Комбинация соединений для лечения или предотвращения кожных заболеваний

Комбинация соединений для лечения или предотвращения кожных заболеваний

Реферат

Изобретение относится к комбинации соединений для лечения кожных заболеваний человека, в частности розацеа и глазной розацеа.

Розацеа - это распространенный хронический и прогрессирующий воспалительный дерматит, связанный с расслаблением сосудов. Он в основном поражает центральную часть лица и характеризуется покраснением лица или приливами жара, лицевой эритемой, папулами, пустулами, телеангиоэктазией и иногда повреждением глаз, называемым глазной розацеа. В тяжелых случаях, в особенности у мужчин, мягкие ткани носа могут опухать и порождать выпуклую опухоль под названием ринофима.

Как правило, розацеа проявляется в возрасте между 25 и 70 годами, и гораздо чаще у людей со светлой кожей. Она поражает в особенности женщин, хотя это заболевание, как правило, более серьезно у мужчин. Розацеа является хронической и продолжается годами с периодами обострения и ремиссии.

Патогенез розацеа слабо изучен. Много факторов может быть вовлечено без обязательного вызывания этого заболевания. Например, психологические факторы, желудочно-кишечные нарушения, факторы внешней среды (воздействие солнца, температура, влажность), эмоциональные факторы (стресс), связанные с едой факторы (спирт, специи), гормональные факторы, сосудистые факторы или даже заражение Helicobacter pylori.

Традиционно розацеа обрабатывают перорально или местно антибиотиками, такими как тетрациклины, эритромицин или клиндамицин, а также витамином A, салициловой кислотой, противогрибковыми средствами, стероидами или метронидазолом (антибактериальное средство) или изотретиноином в тяжелых формах или же противоинфекционными средствами, такими как пероксид бензоила.

Также известно лечение розацеа ивермектином, который воздействует на паразита Demodex folliculorum, присутствующего на коже пациентов (US 5952372).

Азелаиновая кислота (или 1,7-гептандикарбоновая кислота) на известном уровне техники известна своими противоугревыми и кератолитическими свойствами. Азелаиновая кислота обладает антибактериальным действием на P. acnes и S. epidermidis. Она замедляет пролиферацию кератиноцитов, уменьшает уровень свободных жирных кислот в сальных выделениях, а также имеет противовоспалительное действие.

Патентная заявка WO 2004/022046 описывает способ лечения розацеа местным применением композиции, основанной на азелаиновой кислоте и метронидазоле.

Также известно лечение розацеа агонистами альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов (US 2006/0171974A1, US 2005/0165079A1, US 2005/0020600A1).

Эти методы лечения имеют побочные эффекты, которые неприятны для пациента, такие как раздражение или аллергические явления. Кроме того, ни один из существующих методов лечения не делает возможным эффективно вылечить и/или предотвратить все симптомы, связанные с розацеа.

Таким образом, учитывая вышеизложенное, существует необходимость осуществлять более эффективное лечение розацеа, которое не имеет побочных эффектов, наблюдаемых на известном уровне техники. В частности, существует необходимость производить композицию, которая предоставляет лучшую переносимость активных ингредиентов, в то же время уменьшая их побочные эффекты.

Со своей стороны, бримонидин используется в офтальмологии для уменьшения внутриглазного давления у лиц, страдающих открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией (повышенное давление внутри глаза).

Заявитель неожиданно заметил, что комбинация азелаиновой кислоты с соединением семейства агонистов альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов позволяет более эффективно лечить розацеа с меньшими побочными эффектами независимо от продолжительности применения этой комбинации. В частности, такая комбинация делает возможным значительно уменьшить продолжительность лечения и добиться существенного ослабления симптомов розацеа. Эта комбинация может также сделать возможным устранение эффекта отмены, обычно наблюдаемого в конце лечения агонистами альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов.

Объектом изобретения является комбинация соединения, выбранного из азелаиновой кислоты и ее солей, с соединением семейства агонистов альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов для ее применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения кожных заболеваний и, в частности, розацеа и глазной розацеа.

Объектом изобретения также является применение комбинации соединения, выбранного из азелаиновой кислоты и ее солей, с соединением семейства агонистов альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предотвращения кожных заболеваний и, в частности, розацеа и глазной розацеа.

