Ингибитор продуцирования меланина

Ингибитор продуцирования меланина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к ингибитору продуцирования меланина и содержащему его препарату наружного применения для кожи, такому как косметический препарат.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Предотвращение и ослабление таких кожных симптомов, как старческие пятна, веснушки и пигментация, вызванных такими факторами, как старение, стресс и ультрафиолетовое излучение, чрезвычайно важно, в особенности, когда это касается женщин.

Чтобы найти решение для подобных проблем, ранее разрабатывалось множество средств, предназначенных для отбеливания кожи. Например, были разработаны отбеливающие кожу средства, каждое из которых включало аскорбаты, перекись водорода, коллоидную серу, глутатион, гидрохинон или катехин (например, см. непатентный документ 1 и непатентный документ 2).

Однако известно, что любое из отбеливающих кожу средств при некоторых симптомах не является эффективным. Тем не менее, причины этого до конца не ясны. Более того, показано, что некоторые из отбеливающих кожу средств имеют проблемы, связанные с безопасностью использования.

Кроме того, известно, что миконазол и клотримазол, которые известны как противогрибковые средства, обладают ингибирующей тирозиназу активностью, (патентные документы 2 и 3). Однако и миконазол, и клотримазол обладают высокой противогрибковой активностью, и поэтому из соображений безопасности использование этих соединений в препарате наружного применения для кожи, таком как косметический препарат, является проблематичным.

В этой связи желательной является разработка нового высокобезопасного отбеливающего кожу средства, имеющего отличный отбеливающий эффект.

С другой стороны, стерически объемная ароматическая группа (в частности, дифенилметильная группа или трифенилметильная группа) или ароматическая гетероциклическая группа широко известна как эффективная защитная группа для гидроксильной группы или аминогруппы в синтезе органического соединения с низкой молекулярной массой, пептида и нуклеиновой кислоты (например, см. непатентный документ 3 и непатентный документ 4). Промежуточное соединение, получаемое с использованием такой защитной группы (например, см. непатентный документ 5 и непатентный документ 6), широко применяют, начиная от лабораторного синтеза и кончая широкомасштабным промышленным синтезом.

Кроме того, сообщали, что некоторые из соединений, каждый из которых имеет химическую структуру, содержащую стерически объемный заместитель, такой как замещенная дифенилметильная группа или трифенилметильная группа, обладают биологической активностью, такой как противоопухолевая активность (например, см. непатентный документ 5), противогрибковый эффект (например, см. патентный документ 1), антигистаминный эффект (например, см. непатентный документ 6), эффект ингибирования обратного захвата дофамина (например, см. непатентный документ 7) и эффект антагониста кальция (например, см. непатентный документ 8).

[Патентный документ 1] JP 09-255634 A

[Патентный документ 2] WO 02/060404 A1

[Патентный документ 3] KR 10-2004-0007044 A

[Непатентный документ 1] отредактировано Katsuyuki Takeda et. al., “Utility, Evaluation Technology and Future Perspective of Cosmetics”, опубликовано YAKUJI NIPPO LIMITED. (2001)

[Непатентный документ 2] Yoshiyuki Ohmori, FRAGRANCE JOURNAL, extra edition, No. 14, 1995, 118-126

[Непатентный документ 3] Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, A Wiley-Interscience Publication. : 1981, P.173-176 and P.273-274

[Непатентный документ 4] Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Haruhiko Aoyagi, Michinori Waki, Basic and Experiment of Peptide Synthesis: MARUZEN Co., Ltd., 1985, P38

[Непатентный документ 5] Naohisa Ogo et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(14), 3921-3924 (2007)

[Непатентный документ 6] Sasse A., et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 8(5), 1139-1149 (2000)

[Непатентный документ 7] Dutta AK. et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 11(17), 2337-2340 (2001)

[Непатентный документ 8] Shanklin JR Jr., et al., J. Med. Chem., 34(10), 3011-3022 (1991).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении нового ингибитора продуцирования меланина. Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение ингибитора продуцирования меланина, обладающего отличным ингибирующим эффектом на продуцирование меланина и являющегося в высокой степени безопасным. Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение препарата наружного применения для кожи, который обладает отличным ингибирующим эффектом на продуцирование меланина и является в высокой степени безопасным.

РЕШЕНИЕ ЗАДАЧИ

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что среди соединений, имеющих химическую структуру, содержащую стерически объемный заместитель, такой как замещенная дифенилметильная группа или трифенилметильная группа, существуют определенные группы соединений, которые обладают ингибирующим эффектом на продуцирование меланина, что и было положено в основу настоящего изобретения. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен

<1> Ингибитор продуцирования меланина (в дальнейшем, обозначаемый как “ингибитор продуцирования меланина по настоящему изобретению”), содержащий соединение, представленное общей формулой (1) (исключая клотримазол) и/или его фармакологически приемлемую соль.

