Производные тиофена

Производные тиофена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящая заявка относится к области органической химии и фармацевтической химии.

Уровень техники

TNFα представляет собой цитокин, вырабатываемый в основном мононуклеарными фагоцитами в ответ на иммуностимуляторы. TNFα способен участвовать в большинстве процессов, таких как дифференцировка, агрегация и пролиферация клеток, деградация белка и т.п. При низком уровне TNFα обладает защитными эффектами, направленными на предупреждение инфекционных субстанций, опухолей и повреждений тканей. Однако избыточное высвобождение TNFα будет индуцировать заболевания. Например, когда TNFα вводят млекопитающим или человеку, он будет индуцировать или усиливать воспаление, лихорадочное состояние, сердечно-сосудистые эффекты, кровотечение, свертывание крови и острую реакцию, похожую на острую инфекцию и шоковые состояния. Избыток или неконтролируемое количество TNFα, продуцируемое в организмах животных или человека, часто указывает на наличие следующих заболеваний: эндотоксикоза и/или синдромов токсического шока, кахексии, нервных дыхательных синдромов у взрослых, злокачественных опухолей (таких как солидные опухоли и опухоли кровеносных сосудов), болезней сердца (таких как острая сердечная недостаточность), вирусных инфекций, генетических заболеваний, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний или аутоиммунных болезней.

Злокачественная опухоль является особенно деструктивным заболеванием. Повышенный уровень TNFα в крови указывает на риски наличия злокачественных опухолей или распространения злокачественных опухолей. Обычно у здорового субъекта опухолевые клетки не могут выживать в системе циркулирования (крови). Одна из причин заключается в том, что внутренняя стенка сосуда является препятствием для экстравазации онкоцитов. Исследования показывают, что ELAM-1 на эндотелиальных клетках может опосредовать усиление адгезии опухолевых клеток толстой кишки на эндотелии, обработанном цитокинами.

Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) также принимает участие во многих заболеваниях и расстройствах, таких как, но не ограничиваясь перечисленным, астма, воспаление и другие расстройства. Когда возникает воспаление, повышенная концентрация цАМФ в лейкоцитах будет ингибировать активацию лейкоцитов и затем высвобождать факторы, регулирующие воспаление, включая TNFα, NF-ΚB и т.п. Повышенный уровень цАМФ также будет вызывать расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей.

Основной клеточный механизм инактивации цАМФ заключается в том, что семейство изоферментов, известное как фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов (PDE), разрушает цАМФ. Известно, что существует одиннадцать членов PDE-семейства. К настоящему времени было показано, что для ингибирования высвобождения медиаторов воспаления и расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей особенно эффективно ингибирование фермента PDE4. Следовательно, фермент PDE4 является одной из мишеней лекарственного лечения, представляющей интерес. Ингибирование фермента PDE4 вызывает повышенный уровень цАМФ и тем самым регулирует уровень TNFα, обеспечивая при этом лечение воспаления, такого как септический шок, септицемия, эндоксиновый бактериально-токсический шок, гемический шок, септический синдром заболевания, ишемически-реперфузионное повреждение, микобактериальная малярийная инфекция, менингит, псориаз, острая сердечная недостаточность, фиброзирующее заболевание, кахексия, отторжение трансплантата, опухоль, заболевание, связанное с аутоиммунными расстройствами, возможная СПИД-инфекция, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другое воспалительное заболевание, болезнь Крона, ульцеративный колит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, лепрозная узловатая эритема, радиационное повреждение, гипероксическое повреждение легких и т.п., инфекционное заболевание, иммунное заболевание или другое злокачественное заболевание.

Современные ингибиторы фермента PDE4 проявляют клиническую эффективность в отношении различных воспалительных заболеваний, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), аллергический ринит, аллергический дерматит и т.п. В моделях на животных они также показывают эффективность в отношении других различных заболеваний, включая артрит, септицемию и т.п. Однако у них имеются неблагоприятные реакции, такие как тошнота, рвота и т.п., поскольку они не могут специфически ингибировать фермент PDE4, так что их клиническое применение на практике ограничено. Следовательно, для того чтобы уменьшить неблагоприятные реакции лекарственного средства и сохранить его противовоспалительную активность, возможно получение специфических ингибиторов фермента PDE4.