В предпочтительном варианте осуществления композиция по изобретению предназначена для лечения розацеа лица.

Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая, в частности дерматологическая, композиция, содержащая в физиологически приемлемом субстрате по меньшей мере одно соединение, выбранное из азелаиновой кислоты и ее соли, и по меньшей мере одно соединение семейства агонистов альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов, предназначенная для лечения и/или предотвращения кожных заболеваний и, в частности, розацеа и глазной розацеа.

Объектом изобретения является предпочтительно фармацевтическая, в частности дерматологическая, композиция, содержащая в физиологически приемлемом субстрате по меньшей мере бримонидин и азелаиновую кислоту.

Подразумевается, что термин «дерматологическая композиция» означает фармацевтическую композицию, применяемую к коже.

Подразумевается, что термин «физиологически приемлемый субстрат» означает субстрат, который совместим с кожей, слизистыми оболочками и/или придатками кожи.

Подразумевается, что термин «кожные заболевания» означает кожные и глазные нарушения. В качестве неограничивающего примера можно упомянуть акне, гиперсеборею, розацеа лица, глазную розацеа, псориаз и атопический дерматит.

Более конкретно кожным заболеванием является розацеа лица или глазная розацеа.

Объектом изобретения является также применение такой композиции для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предотвращения кожных заболеваний и, в частности, розацеа и глазной розацеа.

Объектом изобретения также является продукт в форме набора, содержащего:

(a) первую композицию, включающую соединение, выбранное из азелаиновой кислоты и ее солей, и

(b) вторую композицию, отличную от первой и содержащую соединение семейства агонистов альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов,

в качестве комбинированного продукта для применения его в качестве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения кожных заболеваний и, в частности, розацеа и глазной розацеа, где указанные первая и вторая композиции могут быть применены одновременно, раздельно или с разницей во времени.

Объектом изобретения является также применение продукта в форме набора, содержащего:

(a) первую композицию, включающую азелаиновую кислоту, и

(b) вторую композицию, отличную от первой и содержащую соединение семейства агонистов альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов,

в качестве комбинированного продукта для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предотвращения кожных заболеваний и, в частности, розацеа и глазной розацеа, где указанные первая и вторая композиции могут быть применены одновременно, раздельно или с разницей во времени.

Азелаиновую кислоту по изобретению можно использовать в виде собственно кислоты или также в виде соли с фармацевтически приемлемым основанием.

Согласно изобретению соединение семейства агонистов альфа-1 адренергических рецепторов преимущественно выбирают из битартрата метараминола, мидодрина, метоксамина, мефентермина, фенилэфрина, оксиметазолина, тетрагидрозолина, нафазолина или ксилометазолина или их солей.

Более конкретно соединение семейства агонистов альфа-1 адренергических рецепторов, как определено выше, существует в форме гидрохлорида или битартрата.

В предпочтительном варианте осуществления соединением семейства агонистов альфа-1 адренергических рецепторов является оксиметазолин.

Согласно изобретению соединение семейства агонистов альфа-2 адренергических рецепторов преимущественно выбирают из апраклонидина, бримонидина, клонидина, миртазапина, дексмедетомидина, ацетата гуанабенза, лидамидина, лофексидина, метилдопы, рилменидина, талипексола, тиаменидина, тизанидина, толонидина или их солей.

Более конкретно соединение семейства агонистов альфа-2 адренергических рецепторов, как определено выше, существует в форме тартрата.

Более конкретно соединением семейства агонистов альфа-2 адренергических рецепторов может быть бримонидин или его винная соль.

Предпочтительно комбинация по изобретению содержит бримонидин и азелаиновую кислоту.

В другом предпочтительном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит оксиметазолин и метронидазол.

В контексте настоящего изобретения комбинация соединения, выбранного из азелаиновой кислоты и ее солей, с соединением семейства агонистов альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов, означает, что указанные скомбинированные соединения могут быть или представлены в одной композиции, или представлены раздельно друг от друга в отдельных композициях, например, образуя продукт в форме набора. Другими словами, эти соединения предназначены для назначения пациенту как часть отдельного лечения, т.е. на протяжении общего периода лечения, или в одно и то же время, необязательно будучи включенными в одну и ту же композицию, или в разные моменты. Кроме того, их можно вводить одинаковыми или различными способами введения и/или включать в одну или разные композиции.