В общей формуле (1) каждую из групп A1, A2 и A3 независимо выбирают из атома водорода, арильной группы, которая может содержать заместитель, и ароматической гетероциклической группы, которая может иметь заместитель, при условии, что по меньшей мере одну из групп A1, A2, и A3 выбирают из арильной группы и ароматической гетероциклической группы, и общее количество атомов углерода в группах A1, A2 и A3 составляет от 6 до 50;

когда две или более группы из A1, A2 и A3 представляют собой арильные или ароматические гетероциклические группы, соседние две арильные группы или ароматические гетероциклические группы могут быть соединены друг с другом алкильной цепью или алкенильной цепью с последующим образованием цикла;

m представляет собой целое число, принимающее значения от 0 до 2;

Х представляет собой гетероатом, атом водорода или атом углерода;

R1 и R2, каждый независимо, выбирают из атома водорода и оксо, при условии, что, когда один из заместителей R1 и R2 представляет собой оксо, другой заместитель отсутствует;

R3 выбирают из атома водорода и углеводородной группы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, в которой часть атомов водорода или атомов углерода может быть заменена гетероатомами, и число групп R3 соответствует группам X;

при условии, что когда присутствуют две или более групп R3, каждая из них является независимой друг от друга, и когда присутствуют две или более групп R3, две соседних группы R3 могут быть соединены друг с другом с образованием цикла вместе с группой X; и

концевая часть R3 может быть соединена с атомом углерода, к которому присоединены A1, A2 и A3, тем самым образуя цикл.

<2> Препарат наружного применения для кожи для ингибирования продуцирования меланина (в дальнейшем, обозначаемый как “препарат наружного применения для кожи по настоящему изобретению”), содержащий ингибитор продуцирования меланина по пункту <1>.

<3> Препарат наружного применения для кожи по пункту <2>, содержащий ингибитор продуцирования меланина в количестве от 0,001% масс./масс. до 10% масс./масс в расчете на общее количество препарата наружного применения для кожи.

<4> Препарат наружного применения для кожи по пункту <2> или <3>, где препарат наружного применения для кожи является косметическим препаратом.

<5> Применение соединения, представленного нижеследующей общей формулой (1) (исключая клотримазол), и/или его фармакологически приемлемой соли для получения ингибитора продуцирования меланина.

<6> Способ ингибирования продуцирования меланина путем введения соединения, представленного нижеследующей общей формулой (1) (исключая клотримазол), и/или его фармакологически приемлемой соли больному, нуждающемуся в ингибировании продуцирования меланина.

ПРЕИМУЩЕСТВА, ПРЕДОСТАВЛЯЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Ингибитор продуцирования меланина по настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим эффектом на продуцирование меланина. Кроме того, ингибитор продуцирования меланина по настоящему изобретению является в высокой степени безопасным и, следовательно, является пригодным как компонент препарата наружного применения для кожи.

Препарат наружного применения для кожи по настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим воздействием на продуцирование меланина и является в высокой степени безопасным. Поэтому препарат наружного применения для кожи по настоящему изобретению пригоден в качестве препарата наружного применения для кожи, который используют для ингибирования продуцирования меланина, в частности, в виде косметического препарата.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ингибитор продуцирования по настоящему изобретению включает соединение, представленное общей формулой (1) (исключая клотримазол), и/или его фармакологически приемлемую соль.

Обозначения, используемые в общей формуле (1), описаны ниже.

В общей формуле (1) группы A1, A2 и A3, каждую независимо, выбирают из атома водорода, арильной группы, которая может иметь заместитель, и ароматической гетероциклической группы, которая может иметь заместитель. Однако по меньшей мере одну из групп A1, A2 и A3 выбирают из арильной группы и ароматической гетероциклической группы; и общее количество атомов углерода, содержащееся в A1, A2 и A3, составляет от 6 до 50.

Арильную группу предпочтительно выбирают из фенила, бифенила и нафтила. Ароматическую гетероциклическую группу предпочтительно выбирают из пиридила и хинолила.

Более предпочтительно, когда A1, A2 и A3 выбирают из фенила и пиридила.

Предпочтительная комбинация из A1, A2 и A3 является нижеследующей: каждая группа из A1, A2 и A3 представляет собой фенил или пиридил; две группы из A1, A2 и A3 представляют собой фенил или пиридил, а другая представляет собой атом водорода; одна группа из A1, A2 и A3 представляет собой нафтил, одна группа из двух других представляет собой фенил или пиридил, а другая представляет собой атом водорода; и одна группа из A1, A2 и A3 представляет собой хинолил, одна группа из двух других представляет собой фенил или пиридил, а другая представляет собой атом водорода.

