное соединение сложного эфира (15-1), в котором R⁷ представляет собой алкильную группу, алкинильную группу или алкилсульфанильную группу, может быть синтезировано из промежуточного соединения сложного эфира (13-1-1), в котором R⁵ представляет собой цианогруппу, и R⁶ представляет собой атом йода, в присутствии катализатора, такого как палладий или никель, с применением борорганического соединения, алкина, диалкилдисульфида и т.п. Кроме того, полученное в этом документе производное алкина может быть преобразовано до производного алкена, производного алкила и т.п. путем проведения общепринятого каталитического восстановления с использованием палладиевого катализатора, газообразного водорода и т.п. Кроме того, промежуточное соединение сложного эфира (15-2), в котором R⁵ представляет собой цианогруппу, и R⁷ представляет собой трифторметильную группу, может быть синтезировано путем осуществления взаимодействия промежуточного соединения сложного эфира (13-1-1) с метилфторсульфонилдифторацетатом при нагревании в присутствии йодида меди. Кроме того, проведение указанных реакций сочетания возможно в случае соединения (12-1), в котором отсутствует защитная группа R⁴. Промежуточное соединение сложного эфира (15), в котором защищена фенолгидроксильная группа, подвергают общепринятой реакции гидролиза с получением промежуточного соединения карбоновой кислоты (16).

Способ синтеза iii) Если R⁸ представляет собой функциональную группу, на которую не влияет последующая реакция, например, алкильную группу, трифторметильную группу, алкоксигруппу или т.п., то промежуточное соединение карбоновой кислоты (23) может быть синтезировано с применением фенола (17), замещенного R⁸ во 2-м положении, в качестве исходного вещества.

Гидроксильную группу фенола, замещенного R⁸ во 2-м положении, защищали метоксиметильной группой или т.п., литировали литийорганическим реагентом (н-бутиллитием, втор-бутиллитием, метиллитием и т.д.) и формилировали N,N-диметилформамидом (DMF), а затем снимали защитную группу с гидроксильной группы с получением салицилальдегида (19), замещенного в 3-м положении. Соединение (21) может быть получено путем проведения бромирования гидроксильной группы в пара-положении, путем защиты гидроксильной группы и путем защиты формильной группы. 3-Формил-4-алкоксибензойная кислота (22), замещенная R⁸ в 5-м положении, может быть синтезирована путем добавления магния и активирующего агента с получением реактива Гриньяра, взаимодействия с диоксидом углерода, и последующим снятием защиты в кислых условиях. Промежуточное соединение карбоновой кислоты (23), замещенное цианогруппой в 3-м положении, может быть синтезировано путем осуществления взаимодействия 3-формил-4-алкоксибензойной кислоты (22) с гидроксиламином с получением оксима, и последующим проведением реакции дегидратации оксима, превращая, тем самым, формильную группу в цианогруппу.

Кроме того, промежуточное соединение карбоновой кислоты (26), замещенное карбамоильной группой в 3-м положении, может быть синтезировано путем преобразования карбоновой кислоты (22) до сложного эфира и окисления формильной группы с получением карбоновой кислоты (24), путем осуществления взаимодействия карбоновой кислоты с амином в присутствии конденсирующего агента и последующего проведения гидролиза сложного эфира.

Синтезированные описанными выше способами соединения общей формулы (1) могут быть выделены и очищены в свободной форме или форме соли путем общепринятых химических операций, таких как экстракция, концентрирование, дистилляция, кристаллизация, фильтрация, перекристаллизация, различные виды хроматографии и т.п. Кроме того, оптические изомеры, стереоизомеры и позиционные изомеры соединений могут быть соответствующим образом выделены методом фракционной перекристаллизации, методом разделения на хиральной колонке, методом образования диастереоизомеров и т.п.

Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного(ых) ингредиента(ов) вещество(а), выбранное(е) из группы, состоящей из соединения, представленного общей формулой (1), и его фармацевтически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата, может быть использовано «как есть», или может быть использовано в виде состава, содержащего одну, или две, или более фармацевтических добавок. Фармацевтическая композиция может быть использована в любой лекарственной форме и может применяться в виде таблеток, пилюль, капсул, порошков, ожиженных гранул, гранул, растворов, суспензий, сиропов, инъекционных препаратов, наружных препаратов, суппозиториев и т.п.

На типы фармацевтических добавок особых ограничений не существует, если фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов вещество(а), выбранное(е) из группы, состоящей из соединения, представленного общей формулой (1), и его фармацевтически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата, используется в виде вышеупомянутого фармацевтического состава, и возможно применение оснований, наполнителей, смазок, покровных веществ, глазировочных средств, смачивающих веществ, связующих веществ, разрыхлителей, растворителей, солюбилизаторов, растворяющих агентов, способствующих растворению агентов, суспендирующих веществ, диспергирующих веществ, эмульгаторов, поверхностно-активных веществ, изотонических веществ, буферных веществ, регуляторов pH, успокаивающих средств, антисептиков, консервантов, стабилизаторов, антиоксидантов, красителей, подсластителей и т.п., по отдельности или в подходящем сочетании.

Примеры оснований включают каолин, какао-масло, кукурузный крахмал, высушенный гель гидроксида алюминия, кристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, макрогол и т.п. Примеры наполнителей включают лактозу, сахарозу, крахмал, D-маннит, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы (гидроксипропилцеллюлоза, кармелоза кальция, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, и т.д.), легкую безводную кремниевую кислоту, фосфорнокислый кальций и т.п. Примеры смазок включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, оксид титана и т.п. Примеры покровных веществ включают кармелозу кальция, оксид титана, стеарат алюминия, тальк и т.п. Примеры глазировочных средств включают сахарозу, лактозу, желатин, парафин, кристаллическую целлюлозу, и т.п. Примеры смачивающих веществ включают глицерин, мочевину, макрогол и т.п. Примеры связующих веществ включают кристаллическую целлюлозу, сахарозу, порошкообразную аравийскую камедь, аргинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлозу, крахмал, сахарозу, очищенный желатин, декстрин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилэтилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, пуллулан, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и т.п. Примеры разрыхлителя включают сахарозу, лактозу, крахмал, порошок агара, кроссповидон, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия, кармелозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лимонный ангидрид, лаурилсульфат натрия, дигидрофосфат кальция и т.п. Примеры растворителей включают очищенную воду, воду для инъекций, этанол, глицерин, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, соляную кислоту, уксусную кислоту и т.п. Примеры солюбилизаторов включают глицерин, полиоксилстеарат, полисорбат, макрогол и т.п. Примеры растворяющих агентов включают, в дополнение к используемым в качестве вышеупомянутых растворителей, гидроксид натрия, карбонат натрия, меглумин и т.п. Примеры способствующих растворению агентов включают соляную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, цитрат натрия, аспарагиновую кислоту, гидроксид натрия, этанол, пропиленгликоль, D-маннит, бензоант н