Комбинация вышеназванных соединений, существующих раздельно в отдельных композициях, и, в частности, в случае продукта в форме набора, делает возможным ограничивать взаимодействия азелаиновой кислоты с соединением (соединениями) семейства агонистов альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов. Это также делает возможным ограничивать, насколько возможно, взаимодействие азелаиновой кислоты с многочисленными эксципиентами, обычно содержащимися в отдельных композициях, и, в частности, эксципиентами, содержащимися в композиции, включающей соединения семейства агонистов альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов. Композиции по изобретению, применяемые одновременно или последовательно, таким образом, являются очень хорошо переносимыми, точными в отношении количества доставленных активных соединений и удобными в применении. Они также предлагают пациентам комфорт и увлажнение.

В случае комбинации вышеупомянутых соединений, представленных раздельно в отдельных композициях, и, в частности, в случае продукта в форме набора можно первой наносить на кожу пациента азелаиновую кислоту, а затем наносить соединение семейства агонистов альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов или наоборот.

В композициях по изобретению азелаиновая кислота присутствует в концентрации 0,01-40% по массе от общей массы включающей ее композиции, предпочтительно 1-20% по массе. Когда композиция содержит несколько этих соединений, их общая концентрация составляет вышеупомянутые количества.

В композициях по изобретению соединение семейства агонистов альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов представлено в концентрации 0,01-20% по массе от общей массы композиции, предпочтительно 0,02-10%, особенно предпочтительно 0,05-5% по массе от массы композиции. Когда композиция содержит несколько этих соединений, их общая концентрация составляет вышеупомянутые количества.

Особенно предпочтительно комбинация включает соединение, выбранное из азелаиновой кислоты и ее солей, присутствующее в концентрации 1-20% по массе от общей массы содержащей его композиции, и соединение семейства агонистов альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов, присутствующее в концентрации 0,01-5% по массе от общей массы композиции.

Указанная композиция по изобретению содержит более конкретно азелаиновую кислоту и соединение семейства агонистов альфа-2 адренергических рецепторов.

Предпочтительно композиция по изобретению содержит бримонидин и азелаиновую кислоту.

Комбинация по изобретению и композиции, включающие соединения этой комбинации, предназначена, в частности, для местного нанесения на кожу и/или для применения к глазам.

Композиции по изобретению также включают фармацевтически или косметически приемлемый носитель, т.е. носитель, пригодный для использования в контакте с клетками человека, без токсичности, раздражения, чрезмерного аллергического ответа и т.п. и дозированный с приемлемым соотношением пользы и риска.

Композиции по изобретению могут также включать по меньшей мере еще одно терапевтическое средство, способное увеличивать эффективность лечения.

Композиции по изобретению могут также включать какую-либо добавку, обычно используемую в фармацевтической или дерматологической области, которая совместима с присутствующими азелаиновой кислотой и/или соединением семейства агонистов альфа-1 или альфа-2 адренергических рецепторов.

В частности, можно упомянуть изолирующие средства, антиоксиданты, солнцезащитные средства, консерванты, например, DL-альфа-токоферол, наполнители, электролиты, увлажнители, красители, распространенные неорганические или органические основания или кислоты, отдушки, эфирные масла, косметические активные средства, увлажнители, витамины, незаменимые жирные кислоты, сфинголипиды, соединения для искусственного загара, такие как (DHA), компоненты для смягчения и защиты кожи, такие как аллантоин, усилители пенетрации, гелеобразующие средства или их смесь. Разумеется, специалисты в данной области проследят за выбором этого или этих опциональных дополнительных соединений и/или их количеством таким образом, что преимущественные свойства композиции по изобретению не будут или практически не будут ослаблены.

Введение можно проводить местно, энтерально или перорально, парентерально или через слизистую оболочку глаз.

Из этих путей введения особенно предпочтительны местный путь и путь через слизистую оболочку глаз.