Далее, в случае когда арильная или ароматическая гетероциклическая группа имеет заместитель, заместитель предпочтительно выбирают из фтора, трифторметила, гидроксила, амино, линейного или разветвленного алкила, имеющего от 1 до 8 атомов углерода, линейного или разветвленного алкилокси, имеющего от 1 до 8 атомов углерода, линейного или разветвленного алкиламино, имеющего от 1 до 8 атомов углерода, линейного или разветвленного диалкиламино, имеющего от 2 до 8 атомов углерода, линейного или разветвленного ацила, имеющего от 2 до 9 атомов углерода и линейного или разветвленного ацилокси, имеющего от 2 до 9 атомов углерода.

Число атомов углерода, входящих в алкил, алкилокси или алкиламино, предпочтительно составляет от 1 до 4, более предпочтительно 1 или 2. Число атомов углерода, входящих в диалкиламино, предпочтительно составляет от 2 до 5, более предпочтительно от 2 до 4. Число атомов углерода, входящих в ацил или ацилокси, предпочтительно составляет от 2 до 5, более предпочтительно 2 или 3.

Заместитель предпочтительно выбирают из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и алкилокси, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; более предпочтительно выбирают из гидроксила, метила и метокси.

В дополнение, в случае когда арильная или ароматическая гетероциклическая группа имеет заместитель, число заместителей, содержащихся в одной арильной или ароматической гетероциклической группе, предпочтительно составляет 3 или менее, более предпочтительно 2 или менее.

Общее количество атомов углерода, содержащихся в A1, A2 и A3, предпочтительно составляет от 12 до 36, более предпочтительно от 18 до 30.

Кроме того, когда две или более групп из A1, A2 и A3 представляют собой, каждая, арильную или ароматическую гетероциклическую группу, две соседние арильные группы или ароматические гетероциклические группы могут быть соединены друг с другом алкильной цепью или алкениловой цепью, чтобы дополнительно образовать цикл. В этом случае число атомов углерода, включенных в алкильную цепь или алкенильную цепь, предпочтительно составляет от 2 до 3.

В общей формуле (1) m представляет собой целое число, принимающее значение от 0 до 2; m предпочтительно является 0.

В общей формуле (1) группа, представленная нижеследующей общей формулой, предпочтительно представляет собой следующие:

трифенилметил; [дифенил(фторфенил)]метил, [бис(фторфенил)фенил]метил, трис(фторфенил)метил, [дифенил(трифторметилфенил)]метил, бис(трифторметилфенил)фенил]метил, трис(трифторметилфенил)метил;

[дифенил(гидроксифенил)]метил, [бис(гидроксифенил)фенил]метил, трис(гидроксифенил)метил;

[дифенил(метилфенил)]метил, [бис(метилфенил)фенил]метил, трис(метилфенил)метил, [дифенил(этилфенил)]метил, [бис(этилфенил)фенил]метил, трис(этилфенил)метил, [дифенил(пропилфенил)]метил, [бис(пропилфенил)фенил]метил, трис(пропилфенил)метил, [дифенил(бутилфенил)]метил, [бис(бутилфенил)фенил]метил, трис(бутилфенил)метил; [дифенил(метоксифенил)]метил, [бис(метоксифенил)фенил]метил, трис(метоксифенил)метил, [дифенил(этоксифенил)]метил, [бис(этоксифенил)фенил]метил, трис(этоксифенил)метил, [дифенил(пропилоксифенил)]метил, бис(пропилоксифенил)фенил]метил, трис(пропилоксифенил)метил, [дифенил(бутоксифенил)]метил, [бис(бутоксифенил)фенил]метил, трис(бутоксифенил)метил; [бис(аминофенил)фенил]метил, трис(аминофенил)метил, [(аминофенил)дифенил]метил;

[дифенил(N-метиламинофенил)]метил, [бис(N-метиламинофенил)фенил]метил, трис(N-метиламинофенил)метил, [дифенил(N-этиламинофенил)]метил, [бис(N-этиламинофенил)фенил]метил, трис(N-этиламинофенил)метил, [дифенил(N-пропиламинофенил)]метил, [бис(N-пропиламинофенил)фенил]метил, трис(N-пропиламинофенил)метил, [дифенил(N-бутиламинофенил)]метил, [бис(N-бутиламинофенил)фенил]метил, трис(N-бутиламинофенил)метил; [дифенил(N,N-диметиламинофенил)]метил, [бис(N,N-диметиламинофенил)фенил]метил, трис(N,N-диметиламинофенил)метил, [дифенил(N,N-диэтиламинофенил)метил, [бис(N,N-диэтиламинофенил)фенил]метил, трис(N,N-диэтиламинофенил)метил, [дифенил(N,N-дипропиламинофенил)]метил, [бис(N,N-дипропиламинофенил)фенил]метил, трис(N,N-дипропиламинофенил)метил, [дифенил(N,N-дибутиламинофенил)]метил, [бис(N,N-дибутиламинофенил)фенил]метил,

