Применение соединений, связывающихся с лигандами сигма-рецептора, для лечения развития невропатической боли вследствие химиотерапии

Применение соединений, связывающихся с лигандами сигма-рецептора, для лечения развития невропатической боли вследствие химиотерапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к применению соединений, связывающихся с сигма-рецептором, для лечения или предупреждения невропатической боли, возникающей в результате химиотерапии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Лечение состояний боли имеет большое значение в медицине. В настоящее время во всем мире существует необходимость в дополнительной противоболевой терапии. Неотложная потребность в специфичном лечении состояний боли подтверждается в большом количестве научных работ, которые появились в последнее время в области применяемых анальгезирующих средств.

Боль согласно Международной ассоциации по изучению боли (IASP) определяют как «неприятное чувствительное и эмоциональное ощущение, ассоциированное с истинным или потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210). Хотя боль всегда субъективна, ее причины или синдромы можно классифицировать. Наиболее подходящими подтипами боли, обсуждаемыми в настоящем изобретении, являются невропатическая боль, аллодиния, гипералгезия и особенно периферическая невропатия.

С другой стороны, злокачественная опухоль и ассоциированные с ней способы терапии составляют одну из самых больших проблем здравоохранения во всем мире. Химиотерапия в сочетании или в качестве альтернативы хирургии в большинстве случаев является предпочтительным способом борьбы или оказания помощи пациентам, пораженным карциномами.

Химиотерапию определяют как применение химических веществ для лечения заболевания и согласно настоящему изобретению химиотерапия, главным образом, относится к применению цитотоксических лекарственных средств, называемых химиотерапевтическими средствами, для лечения злокачественной опухоли. Химиотерапия при лечении злокачественной опухоли заключается в персонализированном сочетании эффективных химиотерапевтических средств, предназначенных для замедления быстрого роста злокачественной опухоли, сокращения опухолей, уничтожения злокачественных клеток и предотвращения роста злокачественной опухоли. Химиотерапевтические средства предотвращают репликацию клеток типичным неконтролируемым образом, которым делятся злокачественные клетки.

Периферическая нейротоксичность является клинически важным осложнением химиотерапии злокачественной опухоли. В случае нескольких наиболее эффективных лекарственных средств (например, таксанов, алкалоидов барвинка, цисплатина, бортезомиба, талидомида и ленолидамида) нейротоксичность является ограничивающим дозу фактором и иногда вынуждает прекратить успешную во всем остальном терапию (Polomano and Bennett, 2001; Park et al., 2008). Так как такие лекарственные средства являются предпочтительными для лечения множества гематологических злокачественных новообразований и солидных опухолей, то сотни тысяч пациентов поражаются каждый год. Сенсорные аномалии в результате вызываемой антинеопластическими средствами нейротоксичности находятся в диапазоне от умеренной парестезии или дизестезии у многих пациентов, и у некоторых до хронической периферической невропатии (Quasthoff and Hartung, 2002). Возникновение и тяжесть невропатии зависит от интенсивности однократной дозы, продолжительности лечения, суммарной дозы, предшествующего или одновременного лечения другими невропатическими лекарственными средствами и одновременно существующими состояниями, такими как диабет и злоупотребление алкоголем (Alberts et al., 1995; Postma et al., 1995; Forsyth et al., 1997; Quasthoff and Hartung, 2002). В данной области известно, что невропатическая боль, аллодиния, гипералгезия и особенно периферическая невропатия развиваются в значительном количестве случаев в результате химиотерапии. Существуют очень специфичные симптомы, возникающие в результате нейротоксичности химиотерапевтического лекарственного средства. Лечение таких симптомов является ключевым для сохранения качества жизни страдающих заболеванием пациентов (Mielke et al., 2006; Park et al., 2008; Argyriou et al., 2008). К сожалению, эффективное лечение индуцированной химиотерапией периферической невропатии еще не найдено (Wolf et al., 2008).