Композиции по настоящему изобретению могут существовать в любой из галеновых форм, обычно используемых для местного применения, в частности в форме растворов, лосьонов, гелей, эмульсий жидкой или полужидкой консистенции вида молока, полученной диспергированием жидкой фазы в водной фазе (масло-вода) или наоборот (вода-масло), или суспензий или эмульсий мягкой, полужидкой или твердой консистенции, вида крема или мази, или же микроэмульсий, микрокапсул, микрочастиц или везикулярных дисперсий ионного и/или неионного типа.

В предпочтительном варианте осуществления композиция представляет собой крем, раствор или гель.

В предпочтительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит по меньшей мере один ингредиент или комбинацию нескольких ингредиентов, как описано ниже на следующих страницах.

В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению может содержать по меньшей мере одно гелеобразующее средство.

В качестве примера гелеобразующего средства предпочтительно будут упомянуты:

карбомер, такой как Carbopol 980 NF, Carbopol ETD2020, Carbopol 974P NF, Carbopol Ultrez-20®, поставляемые фирмой Noveon;

производное целлюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза, поставляемая фирмой Dow под наименованием Methocel E4M®, или гидроксиэтилцеллюлоза, поставляемая фирмой IMCD под наименованием Natrosol 250HHX®;

полисахарид, такой как ксантановые камеди, поставляемые фирмой IMCD под наименованием Satiaxane UCX911® или Xantural 180® фирмы Kelco, гуаровая камедь, поставляемая фирмой IMCD под наименованием N-Hance HP 40®;

полиакриламид, такой как полиакриламид/C13-14 изопарафин/лаурет-7, поставляемый фирмой Seppic под наименованием Sepigel® 305, смесь акриламида, 40% дисперсии сополимера акриламидо-2-метилпропансульфоновой кислоты (AMPS)/изогексадекана, поставляемая фирмой Seppic под наименованием Simulgel® 600PHA,

или каррагинан, такой как лямбда или йота каррагинаны, поставляемые фирмой IMCD под наименованием Viscarin® GP 209 или Gelcarin® PC379, или смесь.

В предпочтительном варианте осуществления гелеобразующим средством является Carbopol 974P NF, Carbopol 980 или Simulgel 600PHA.

Гелеобразующие средства можно использовать по отдельности или в комбинации двух или более. Их предпочтительно включают в количестве от 0,1 до 30% по массе, в частности, от 0,1 до 10% и более предпочтительно от 0,2 до 5% по массе (далее в настоящем документе может быть указано просто как %) от общей массы композиции.

В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению может содержать поверхностно-активные вещества-эмульгаторы. В одном из предпочтительных вариантов осуществления поверхностно-активное вещество-эмульгатор представляет собой неионное поверхностно-активное вещество-эмульгатор.

Из этих соединений можно упомянуть в качестве примеров Глицерил стеарат и ПЭГ 100 стеарат, поставляемые под наименованием Arlacel®, 165Flakes, ПЭГ-6 и ПЭГ 32 стеарат, поставляемые под наименованием Tefose® 1500, ПЭГ 20 метилглюкозы сесквистеарат, поставляемый под наименованием Glucamate® SSE 20, полиоксиэтилен (21) стеариловый эфир, поставляемый под наименованием Brij 721®, цетеарет-20, поставляемый под наименованием Eumulgin B2®, метилглюкозы сесквистеарат, поставляемый под наименованием Glucate® SS, сорбитан моностеарат, поставляемый фирмой Croda под наименованием Span® 60, или сложные эфиры сахароз, такие как лаурат сахарозы, стеарат сахарозы, дилаурат сахарозы и тристеарат сахарозы, поставляемые фирмой Mitsubishi Kagaku Foods Corporation соответственно под названиями Surfhope® C1216, Surfhope® C1811, Surfhope® C1205, Surfhope® С1803.

В предпочтительном варианте осуществления поверхностно-активным веществом-эмульгатором является Tefose 1500.

Композиция по изобретению преимущественно содержит до 15% по массе подходящего поверхностно-активного вещества-эмульгатора, предпочтительно от 2 до 15% по массе от общей массы композиции.

В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению может содержать диспергирующее средство:

из этих соединений можно упомянуть в качестве примеров полисорбат 80, поставляемый под наименованием Tween® 80, фосфатидилхолин, поставляемый под наименованием Phospholipon® 90G фирмой Phospholipid GmbH, фосфолипиды, поставляемые под наименованием Phopholipon® 80 фирмой Phospholipid GmbH.