трис(N,N-дибутиламинофенил)метил;

дифенилметил;

[(фторфенил)фенил]метил, бис(фторфенил)метил, бис(трифторметилфенил)метил,

[(трифторметилфенил)фенил]метил;

[(гидроксифенил)фенил]метил, бис(гидроксифенил)метил; [(метилфенил)фенил]метил, бис(метилфенил)метил, [(этилфенил)фенил]метил, бис(этилфенил)метил, [(пропилфенил)фенил]метил, бис(пропилфенил)метил, [(бутилфенил)фенил]метил, бис(бутилфенил)метил; [(метоксифенил)фенил]метил, бис(метоксифенил)метил, [(этоксифенил)фенил]метил, бис(этоксифенил)метил, [(пропилоксифенил)фенил]метил, бис(пропилоксифенил)метил, [(бутоксифенил)фенил]метил, бис(бутоксифенил)метил; [(аминофенил)фенил]метил, бис(аминофенил)метил;

[(N-метиламинофенил)фенил]метил, бис(N-метиламинофенил)метил, [(N-этиламинофенил)фенил]метил, бис(N-этилфенил)метил, [(N-пропиламинофенил)фенил]метил, бис(N-пропиламинофенил)метил, [(N-бутиламинофенил)фенил]метил, бис(N-бутиламинофенил)метил, [(N,N-диметиламинофенил)фенил]метил, бис(N,N-диметиламинофенил)метил, [(N,N-диэтиламинофенил)фенил]метил, бис(N,N-диэтиламинофенил)метил, [(N,N-дипропиламинофенил)фенил]метил, бис(N,N-дипропиламинофенил)метил, [(N,N-дибутиламинофенил)фенил]метил, бис(N,N-дибутиламинофенил)метил;

[(нафтил)фенил]метил, бис(нафтил)метил, [дифенил(нафтил)]метил, [бис(нафтил)фенил]метил, трис(нафтил)метил;

[(бифенил)фенил]метил, бис(бифенил)метил, [(бифенил)дифенил]метил, [бис(бифенил)фенил]метил, трис(бифенил)метил;

[фенил(пиридил)]метил, бис(пиридил)метил, [дифенил(пиридил)]метил, [бис(пиридил)фенил]метил и трис(пиридил)метил.

Из них наиболее предпочтительными являются нижеследующие группы:

трифенилметил;

[дифенил(гидроксифенил)]метил, [бис(гидроксифенил)фенил]метил, трис(гидроксифенил)метил;

[дифенил(метилфенил)]метил, [бис(метилфенил)фенил]метил, трис(метилфенил)метил;

[дифенил(метоксифенил)]метил, [бис(метоксифенил)фенил]метил, трис(метоксифенил)метил;

дифенилметил;

[(гидроксифенил)фенил]метил, бис(гидроксифенил)метил;

[(метилфенил)фенил]метил, бис(метилфенил)метил;

[(метоксифенил)фенил]метил, бис(метоксифенил)метил;

[(нафтил)фенил]метил;

[(бифенил)фенил]метил;

[дифенил(пиридил)]метил, [бис(пиридил)фенил]метил и

трис(пиридил)метил.

В общей формуле (1) Х представляет собой гетероатом, атом водорода или атом углерода. Предпочтительно Х представляет собой гетероатом или атом углерода. Гетероатом предпочтительно является атомом азота или атомом кислорода.

В общей формуле (1) R1 и R2, каждый независимо, выбирают из атома водорода и оксо. Однако когда один из R1 и R2 представляет собой оксо, другой отсутствует.

В общей формуле (1) R3 выбирают из атома водорода или углеводородной группы, имеющей от 1 до 8 атомов углерода, где часть атомов водорода или атомов углерода может быть замещена гетероатомом. Здесь, в случае, когда часть атомов углерода в углеводородной группе заменена гетероатомом, число атомов углерода, содержащихся в углеводородной группе, определяют как число атомов углерода в предположении отсутствия такой замены. Количество R3 групп соответствует группам X. Когда присутствуют две или более R3 групп, то R3 группы, каждая из них независима друг от друга.

Число атомов углерода, содержащихся в углеводородной группе, составляет от 1 до 6.

Углеводородная группа может быть линейной, разветвленной или циклической.

Кроме того, циклическая углеводородная группа включает группу, в которой, когда присутствуют две или более R3 группы, две соседние R3 группы соединены друг с другом, таким образом, чтобы совместно с X образовывать цикл.