Сущность изобретения

В одном из аспектов настоящая заявка относится к соединению формулы (I), его стереоизомеру, энантиомеру, или таутомеру, или к смеси его стереоизомеров, его фармацевтически приемлемой соли, его полиморфной модификации, его сольвату, его пролекарству или его метаболиту:

в которой

каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, гидрокси, циано, нитро и необязательно замещенного NR⁶R⁷;

R³ выбран из группы, состоящей из гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкил(алкилен)окси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил(алкилен)окси и необязательно замещенного NR⁶R⁷;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкилтио, циано, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного (алкилен)циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкил(алкилен)окси, необязательно замещенного циклоалкилокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси и необязательно замещенного арил(алкилен)окси;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного C(О)R⁸ и необязательно замещенного SO₂R⁸, или R⁶ и R⁷ вместе представляют собой необязательно замещенный 1,4-бутилиден, необязательно замещенный 1,5-пентилиден, необязательно замещенный 1,6-гексилиден или необязательно замещенный CH₂CH₂XCH₂CH₂, в котором X выбран из группы, состоящей из О, S и NR⁸; и

R⁸ выбран из группы, состоящей из атома водорода и необязательно замещенного алкила.

В еще одном аспекте настоящая заявка относится к способу получения соединения формулы (I), включающему в себя взаимодействие соединения формулы (A-IV) с соединением формулы (A-VII) с получением соединения формулы (I):

в которых

каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, гидрокси, циано, нитро и необязательно замещенного NR⁶R⁷;

R³ выбран из группы, состоящей из гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкил(алкилен)окси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил(алкилен)окси и необязательно замещенного NR⁶R⁷;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкилтио, циано, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного (алкилен)циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкил(алкилен)окси, необязательно замещенного циклоалкилокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси и необязательно замещенного арил(алкилен)окси;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного C(О)R⁸ и необязательно замещенного SO₂R⁸, или R⁶ и R⁷ вместе представляют собой необязательно замещенный 1,4-бутилиден, необязательно замещенный 1,5-пентилиден, необязательно замещенный 1,6-гексилиден или необязательно замещенный CH₂CH₂XCH₂CH₂, в котором X выбран из группы, состоящей из О, S и NR⁸;

R⁸ выбран из группы, состоящей из атома водорода и необязательно замещенного алкила.

В еще одном аспекте настоящая заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его стереоизомера, энантиомера или таутомера, или смеси его стереоизомеров, его фармацевтически приемлемой соли, его полиморфной модификации, его сольвата, его пролекарства или его метаболита,

в которой

каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, гидрокси, циано, нитро и необязательно замещенного NR⁶R⁷;

R³ выбран из группы, состоящей из гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкил(алкилен)окси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил(алкилен)окси и необязательно замещенного NR⁶R⁷;

Каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкилтио, циано, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного (алкилен)циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкил(алкилен)окси, необязательно замещенного циклоалкилокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси и необязательно замещенного арил(алкилен)окси;

Каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного C(О)R⁸ и необязательно замещенного SO₂R⁸, или R⁶ и R⁷ вместе представляют собой необязательно замещенный 1,4-бутилиден, необязательно замещенный 1,5-пентилиден, необязательно замещенный 1,6-гексилиден или необязательно замещенный CH₂CH₂XCH₂CH₂, в котором X выбран из группы, состоящей из О, S и NR⁸;

R⁸ выбран из группы, состоящей из атома водорода и необязательно замещенного алкила.