В предпочтительном варианте осуществления диспергирующим средством является полисорбат 80, фосфатидилхолин.

Композиция по изобретению преимущественно содержит предпочтительно от 5 до 15% по массе подходящего диспергирующего средства от общей массы композиции.

В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению может включать масляную фазу. Предпочтительно масляная фаза может включать одно или несколько масел.

Из этих соединений можно упомянуть в качестве примеров растительное масло, такое как миндальное масло; животное масло, такое как пергидросквален; синтетическое масло, такое как пальмитат изопропила, поставляемый фирмой Croda под наименованием Crodamol® IPP, миристат изопропила, поставляемый фирмой Croda под наименованием Crodamol® I PM, каприловые/каприновые триглицериды, поставляемые фирмой Univar под наименованием Miglyol 812N®; силиконовое масло, такое как диметикон, поставляемый под наименованием Q7-9120 Silicone fluid®, циклометикон, поставляемый под наименованием ST-Cyclomethicone 5NF®; минеральное масло, такое как парафиновое масло, поставляемое фирмой Esso под наименованием Primol® 352, Marcol® 152.

В предпочтительном варианте осуществления маслом является Miglyol 812N.

Количество масла в композиции по изобретению может составлять 2-10% по массе от общей массы композиции.

В одном из вариантов осуществления масляная фаза композиции по изобретению может содержать также воск, жирные кислоты или жирные спирты или смесь, количество которых в совокупности колеблется в пределах от 2 до 15% по массе от общей массы композиции.

Из этих соединений можно упомянуть в качестве примеров стеариновую кислоту, цетиловый спирт, поставляемый под наименованием Speziol® C18 фирмой Cognis, стеариловый спирт, поставляемый под наименованием Speziol® C16 фирмой Cognis, цетостеариловый спирт, поставляемый под наименованием Speziol® C16-18 фирмой Cognis, глицерил дибегенат (и) трибехенин (и) глицерилбегенат, поставляемые под наименованием Compritol® 888 фирмой Gattefosse, или глицерил стеарат, поставляемый под наименованием Geleol®.

В предпочтительном варианте осуществления композиция может содержать Speziol C18 или Speziol C16-18.

В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению содержит по меньшей мере один растворитель, суммарно колеблющийся в пределах от 50 до 80% по массе от общей массы композиции. Из этих соединений можно упомянуть в качестве примеров: очищенную воду; гликоли, такие как пропиленгликоль, дипропиленгликоль, пропиленгликоль дипеларгонат, лаурогликоль; моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, поставляемый под наименованием Transcutol® HP; спирты, такие как этанол, изопропанол, бутанол.

В предпочтительном варианте осуществления композиция может содержать очищенную воду, пропиленгликоль или Transcutol HP.

Растворители можно использовать по отдельности или в комбинации двух или более.

В альтернативном варианте осуществления композиция по изобретению может содержать некоторые добавки, суммарно колеблющиеся в пределах от 10 до 25% по массе от общей массы композиции:

- консерванты: метилпарабен (поставляемый под наименованием Nipagin® M), пропилпарабен (поставляемый под наименованием Nipasol® M), сорбиновая кислота, феноксиэтанол, хлорид бензалкония, глюконолактон, сорбат калия, бензиловый спирт;

- антиокислители: бутилгидроксианизол (BHT), бутилгидроксианизол (BHA), альфа-токоферол, аскорбиновая кислота;

- смягчающие средства: глицерин, сорбит, полиэтиленгликоль (поставляемый под наименованием Lutrol® E400), аминокислоты;

- витамины: витамин B3 (никотинамид);

- регуляторы pH: гидроксид натрия, триэтаноламин;

- хелатирующие средства: диэтилентриамин пентауксусная кислота (ДТПА), этилендиамин тетрауксусная (ЭДТА) поставляемая под наименованием Titriplex® III;

- наполнители: диоксид титана, поставляемый под наименованием Unipure® White LC987.

Каждую из них предпочтительно включают в состав в количестве от 0,01 до 15% по массе от общей массы композиции.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления композиция по изобретению содержит:

по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество-эмульгатор,

по меньшей мере один растворитель,

по меньшей мере одно гелеобразующее средство,

и по меньшей мере одно диспергирующее средство.