В дополнение, концевая часть R3 может быть соединена с атомом углерода, к которому присоединены группы A1, A2 и A3, тем самым образуя цикл.

В случае, когда атом водорода или часть атомов водорода или атомов углерода заменены гетероатомом, гетероатом предпочтительно представляет собой атом азота или атом кислорода. Предпочтительно число замененных атомов составляет 0-4, более предпочтительно 1-3.

В общей формуле (1) фрагмент -X-R3 предпочтительно представлен нижеследующей общей формулой (2)

В общей формуле (2) X1 представляет собой атом углерода или атом азота. Предпочтительно, когда X1 представляет собой атом азота.

В общей формуле (2) группы R4 и R5 соединены друг с другом с образованием вместе с X1 гетероциклического кольца или углеводородного цикла, который содержит от 2 до 8 атомов углерода и может иметь заместитель. Здесь число атомов углерода отличается от определяемого числа атомов углерода в группе R3 общей формулы (1) и определяется как фактическое число атомов углерода.

В случае, когда гетероциклическое кольцо или углеводородное кольцо имеет заместитель, предпочтительно, когда заместитель выбирают из алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, алкилокси, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, гидроксила, амино и оксо. В дополнение, в этом случае число заместителей предпочтительно составляет от 1 до 3, более предпочтительно 1 или 2.

В этом случае термин «гетероциклическое кольцо» охватывает любой из нижеследующих вариантов: ароматическое гетероциклическое кольцо, неароматическое ненасыщенное гетероциклическое кольцо и насыщенное гетероциклическое кольцо. Предпочтительно, когда гетероциклическое кольцо представляет собой насыщенное гетероциклическое кольцо. В дополнение, число атомов углерода, содержащихся в гетероциклическом кольце, предпочтительно составляет от 3 до 5, более предпочтительно 4 или 5.

Примеры ароматического гетероциклического кольца включают пиррол, имидазол и пиразол.

Предпочтительные примеры ароматического гетероциклического кольца, имеющего заместитель, включают метилпиррол и метилимидазол.

Примеры неароматического ненасыщенного гетероциклического кольца включают пирролин, имидазолин и пиразолин.

Предпочтительные примеры неароматического ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего заместитель, включают метилпирролин и метилимидазолин.

Примеры насыщенного гетероциклического кольца включают азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан (пергидроазепин), азокан (пергидроазоцин), пиперазин и морфолин.

Предпочтительные примеры насыщенного гетероциклического кольца, имеющего заместитель, включают фталимид, сукцинимид, глутаримид, метилпирролидин, гидроксипирролидин, метилпиперидин, гидроксипиперидин, метилазепан и гидроксиазепан.

Кроме того, углеводородное кольцо включает любое из ароматического углеводородного кольца, неароматического ненасыщенного углеводородного кольца и циклоалкильного кольца.

В общей формуле (2) R6 представляет собой атом водорода и присутствует, когда X1 представляет собой атом углерода, а гетероциклическое кольцо или углеводородное кольцо не является ароматическим кольцом. Кроме того, R6 отсутствует, когда X1 представляет собой атом углерода, а гетероциклическое кольцо или углеводородное кольцо является ароматическим кольцом; и когда X1 представляет собой атом азота.

Далее, фрагмент -X-R3 в общей формуле (1) предпочтительно представлен нижеследующей общей формулой (3).

В общей формуле (3) X1 представляет собой атом углерода или атом азота. Предпочтительно, когда X1 представляет собой атом азота.

В общей формуле (3) R7 представляет собой углеводородную циклическую группу, которая имеет от 3 до 8 атомов углерода и может иметь заместитель. В случае, когда углеводородный цикл имеет заместитель, заместитель предпочтительно выбирают из алкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода, алкилокси, имеющего от 1 до 3 атомов углерода, гидроксила, амино и оксо. Кроме того, в этом случае число заместителей предпочтительно составляет от 1 до 3, более предпочтительно 1 или 2.

В этом случае углеводородная циклическая группа включает любую из арильной группы, неароматической ненасыщенной углеводородной циклической группы и циклоалкила. Углеводородная циклическая группа предпочтительно является циклоалкилом. Конкретные примеры циклоалкила включают циклопентил и циклогексил.

В общей формуле (3) R8 представляет собой атом водорода и число групп R8 соответствует группам X1.

Далее, фрагмент -X-R3 в общей формуле (1) предпочтительно представляют нижеследующей общей формулой (4)

В общей формуле (4) Х2 представляет собой атом азота или атом кислорода.

n представляет собой целое число от 0 до 5.

Предпочтительно n представляет собой целое число от 1 до 3.