В еще одном аспекте настоящая заявка относится к способу уменьшения активности фермента PDE4, включающему в себя контактирование фермента PDE4 с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, или таутомера, или смеси его стереоизомеров, его фармацевтически приемлемой соли, его полиморфной модификации, его сольвата, его пролекарства или его метаболита,

в которой

каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, гидрокси, циано, нитро и необязательно замещенного NR⁶R⁷;

R³ выбран из группы, состоящей из гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкил(алкилен)окси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил(алкилен)окси и необязательно замещенного NR⁶R⁷;

Каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкилтио, циано, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного (алкилен)циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкил(алкилен)окси, необязательно замещенного циклоалкилокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси и необязательно замещенного арил(алкилен)окси;

Каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного C(О)R⁸ и необязательно замещенного SO₂R⁸, или R⁶ и R⁷ вместе представляют собой необязательно замещенный 1,4-бутилиден, необязательно замещенный 1,5-пентилиден, необязательно замещенный 1,6-гексилиден или необязательно замещенный CH₂CH₂XCH₂CH₂, в котором X выбран из группы, состоящей из O, S и NR⁸;

R⁸ выбран из группы, состоящей из атома водорода и необязательно замещенного алкила.

В еще одном аспекте настоящая заявка относится к способу лечения заболеваний или состояний, опосредованных ферментом PDE4, включающему в себя введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомера, энантиомера или таутомера или смеси его стереоизомеров, его фармацевтически приемлемой соли, его полиморфной модификации, его сольвата, его пролекарства или его метаболита,

в которой

каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, гидрокси, циано, нитро и необязательно замещенного NR⁶R⁷;

R³ выбран из группы, состоящей из гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкил(алкилен)окси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил(алкилен)окси и необязательно замещенного NR⁶R⁷;

Каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкилтио, циано, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного (алкилен)циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкил(алкилен)окси, необязательно замещенного циклоалкилокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси и необязательно замещенного арил(алкилен)окси;

Каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного C(О)R⁸ и необязательно замещенного SO₂R⁸, или R⁶ и R⁷ вместе представляют собой необязательно замещенный 1,4-бутилиден, необязательно замещенный 1,5-пентилиден, необязательно замещенный 1,6-гексилиден или необязательно замещенный CH₂CH₂XCH₂CH₂, в котором X выбран из группы, состоящей из O, S и NR⁸;

R⁸ выбран из группы, состоящей из атома водорода и необязательно замещенного алкила.

Подробное описание изобретения

Чтобы обеспечить понимание различных описываемых вариантов осуществления изобретения, в следующее описание включены некоторые конкретные детали. Однако специалисту в данной области будет понятно, что варианты осуществления изобретения можно применять на практике без одной или нескольких таких конкретных деталей или с другими способами, компонентами, материалами и т.д.

Если контекст описания не требует иного, на всем протяжении описания и формулы изобретения, которая следует за ним, термин "содержать" и его вариации, такие как "содержит" и "содержащий" должны интерпретироваться в открытом, широком смысле, который понимается как "включают в себя, но не ограничиваются перечисленным".

На всем протяжении данного описания ссылка на "один из вариантов осуществления изобретения" или "вариант осуществления изобретения", или "еще один вариант осуществления изобретения", или "некоторые варианты осуществления изобретения " означает, что отдельный определяемый признак, структура или характерная особенность, описанные в связи с вариантами осуществления изобретения, включены по меньшей мере в один вариант осуществления изобретения. Следовательно, появление фраз "в одном из вариантов осуществления изобретения", или "в варианте осуществления изобретения", или "в еще одном варианте осуществления изобретения", или "в некоторых вариантах осуществления изобретения" в различных местах на протяжении данного описания необязательно относится только к одному и тому же варианту осуществления изобретения. Более того, отдельные признаки, структуры или характерные особенности могут объединяться любым подходящим образом в одном или нескольких вариантах осуществления изобретения.

Следует отметить, что применяемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа ("a", "an" и "the") включают в себя множество определяемых объектов, если в контексте очевидным образом не указано иначе. Следовательно, например, реакционная смесь, содержащая "катализатор", содержит один катализатор, два или более катализаторов. Также следует отметить, что применение "или" означает "и/или", если не указано иначе.