В другом предпочтительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит:

по меньшей мере один растворитель,

по меньшей мере одно гелеобразующее средство,

по меньшей мере одно диспергирующее средство

и по меньшей мере одну добавку.

В другом предпочтительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит:

по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество-эмульгатор,

по меньшей мере один растворитель,

по меньшей мере одно гелеобразующее средство,

по меньшей мере одну масляную фазу,

по меньшей мере одно диспергирующее средство

и по меньшей мере одну добавку.

В качестве иллюстрации и не имея ни в коей мере ограничивающего характера, здесь будут представлены различные составы композиций по изобретению.

Пример 1: бримонидин 0,20%/азелаиновая кислота 15% раствор

Ингредиенты	% по массе от общей массы композиции
Азелаиновая кислота	15,00
Бримонидина тартрат	0,20
Этилендиамин тетрауксусная кислота (ЭДТА)	0,1
Полисорбат 80	8,0
Пропиленгликоль	20,0
Бензиловый спирт	3
Вода	до 100

Пример 2: бримонидин 0,15%/азелаиновая кислота 10% раствор

Ингредиенты	% по массе от общей массы композиции
Азелаиновая кислота	10,00
Бримонидин	0,15
Полисорбат 80	2,00
Хлорид бензалкония	0,05
Этилендиамин тетрауксусная кислота (ЭДТА)	0,05
Вода	до 100
10% гидроксид натрия (буферная система)	pH 6,3

Пример 3: бримонидин 0,18%/азелаиновая кислота 10% гель

Ингредиенты	% по массе от общей массы композиции
Вода	до 100%
Carbopol 980NF	1,00
Пропиленгликоль	5,00
Полиэтиленгликоль	5,00
Никотинамид	2,50
Глицерин	5,50
Метилпарабен	0,10
Феноксиэтанол	0,40
10% гидроксид натрия	до pH 6 +/-0,5
Азелаиновая кислота	10,00
Бримонидин	0,18
Полисорбат 80	5,00
Фосфатидилхолин	5,00
Каприловые/каприновые триглицериды	3,00

Пример 4: бримонидин 0,20%/азелаиновая кислота 10% гель

Ингредиенты	% по массе от общей массы композиции
Вода	до 100%
Carbopol 974PNF	1,00
Пропиленгликоль	5,00
Полиэтиленгликоль	5,00
Никотинамид	2,50
Глицерин	5,50
Метилпарабен	0,10
Феноксиэтанол	0,40
10% гидроксид натрия	В количестве, достаточном для pH 6 +/-0,5
Азелаиновая кислота	10,00
Бримонидин	0,20
Полисорбат 80	5,00
Фосфатидилхолин	5,00
Каприловые/каприновыетриглицериды	3,00
Глицерил стеарат	3,00

Пример 5: бримонидин 0,18%/азелаиновая кислота 10% гель

Ингредиенты	% по массе от общей массы композиции
Вода	до 100%
Акриламид, 40% дисперсия сополимера акриламидо-2-метилпропансульфоновой кислоты (AMPS)/изогексадекана	4,00
Каприловые/каприновыетриглицериды	3,00
Пропиленгликоль	5,00
Полиэтиленгликоль	5,00
Никотинамид	2,50
Глицерин	5,50
Метилпарабен	0,10
Феноксиэтанол	0,40
10% гидроксид натрия	В количестве, достаточном для pH 6 +/-0,5
Азелаиновая кислота	10,00
Бримонидин	0,18
Полисорбат 80	5,00
Фосфатидилхолин	5,00

Пример 6: бримонидин 0,20%/азелаиновая кислота 15% крем

Ингредиенты	% по массе от общей массы композиции
Вода	до 100%
Carbopol 980NF	0,40
Пропиленгликоль	5,00
Полиэтиленгликоль	5,00
Никотинамид	4,00
Глицерин	5,00
Метилпарабен	0,20
Пропилпарабен	0,10
Каприловые/каприновыетриглицериды	7,00
ПЭГ-6 и ПЭГ 32 стеарат	5,00
Цетиловый спирт	3,00
Цетостеариловый спирт	3,00
Феноксиэтанол	0,50
10% гидроксид натрия	В количестве, достаточном для pH 6 +/-0,5
Азелаиновая кислота	15,00
Бримонидин	0,20
Полисорбат 80	5,00
Фосфатидилхолин	3,00