Y выбирают из гидроксила, амино и алкилокси, содержащего от 1 до 6 атомов углерода. Предпочтительно, когда алкилокси представляет собой метокси или этокси.

Когда Y представляет собой амино, X2 предпочтительно является атомом кислорода.

В общей формуле (4) R9 присутствует, когда X2 является атомом азота, и R9 выбирают из атома водорода, гидроксила и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода. Предпочтительно, когда R9 выбирают из атома водорода и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода. Когда X2 представляет собой атом кислорода, R9 отсутствует.

В общей формуле (4) R10, R11 и R12, каждый независимо, выбирают из атома водорода, гидроксила, оксо, гидроксиалкила, имеющего от 1 до 5 атомов углерода. Однако, когда один из R10 и R11 представляет собой оксо, другой отсутствует. R10, R11 и R12 предпочтительно выбирают из атома водорода, оксо и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно выбирают из атома водорода и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода.

Группа, представленная общей формулой (4), предпочтительно включают нижеследующие варианты:

2-гидроксиэтилокси, 3-гидроксипропилокси, 2-аминоэтилокси, 3-аминопропилокси, этиламино, 2-гидроксиэтиламино, 3-гидроксипропиламино, 2-аминоэтиламино, бис(2-гидроксиэтил)амино, 2,3-дигидроксипропилокси, карбоксиметил, карбокси(гидроксиметил)метил, этоксикарбонилметиламино и метоксикарбонил(гидроксиметил)амино.

Соединение, представленное общей формулой (1) по настоящему изобретению, предпочтительно представляют нижеследующей общей формулой (5)

В общей формуле (5) A4, A5 и A6, каждый независимо, выбирают из фенила и пиридила, который может быть замещен метилом, метокси или гидроксилом.

R13 и R14 соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, представленным как N, насыщенного гетероциклического кольца, которое имеет 4 или 5 атомов углерода и может быть замещено гидроксилом или оксо.

Предпочтительные примеры насыщенного гетероциклического кольца включают пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, сукцинимид и пирролидинол. Более предпочтительные примеры включают пирролидин, пиперидин, пиперазин и морфолин.

Соединение, представленное формулой (5), в частности, включают нижеследующие соединения:

1-(трифенилметил)пирролидин,

1-[[дифенил(метилфенил)]метил]пирролидин,

1-[[бис(метилфенил)фенил]метил]пирролидин,

1-[трис(метилфенил)метил]пирролидин,

1-[[дифенил(метоксифенил)]метил]пирролидин,

1-[[бис(метоксифенил)фенил]метил]пирролидин,

1-[трис(метоксифенил)метил]пирролидин,

1-[[дифенил(гидроксифенил)метил]пирролидин,

1-[[бис(гидроксифенил)фенил]метил]пирролидин,

1-[трис(гидроксифенил)метил]пирролидин;

1-(трифенилметил)пиперидин,

1-[[дифенил(метилфенил)]метил]пиперидин,

1-[[бис(метилфенил)фенил]метил]пиперидин,

1-[трис(метилфенил)метил]пиперидин,

1-[[дифенил(метоксифенил)]метил]пиперидин,

1-[[бис(метоксифенил)фенил]метил]пиперидин,

1-[трис(метоксифенил)метил]пиперидин,

1-[[дифенил(гидроксифенил)]метил]пиперидин,

1-[[бис(гидроксифенил)фенил]метил]пиперидин,

1-[трис(гидроксифенил)метил]пиперидин;

1-(трифенилметил)пиперазин,

1-[[дифенил(метилфенил)]метил]пиперазин,

1-[[бис(метилфенил)фенил]метил]пиперазин,

1-[трис(метилфенил)метил]пиперазин,

1-[[дифенил(метоксифенил)]метил]пиперазин,

1-[[бис(метоксифенил)фенил]метил]пиперазин,

1-[трис(метоксифенил)метил]пиперазин,

1-[[дифенил(гидроксифенил)]метил]пиперазин,

1-[[бис(гидроксифенил)фенил]метил]пиперазин,

1- [трис(гидроксифенил)метил]пиперазин;

1-(трифенилметил)морфолин,

1-[[дифенил(метилфенил)]метил]морфолин,

1-[[бис(метилфенил)фенил]метил]морфолин,

1-[трис(метилфенил)метил]морфолин,

1-[[дифенил(метоксифенил)]метил]морфолин,

1-[[бис(метоксифенил)фенил]метил]морфолин,

1-[трис(метоксифенил)метил]морфолин,

1-[[дифенил(гидроксифенил)]метил]морфолин,

1-[[бис(гидроксифенил)фенил]метил]морфолин и

1-[трис(гидроксифенил)метил]морфолин.

Из них особенно предпочтительными являются соединения 5 и 6, описанные ниже.