Определения

Некоторым упомянутым здесь химическим группам предшествует условное обозначение, указывающее суммарное число атомов углерода, которое должно находиться в обозначаемой химической группе. Например, C₇-C₁₂-алкил описывает алкил, который указан ниже, содержащий в целом от 7 до 12 атомов углерода, и C₄-C₁₂-циклоалкилалкил описывает циклоалкилалкил, который указан ниже, содержащий в целом от 4 до 12 атомов углерода. Суммарное число атомов углерода в условном обозначении не включает в себя атомы углерода, которые могут присутствовать в заместителях описанных групп.

Соответственно, применяемые в описании и прилагаемой формуле изобретения, если не указано нечто противоположное, следующие термины имеют значения, указывающие:

"Гидрокси" относится к группе -OH.

"Циано" относится к группе -CN.

"Нитро" относится к группе -NO₂.

Применяемый здесь термин "алкил" относится к алифатической углеводородной группе. Алкильный фрагмент может представлять собой "насыщенную алкильную" группу, что означает, что она не содержит каких-либо алкеновых или алкиновых фрагментов. Алкильный фрагмент также может представлять собой "ненасыщенный алкильный" фрагмент, что означает, что он содержит по меньшей мере один алкеновый или алкиновый фрагмент. "Алкеновый" фрагмент относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от двух до восьми атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, который присоединен к остатку молекулы простой одинарной связью, например, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пент-1,4-диенил, и т.п. "Алкиновый" фрагмент относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от двух до восьми атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, который присоединен к остатку молекулы простой одинарной связью. Алкильный фрагмент, как насыщенный, так и ненасыщенный, может иметь разветвленную цепь или прямую цепь.

Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (всякий раз, когда такое выражение встречается в настоящем документе, числовой диапазон, такой как "от 1 до 20", относится к каждому целому числу из заданного диапазона чисел; например, "от 1 до 20 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д. до 20 атомов углерода и, включая 20 атомов углерода, несмотря на то, что настоящее определение также распространяется на случай термина "алкил", когда числовой диапазон не определен). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода. Алкильная группа соединений согласно настоящей заявке может определяться как "C₁-C₄-алкил" или с помощью похожих определений. В качестве только примера "C₁-C₄-алкил" обозначает, что в алкильной цепи присутствует от одного до четырех атомов углерода, то есть алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и т-бутила.

Алкильная группа необязательно может быть замещенной, то есть может быть замещенной или незамещенной. Когда алкильная группа является замещенной, группу-заместитель (заместители) выбирают в индивидуальном порядке и независимо из циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклических групп, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, атома галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбоксила, O-карбоксила, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, тригалогенметансульфонила, -NR'R" или амино, включая моно- и дизамещенную аминогруппу и ее защищенные производные. Типичные алкильные группы включают в себя, но никоим образом не ограничиваются перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, т-бутил, пентил, гексил, этил, пропенил, бутенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Всякий раз, когда заместитель описан как "необязательно замещенный", такой заместитель может быть замещен одним из указанных выше заместителей.

"C₁-C₄-алкил" относится к алкильной группе, которая определена выше, содержащей от одного до четырех атомов углерода. C₁-C₄-алкильная группа необязательно может быть замещена таким образом, как указано для алкильной группы.

"C₁-C₆-алкил" относится к алкильной группе, которая определена выше, содержащей от одного до шести атомов углерода. C₁-C₆-алкильная группа необязательно может быть замещена таким образом, как указано для алкильной группы.

"C₁-C₁₂-алкил" относится к алкильной группе, которая определена выше, содержащей от одного до двенадцати атомов углерода. C₁-C₁₂-алкильная группа необязательно может быть замещена таким образом, как указано для алкильной группы.

"C₂-C₆-алкил" относится к алкильной группе, которая определена выше, содержащей от двух до шести атомов углерода. C₂-C₆-алкильная группа необязательно может быть замещена таким образом, как указано для алкильной группы.

"C₃-C₆-алкил" относится к алкильной группе, которая определена выше, содержащей от трех до шести атомов углерода. C₃-C₆-алкильная группа необязательно может быть замещена так же, как указано для алкильной группы.