Пример 7: бримонидин 0,18%/азелаиновая кислота 10% гель

Ингредиенты	% по массе от общей массы композиции
Вода	до 100%
Акриламид, 40% дисперсия сополимера акриламидо-2-метилпропансульфоновой кислоты (AMPS)/изогексадекана	4,00
Пропиленгликоль	5,00
Полиэтиленгликоль	5,00
Никотинамид	2,50
Глицерин	5,50
Метилпарабен	0,10
Феноксиэтанол	0,40
10% гидроксид натрия	В количестве, достаточном для pH 6 +/-0,5
Азелаиновая кислота	10,00
Бримонидин	0,18
Полисорбат 80	5,00
Фосфатидилхолин	5,00

Способ получения

Пример 3 и 4: гель

Водная фаза

Растворить бримонидин в очищенной воде, размешивая с использованием дефлокулятора, в контейнере, который будет служить приемником для конечного продукта.

Затем ввести Carbopol 974P NF или Carbopol 980P NF. Смесь перемешивают до полной однородности.

Затем глицерин, никотинамид, феноксиэтанол и полиэтиленгликоль вводят при перемешивании в водную смесь.

Фаза консервантов

Метилпарабен и пропиленгликоль помещают в дополнительный контейнер. Смесь перемешивают при температуре 45°С, используя магнитную мешалку, до полного растворения метилпарабена. Добавить эту смесь в водную фазу.

Нейтрализация

Гелеобразующее средство-нейтрализатор вводят до pH 6 +/-0,5.

Фаза азелаиновой кислоты

Азелаиновая кислота, полисорбат 80, каприловые/каприновые триглицериды, фосфатидилхолин и необязательно стеарат глицерина помещают в дополнительный контейнер. Смесь перемешивают, используя дефлокулятор, при температуре 75°С до полного растворения азелаиновой кислоты.

Добавление активной фазы азелаиновой кислоты

При температуре ниже 50°С активную фазу (азелаиновая кислота) добавляют в гель при перемешивании. Продукт окончательно гомогенизируют с целью обеспечить надлежащее распределение азелаиновой кислоты и затем продукт упаковывают.

Пример 5: гель

Водная фаза

Растворить бримонидин в очищенной воде, размешивая с использованием дефлокулятора, в контейнере, который будет служить приемником для конечного продукта.

Затем глицерин, никотинамид, феноксиэтанол и полиэтиленгликоль вводят при перемешивании в водную смесь.

Фаза консервантов

Метилпарабен и пропиленгликоль помещают в дополнительный контейнер. Смесь перемешивают при температуре 45°С, используя магнитную мешалку, до полного растворения метилпарабена. Добавляют эту смесь в водную фазу.

Гелеобразующее средство Simulgel 600PHA добавляют в водную фазу при перемешивании.

Фаза азелаиновой кислоты

Азелаиновая кислота, полисорбат 80, каприловые/каприновые триглицериды и фосфатидилхолин помещают в дополнительный контейнер. Смесь перемешивают, используя дефлокулятор, при температуре 75°С до полного растворения азелаиновой кислоты.

Добавление активной фазы азелаиновой кислоты

При температуре ниже 50°С активную фазу (азелаиновая кислота) добавляют в гель при перемешивании. Продукт окончательно гомогенизируют с целью обеспечить надлежащее распределение азелаиновой кислоты и затем продукт упаковывают.

Пример 6: крем

Водная фаза

Растворить бримонидин в очищенной воде, размешивая с использованием дефлокулятора, в контейнере, который будет служить приемником для конечного продукта.

Затем ввести Carbopol 980 NF. Смесь перемешивают до полностью равномерного распределения.

Затем глицерин, никотинамид, феноксиэтанол и полиэтиленгликоль вводят при перемешивании в водную фазу.

Смесь доводят до 75°С.

