Способ получения раствора алимемазина тартрата для инъекционного введения

Способ получения раствора алимемазина тартрата для инъекционного введения

Реферат

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается способов получения новых препаративных форм нейролептиков.

В последние десятилетия наблюдается тенденция к увеличению распространенности психогенных заболеваний, таких как невроз и другие заболевания с нерезко выраженными нарушениями психической деятельности, возникновение, течение, компенсация и декомпенсация которых определяются преимущественно психогенными факторами.

Среди препаратов, используемых для лечения подобных заболеваний, показал свою эффективность Алимемазина тартрат. Впервые препарат был синтезирован в 1958 г. в лаборатории французской фирмы «Theraplix». Этот препарат быстро стал лидером рынка в своем сегменте, как в Европе, так и в Америке. В Канаде алимемазин выпускался под брендом «РапесШ»; в США - «Temaril» (trimeprazine tartrate), «Theralen» - во Франции и Италии, «Repeltin» - в Германии, «Vallergan» - в Англии, «Терален» - в СССР.

Алимемазин является антипсихотическим средством с умеренной активностью. При выраженных психозах относительно малоэффективен; действует преимущественно как мягкое седативное и противотревожное средство, оказывает положительное действие при сенестопатии, навязчивости и фобии. Применяется, главным образом, при психосоматических проявлениях, развивающихся вследствие сосудистых, травматических, соматогенных, инфекционных нарушений функций ЦНС и при нейровегетативных расстройствах.

Выпускается и назначается алимемазин тартрат в основном в таблетках, например, под торговым названием Тералиджен® (Teraligen) (http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/teraligen.htm).

Известен патент на фармацевтическую композицию алимемазина тартрата (RU 2384336 C1). Предложенные таблетки предназначены для перорального введения пациентам для коррекции психосоматических проявлений различной этиологии.

Однако в случае ряда неотложных состояний требуется инъекционное введение препарата.

Известен патент US 2928767 (A) - 1960-03-15, раскрывающий составы раствора для инъекций, содержащие производные фенотиазина. Например, описан состав тримепразина тартрата, включающий натрия сахарин, натрия сульфит, винную кислоту и воду для инъекций. Получают растворы смешением или растворением, фильтруют в ампулы через бактериологические фильтры и стерилизуют ампулы автоклавированием. Данное решение может быть указано в качестве ближайшего аналога (прототипа).

Задачей при разработке известного состава являлась защита от действия света. Не раскрывается возможность для приготовления растворов для инфузионного введения.

Задача решается новым способом получения инъекционного раствора алимемазина тартрата, который может быть введен путем инфузии.

Способ характеризуется тем, что в воде для инъекций, имеющей температуру 20-25°C и предварительно барботированной двуокисью углерода в течение 15-25 минут, растворяют при постоянном перемешивании натрия сульфит и аскорбиновую кислоту, после полного растворения вводят алимемазина тартрат и перемешивают 10-20 минут, фильтруют методом мембранной стерилизующей фильтрации, полученный раствор фасуют в ампулы светозащитного стекла с использованием газовой защиты двуокисью углерода, с последующей стерилизацией раствора при температуре 100-105°C в течение 30 минут.

Предпочтительно после загрузки каждого компонента ведут перемешивание в течение 10 минут.

В случае необходимости перед фасовкой доводят pH раствора до 4,5-5,5.

Полученный раствор может храниться по крайней мере 2 года.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована ниже представленными примерами.

Пример 1

Состав для внутримышечного введения.

Активное вещество:

Алимемазина тартрат в пересчете на сухое вещество

5,0 мг

Вспомогательные вещества:

Аскорбиновая кислота (ЛСР-006666/08 или ЛСР-001713/07)	1,0 мг
Натрия сульфит (ГОСТ 195-77, ч.д.а.)	0,5 мг
Вода для инъекций (ФС 42-2620-97)	до 1 мл
pH	от 4,5 до 5,5

Описание. Бесцветная или слегка окрашенная, прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость

В реактор подают свежеприготовленную воду для инъекций. Охлаждают воду до температуры 20-25°C и барботируют двуокисью углерода в течение 20 минут. Через люк загружают при работающей мешалке натрия сульфит и аскорбиновую кислоту. После загрузки каждого компонента ведут перемешивание в течение 10 минут. После полного растворения вспомогательных компонентов, в реактор загружают алимемазина тартрат и перемешивают 15 минут. По окончании перемешивания отбирают пробу раствора на анализ. Ультрафиолетовые спектры поглощения растворов препарата и CO алимемазина тартрата в области от 250 до 700 нм должны иметь максимум и минимум при одних и тех же длинах волн.

При получении положительных результатов анализа раствор передают на фильтрацию. Фильтруют через мембранный стерилизующий фильтр (0,2 мкм).

Полученный раствор передают на розлив в предварительно промытые ампулы светозащитного стекла на 5 мл с использованием газовой защиты (двуокись углерода) и запаивают.

Проводят стерилизацию раствора в ампулах при температуре 100-105°C в течение 30 минут, проводят контроль ампул на герметичность. Ампулы с раствором упаковывают.

Раствор стерилен, имеет предел эндотоксинов около 2,8 ЕЭ/мг алимемазина тартрата, в то время как известный состав имеет предел около 3,5 ЕЭ.

Пример 2

Для введения раствора инфузионным путем, 5 ампул с инъекционным раствором разводят 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

Пример 3

Изучение фармакологической активности

В соответствии с результатами предварительного исследования отбирали больных с интенсивным психомоторным возбуждением, имеющих жалобы неврологического характера и анамнестические указания на вегетативную дисфункцию.

Методика испытания соответствовала принятым в настоящее время международным стандартам клинического исследования: больные в случайном порядке были разделены на две группы, первая из которых (32 человека) получала инъекции алимемазина тартрата, а вторая (9 человек) - плацебо.

Состояние больных оценивали традиционными методами, с помощью шкал депрессии Гамильтона и Михаленко-Нуллера, шкалы тревоги Гамильтона. Помимо этого проводили психологическое исследование, включающее оценку показателя стресса в тесте Люшера, а также оценку согласно «Вопроснику для выявления вегетативных изменений». Обследование больных проводилось двукратно перед назначением исследуемого препарата и спустя 2 недели после начала лечения. Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента.

Результаты показали значительный терапевтический эффект. 93% пациентов перестали беспокоить состояние возбудимости, ощущения сердцебиения, «замирания» или «остановки сердца», чувство нехватки воздуха и учащенное дыхание, головные боли по типу напряжения, желудочно-кишечный дискомфорт и боли в животе. Отмечалось повышение работоспособности. Пациенты стали быстрее засыпать, сон стал более глубоким и без частых ночных пробуждений.

Препарат хорошо переносился и может быть внедрен в клиническую практику.

1. Способ получения раствора алимемазина тартрата для инъекционного введения, характеризующийся тем, что в воде для инъекций, имеющей температуру 20-25°C и предварительно барботированной двуокисью углерода в течение 15-25 минут, растворяют при постоянном перемешивании натрия сульфит и аскорбиновую кислоту, после полного растворения вводят алимемазина тартрат и перемешивают 10-20 минут, фильтруют методом стерилизующей мембранной фильтрации, полученный раствор фасуют в ампулы светозащитного стекла с использованием газовой защиты двуокисью углерода, с последующей стерилизацией раствора при температуре 100-105°C в течение 30 минут.

2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что после загрузки каждого компонента ведут перемешивание в течение 10 минут.