"C₃-C₁₂-алкил" относится к алкильной группе, которая определена выше, содержащей от трех до двенадцати атомов углерода. C₃-C₁₂-алкильная группа необязательно может быть замещена так же, как указано для алкильной группы.

"C₆-C₁₂-алкил" относится к алкильной группе, которая определена выше, содержащей от шести до двенадцати атомов углерода. C₆-C₁₂-алкильная группа необязательно может быть замещена так же, как указано для алкильной группы.

"C₇-C₁₂-алкил" относится к алкильной группе, которая определена выше, содержащей от семи до двенадцати атомов углерода. C₇-C₁₂-алкильная группа необязательно может быть замещена так же, как указано для алкильной группы.

Применяемый здесь термин "алкокси" относится к формуле -OR, в которой R представляет собой алкильную группу, которая определена выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, т-бутокси, амокси, т-амокси и т.п.

Применяемый здесь термин "алкилтио" относится к формуле -SR, в которой R представляет собой алкильную группу, которая определена выше, например, метилмеркапто, этилмеркапто, н-пропилмеркапто, 1-метилэтилмеркапто (изопропилмеркапто), н-бутилмеркапто, изобутилмеркапто, втор-бутилмеркапто, т-бутилмеркапто и т.п.

Применяемый здесь термин "алкилен" относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, соединяющей остаток молекулы с радикальной группой, состоящей из атомов углерода и водорода и содержащей от одного до восьми атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен, этенилен, пропенилиден, н-бутенилиден. Алкиленовая цепь может присоединяться к остатку молекулы и радикальной группе через один атом углерода в пределах цепи или через любые два атома углерода в пределах цепи.

Применяемый здесь термин "арил" относится к карбоциклическому (только атомы углерода) кольцу или двум или более конденсированным кольцам (кольца, в которых совместно участвуют два соседних атома углерода), которые имеют систему полностью делокализованных π-электронов. Примеры арильной группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, флуоренил, фенил и нафтил. Арильная группа, например, может содержать от пяти до двенадцати атомов углерода. Арильная группа согласно настоящей заявке может быть замещенной или незамещенной. Когда арильная группа является замещенной, атомы водорода замещены группой-заместителем (заместителями), которая представляет собой одну или несколько групп, независимо выбранных из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклила, гидрокси, защищенной гидрокси-группы, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, атома галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбоксила, защищенного C-карбоксила, O-карбоксила, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, тригалогенметансульфонила, -NR'R" (R' и R" представляют собой алкильные группы, которые указаны в настоящей заявке) или защищенной аминогруппы.

Применяемый здесь, термин "галоген" относится к атому брома, хлора, фтора или йода.

"Циклоалкил" относится к неароматической моноциклической или бициклической углеводородной группе, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно содержащей от трех до двенадцати атомов углерода, и которая является стабильной, насыщенной или ненасыщенной, и присоединена к остатку молекулы с помощью простой одинарной связи, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклодецил и т.п. Если в описании специально не оговаривается иное, подразумевается, что термин "циклоалкил" включает в себя циклоалкильные группы, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, атома галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбоксила, O-карбоксила, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, тригалогенметансульфонила, -NR'R" (R' и R" представляют собой алкильные группы, которые указаны в настоящей заявке) или амино, включая монозамещенную и дизамещенную аминогруппу и ее защищенные производные.

"C₃-C₆-циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, которая определена выше, содержащей от трех до шести атомов углерода. C₃-C₆-циклоалкильная группа необязательно может быть замещена так же, как указано для циклоалкила.

"C₃-C₁₀-циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, которая определена выше, содержащей от трех до десяти атомов углерода. C₃-C₁₀-циклоалкильная группа необязательно может быть замещена так же, как указано для циклоалкила.

"C₃-C₁₂-циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, которая определена выше, содержащей от трех до двенадцати атомов углерода. C₃-C₁₂-циклоалкильная группа необязательно может быть замещена так же, как указано для циклоалкила.