Жирная фаза

Липофильные эмульгаторы, так как ПЭГ-6 и ПЭГ-32 стеарат, масляные соединения, такие как цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, каприловые/каприновые триглицериды и консервант, такой как пропилпарабен вводят при перемешивании, используя магнитную мешалку, в дополнительный контейнер. Смесь доводят до 75°С до гомогенизации.

Получение эмульсии

Жирную фазу осторожно вводят в водную фазу при температуре 75°С и при перемешивании с использованием дефлокулятора с целью осуществить получение эмульсии.

Нейтрализация

Гелеобразующее средство-нейтрализатор вводят до PH 6 +/-0,5.

Фаза азелаиновой кислоты

Азелаиновая кислота, полисорбат 80, каприловые/каприновые триглицериды и фосфатидилхолин помещают в дополнительный контейнер. Смесь перемешивают, используя дефлокулятор, при температуре 75°С до полного растворения азелаиновой кислоты.

Добавление активной фазы азелаиновой кислоты

При температуре ниже 50°С активную фазу (азелаиновая кислота) добавляют в эмульсию при перемешивании. Продукт окончательно гомогенизируют с целью обеспечить надлежащее распределение азелаиновой кислоты и затем продукт упаковывают.

Материалы и методы

1. Макроскопические и микроскопические наблюдения

Макроскопические наблюдения проводят при КТ (комнатная температура), 40°С и 4°С с целью проверки надлежащего внешнего вида смесей (отсутствие разделения фаз, однородность состава, проба на ощупь).

Микроскопические наблюдения с использование AxioScope A1 (в поляризованном свете, объектив x40) проводят при КТ и 4°С с целью контроля однородности распределения азелаиновой кислоты и хорошего растворения бримонидина.

Измерение pH

Для измерения pH смесей применяют pH-метр компании Mettler Toledo. Измерения проводятся при КТ и 40°С.

Реологический профиль

Измерения предела текучести составов проводят с использованием вискозиметра HAAKE (тип VT550) при КТ.

Значение предела текучести дает нам информацию о приблизительной силе, необходимой для вызывания растекания.

2. Результаты испытаний на стабильность

Были проведены различные физические и химические испытания:

- макроскопические и микроскопические наблюдения

- pH

- реологический профиль.

Составы расфасованы в сосуды из янтарного стекла и хранились при комнатной температуре (КТ), 40°С и 4°С.

Результаты испытаний физической стабильности

Пример 3		Т0	Т1 месяц	Т2 месяца
Макроскопические свойства	КТ	Однородный белый крем-гель	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0
40°С	НП	Однородный белый крем-гель соответствует Т0	Однородный белый крем-гель - соответствует Т0
4°С	НП	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0
Микроскопические свойства	КТ	Бримонидин растворен в геле.Азелаиновая кислота распределена в геле.	Соответствует Т0	Соответствует Т0
	4°С	НП	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0
Микроскопические свойства	КТ	Бримонидин растворен в геле.Азелаиновая кислота распределена в геле.	Соответствует Т0	Соответствует Т0
4°С	НП	Соответствует Т0	Соответствует Т0
pH	КТ	5,26	5,21	5,23
40°С	НП	4,96	4,94
Реологический профиль (4с-1, 20с-1, 100с-1)	КТ	18/37/86	18/32/73	18/31/73
НП: Не применимо

Пример 4		Т0	Т 1 месяц	Т 2 месяца
Макроскопические свойства	КТ	Однородный белый крем-гель	Однородный белый крем-гель соответствует Т0	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0
40°С	НП	Однородный белый крем-гель соответствует Т0	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0
4°С	НП	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0
Микроскопические свойства	КТ	Бримонидин растворен в геле.Азелаиновая кислота распределена в геле.	Соответствует Т0	Соответствует Т0
4°С	НП	Соответствует Т0	Соответствует Т0
pH	КТ	5,21	5,31	5,32
40°С	-	5,00	5,00
Реологический профиль(4с-1, 20с-1, 100с-1)	КТ	91/135/227	75/117/202	71/119/195
НП: не применимо

Пример 5		Т0	Т1 месяц	Т2 месяца
Макроскопические свойства	КТ	Однородный белый крем-гель	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0
40°С	НП	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0
4°С	НП	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0
Микроскопические свойства	КТ	Однородный белый крем-гель	Однородный белый крем-гель Соответствует Т0	Одно