1-(Трифенилметил)пиперидин (соединение 5)

1-(Трифенилметил)пирролидин (соединение 6)

Кроме того, предпочтительно, когда соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (1), представляют нижеследующей общей формулой (6).

В общей формуле (6) группы A4, A5 и A6, каждую независимо, выбирают из фенила и пиридила, каждый из которых может быть замещен метилом, метокси или гидроксилом.

X2 представляет собой атом азота или атом кислорода.

В общей формуле (6) Y1 представляет собой гидроксил или амино.

Когда Y1 представляет собой амино, X2 предпочтительно представляет собой атом кислорода.

В общей формуле (6) R15 присутствует, когда X2 представляет собой атом азота, и R15 выбирают из атома водорода, гидроксила и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода. В этом случае R15 предпочтительно выбирают из атома водорода и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода. Когда X2 представляет собой атом кислорода, R15 отсутствует.

В общей формуле (6) R16 выбирают из атома водорода, гидроксила и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода. R16 предпочтительно выбирают из атома водорода и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода.

Соединение, представленное общей формулой (6), в частности, включает нижеследующие соединения:

2-(трифенилметилокси)этанол,

2-[[дифенил(метилфенил)]метилокси]этанол,

2-[[бис(метилфенил)фенил]метилокси]этанол,

2-[трис(метилфенил)метилокси]этанол,

2-[[дифенил(метоксифенил)]метилокси]этанол,

2-[[бис(метоксифенил)фенил]метилокси]этанол,

2-[трис(метоксифенил)метилокси]этанол;

2-[[дифенил(гидроксифенил)]метилокси]этанол,

2-[[бис(гидроксифенил)фенил]метилокси]этанол,

2-[трис(гидроксифенил)метилокси]этанол,

2-[[дифенил(фторфенил)]метилокси]этанол,

2-[[бис(фторфенил)фенил]метилокси]этанол,

2-[трис(фторфенил)метилокси]этанол;

3-(трифенилметилокси)пропанол,

3-[[дифенил(метилфенил)]метилокси]пропанол,

3-[[бис(метилфенил)фенил]метилокси]пропанол,

3-[трис(метилфенил)метилокси]пропанол,

3-[[дифенил(метоксифенил)]метилокси]пропанол,

3-[[бис(метоксифенил)фенил]метилокси]пропанол,

3-[трис(метоксифенил)метилокси]пропанол,

3-[[дифенил(гидроксифенил)]метилокси]пропанол,

3-[[бис(гидроксифенил)фенил]метилокси]пропанол,

3-[трис(гидроксифенил)метилокси]пропанол,

3-[[дифенил(фторфенил)]метилокси]пропанол,

3-[[бис(фторфенил)фенил]метилокси]пропанол,

3-[трис(фторфенил)метилокси]пропанол;

2-(трифенилметилокси)этиламин,

2-[[дифенил(метилфенил)]метилокси]этиламин,

2-[[бис(метилфенил)фенил]метилокси]этиламин,

2-[трис(метилфенил)метилокси]этиламин,

2-[[дифенил(метоксифенил)]метилокси]этиламин,

2-[[бис(метоксифенил)фенил]метилокси]этиламин,

2-[трис(метоксифенил)метилокси]этиламин,

2-[[дифенил(фторфенил)]метилокси]этиламин,

2-[[бис(фторфенил)фенил]метилокси]этиламин,

2-[трис(фторфенил)метилокси]этиламин;

3-(трифенилметилокси)пропиламин,

3-[[дифенил(метилфенил)]метилокси]пропиламин,

3-[[бис(метилфенил)фенил]метилокси]пропиламин,

3-[трис(метилфенил)метилокси]пропиламин,

3-[[дифенил(метоксифенил)]метилокси]пропиламин,

3-[[бис(метоксифенил)фенил]метилокси]пропиламин,

3-[трис(метоксифенил)метилокси]пропиламин,

3-[[дифенил(фторфенил)]метилокси]пропиламин,

3-[[бис(фторфенил)фенил]метилокси]пропиламин,

3-[трис(фторфенил)метилокси]пропиламин;

2-(трифенилметиламино)этанол,

2-[[дифенил(метилфенил)]метиламино]этанол,

2-[[бис(метилфенил)фенил]метиламино]этанол,

2-[трис(метилфенил)метиламино]этанол,

2-[[дифенил(метоксифенил)]метиламино]этанол,

2-[[бис(метоксифенил)фенил]метиламино]этанол,

2-[трис(метоксифенил)метиламино]этанол,

2-[[дифенил(фторфенил)]метиламино]этанол,

2-[[бис(фторфенил)фенил]метиламино]этанол,

2-[трис(фторфенил)метиламино]этанол;