Применяемый здесь термин "гетероциклил" относится к стабильной 3-12-членной неароматической циклической группе, которая состоит из атомов углерода и содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Примеры таких гетероциклильных групп включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, диоксоланил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, окстагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если в описании специально не оговаривается иное, подразумевается, что термин "гетероциклоалкил" включает в себя гетероциклильные группы, которые указаны выше, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, атома галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбоксила, O-карбоксила, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, тригалогенметансульфонила, -NR'R" (R' и R" представляют собой алкильные группы, которые указаны в настоящей заявке) или амино, включая монозамещенную и дизамещенную аминогруппу и ее защищенные производные.

Подразумевается, что термин "пролекарства" обозначает соединение, которое в физиологических условиях или путем сольволиза может превращаться в биологически активное соединение согласно настоящей заявке. Следовательно, термин "пролекарство" относится к метаболическому предшественнику соединения согласно настоящей заявке, которое является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может являться неактивным, когда его вводят субъекту, нуждающемуся в лечении, но превращается in vivo в активное соединение согласно настоящей заявке. Пролекарства обычно быстро трансформируются in vivo, давая при этом исходное соединение согласно настоящей заявке, например, путем гидролиза в крови. Соединение-пролекарство часто имеет преимущества в растворимости, тканевой совместимости или замедленном высвобождении в организме млекопитающего (см. публикацию Bundgard H., Design of Prodrugs (1985), стр. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)).

Обсуждение пролекарств приводится в публикации Higuchi T. и др. "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" A.C.S. Symposium Series, т. 14 и в публикации Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association и Pergamon Press, 1987, обе из которых включены в настоящий документ в полном объеме путем ссылки.

Также подразумевается, что термин "пролекарство" включает в себя любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение согласно настоящей заявке in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Пролекарства соединения согласно настоящей заявке можно получать путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении согласно настоящей заявке, таким образом, чтобы модификации расщеплялись либо в результате обычного преобразования, либо in vivo до исходного соединения согласно настоящей заявке. Пролекарства включают в себя соединения согласно настоящей заявке, в которых гидроксигруппа, аминогруппа или меркаптогруппа связаны с любыми группами, которые, когда пролекарство соединения согласно настоящей заявке вводят млекопитающему, расщепляется с образованием свободной гидроксигруппы, свободной аминогруппы или свободной меркаптогруппы, соответственно. Примеры пролекарств включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых или аминофункциональных групп в соединениях согласно настоящей заявке и т.п.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее событие в силу обстоятельств может произойти или может не произойти, и что описание включает в себя случаи, когда упомянутое событие или обстоятельство происходит, и случаи, при которых оно не происходит. Например, "необязательно замещенный арил" означает, что арильная группа может быть замещена или может быть незамещена, и описание включает в себя как замещенные арильные группы, так и арильные группы без замещения.

"Фармацевтически приемлемый носитель" включает в себя без ограничения любое вспомогательное лекарственное вещество, носитель, инертный наполнитель, вещество, способствующее скольжению, подсластитель, разбавитель, консервант, краситель/окрашивающее средство, усилитель вкуса и запаха, поверхностно-активное вещество, увлажняющее средство, диспергатор, суспендирующее средство, стабилизатор, изоосмотическое средство, растворитель или эмульгатор и т.д., которые утверждены Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США, как приемлемые для применения для человека и животных и не оказывающие побочных эффектов на получение фармацевтической композиции.

"Фармацевтически приемлемые соли" включают в себя как "фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот", так и "фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований".

"Фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются биологически или иным образом неприемлемыми, и которые образуются с неорганическими кислотами, такими как, но, не ограничиваясь перечисленным, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; и с органическими кислотами, такими как, но, не ограничиваясь перечисленным, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфановая кислота, камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, слизевая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундеценовая кислота и т.п.

"Фармацевтически приемлемая аддитивная соль основания" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом неприемлемыми. Такие соли получают при добавлении неорганического или органического основания к свободной кислоте. Соли, получаемые из неорганических оснований, включают в себя, но