3-(трифенилметиламино)пропанол,

3-[[дифенил(метилфенил)]метиламино]пропанол,

3-[[бис(метилфенил)фенил]метиламино]пропанол,

3-[трис(метилфенил)метиламино]пропанол,

3-[[дифенил(метоксифенил)]метиламино]пропанол,

3-[[бис(метоксифенил)фенил]метиламино]пропанол,

3-[трис(метоксифенил)метиламино]пропанол,

3-[[дифенил(фторфенил)]метиламино]пропанол,

3-[[бис(фторфенил)фенил]метиламино]пропанол,

3-[трис(фторфенил)метиламино]пропанол;

N-трифенилметил-N-этиламин,

N-[[дифенил(метилфенил)]метил]-N-этиламин,

N-[[бис(метилфенил)фенил]метил]-N-этиламин,

N-[трис(метилфенил)метил]-N-этиламин,

N-[[дифенил(метоксифенил)]метил]-N-этиламин,

N-[[бис(метоксифенил)фенил]метил]-N-этиламин и

N-[трис(метоксифенил)метил]-N-этиламин.

Из них соединения 2-4, описанные ниже, являются особенно предпочтительными.

2-(Трифенилметилокси)этанол (соединение 2)

2-(Трифенилметиламино)этанол (соединение 3)

2-(Трифенилметилокси)этиламин (соединение 4)

Кроме того, фрагмент -X-R3 в общей формуле (1) предпочтительно представляют нижеследующей общей формулой (7)

В общей формуле (7) Х3 представляет собой гетероатом, атом водорода или атом углерода.

В общей формуле (7) число индексов р соответствует атомам в Х3.

Группу, представленную общей формулой (7), предпочтительно выбирают из аминогруппы, гидроксильной группы и метильной группы.

Из соединений, каждое из которых представляет общая формула (1), в которых фрагмент -X-R3 представляют общей формулой (7), особенно предпочтительными, в частности, являются нижеследующие соединения:

Трифенилметиламин

Трифенилметанол

Трифенилметан

Аминодифенилметан

Соединение, представленное общей формулой (1), предпочтительно не содержит структурного фрагмента имидазола. Вследствие отсутствия в структуре структурного фрагмента имидазола соединение не проявляет противогрибковой активности и служит в качестве ингибитора продуцирования меланина, который является в высокой степени безопасным.

Соединение, представленное общей формулой (1), предпочтительно имеет минимальную ингибирующую концентрацию (MIC₈₀), которая представляет собой минимальную концентрацию, необходимую для ингибирования роста дерматофитов на 80% или более. Указанную концентрацию измеряют способом, описанным ниже в тестовом примере 5, и она превышает соответствующую концентрацию клотримазола. Соединение, представленное общей формулой (1), предпочтительно имеет MIC₈₀, превышающее в 10 раз или больше, более предпочтительно в 20 раз или больше, еще более предпочтительно в 50 раз или больше, особенно предпочтительно в 100 раз или больше соответствующую концентрацию клотримазола.

Это рассматривается с точки зрения безопасности, в случае использования соединения как ингибитора продуцирования меланина в препарате наружного применения для кожи.

Кроме того, соединение, представленное общей формулой (1), при минимальной эффективной дозе, ингибирующей продуцирование меланина, предпочтительно не оказывает эффекта ингибирования на экспрессию белка тирозиназы.

Можно подтвердить, обладает или нет соединение в минимальной эффективной дозе, ингибирующей продуцирование меланина, ингибирующим эффектом на экспрессию белка тирозиназы, например, измеряя активность тирозиназы при минимальной концентрации, в случае когда количество продуцированного меланина, измеренное способом, описанным в тестовом примере 1, приведенном ниже, составляет 40% или менее, по сравнению с контролем, по способу, описанному в тестовом примере 7, приведенном ниже. Здесь, в случае когда активность тирозиназы составляет 80% или более по сравнению с контролем, предпочтительно 90% или более по сравнению с контролем, более предпочтительно, когда она аналогична контролю, соединение можно оценивать как не имеющее ингибирующего эффекта на экспрессию белка тирозиназы. Следует заметить, что выражение “аналогична контролю” относится к случаю, когда активность тирозиназы составляет от 95 до 100% при сравнении с контролем.

Соединение, представленное общей формулой (1), например, может быть получено общепринятым способом с использованием доступных для приобретения исходных веществ согласно способу, описанному в J. Org. Chem., 66(23), 7615-7625 (2001). Конкретные примеры получения описаны ниже.

Соединение, представленное общей формулой (1), преобразуют в солевую форму, обрабатывая фармакологически приемлемой кислотой или основанием; соль можно использовать в качестве ингибитора продуцирования меланина. Пригодные примеры солей включают соли минеральных кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат и карбон