Таким образом, целью настоящего изобретения является достижение новой формы лечения невропатической боли, аллодинии, гипералгезии и особенно периферической невропатии, развивающихся вследствие химиотерапии.

Настоящее изобретение неожиданно демонстрирует, что введение соединения, связывающегося с сигма-рецептором, является высокоэффективным для лечения невропатической боли, аллодинии или гипералгезии, развивающихся после химиотерапия. Такое преимущество изобретения является более явным особенно тогда, когда сигма-лиганд является антагонистом сигма-рецептора в форме (нейтрального) антагониста, обратного агониста или частичного антагониста. Еще более неожиданно настоящее изобретение демонстрирует, что совместное введение сигма-лиганда и химиотерапевтического лекарственного средства предотвращает появление боли, часто ассоциированной с химиотерапией.

Настоящее изобретение относится к применению соединения, связывающегося с сигма-рецептором, для получения лекарственного средства для лечения боли, развивающейся вследствие химиотерапии. Настоящее изобретение также относится к применению соединения, связывающегося с сигма-рецептором для получения лекарственного средства для профилактики или лечения боли, развивающейся вследствие химиотерапии. Предпочтительно боль, подвергаемая лечению, представляет собой невропатическую боль, аллодинию или гипералгезию. Более предпочтительно, боль, подвергаемая лечению, представляет собой периферическую невропатическую боль, аллодинию, каузальгию, гипералгезию, гиперестезию, гиперпатию, невралгию, неврит или невропатию.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение, связывающееся с сигма-рецептором, применяют для профилактики развития боли, развивающейся вследствие химиотерапии.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение, связывающееся с сигма-рецептором, применяют для лечения боли, развивающейся вследствие химиотерапии.

«Химиотерапия» в используемом в настоящем изобретении смысле определяют как применение химиотерапевтического лекарственного средства для лечения рака, опухолей или злокачественной неоплазии.

«Развивающаяся вследствие химиотерапии» согласно настоящему изобретению определяют как: a) развивающаяся после или вначале химиотерапии и b) следовательно, имеющая место в то же самое время или следующая после применения химиотерапевтического лекарственного средства. Таким образом, симптом, подвергаемый лечению, вероятно, вызван или является следствием токсичности, цитотоксичности или особенно периферической нейротоксичности химиотерапевтического лекарственного средства.

«Химиотерапевтические лекарственные средства» в используемом в настоящем изобретении смысле представляют собой соединения, применяемые в химиотерапии, особенно такие средства, которые нарушают митоз (деление клеток) в результате эффективного целенаправленного воздействия на быстро делящиеся клетки. Так как такие лекарственные средства вызывают повреждение клеток, их называют цитотоксичными. Некоторые лекарственные средства являются причиной того, что клетки подвергаются апоптозу (так называемому «клеточному суициду»). Предпочтительными химиотерапевтическими лекарственными средствами согласно настоящему изобретению являются лекарственные средства, полученные на основе платины, в частности производные платины цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; растительные алкалоиды и терпены (терпеноиды). Другими предпочтительными химиотерапевтическими лекарственными средствами согласно настоящему изобретению являются бортезомиб, талидомид и его производные, особенно ленолидамид.

«Растительные алкалоиды» (и терпеноиды) представляют собой алкалоиды, полученные из растений, которые блокируют деление клеток в результате предотвращения функционирования микротрубочек. Такие микротрубочки необходимы для клеточного деления, и ингибирование также задерживает митоз клеток. Основными примерами растительных алкалоидов являются алкалоиды барвинка и таксаны.

«Алкалоиды барвинка» связываются с конкретными участками на тубулине, ингибируя сборку тубулина в микротрубочки (M-фаза клеточного цикла). Их получают из мадагаскарского барвинка, Catharanthus roseus (ранее известного как Vinca rosea). Алкалоиды барвинка включают винкристин, винбластин, винорелбин и виндезин.

«Таксаны» получают из тиса тихого, Taxus brevifolia. Таксаны повышают стабильность микротрубочек, предотвращая расхождение хромосом во время анафазы. К таксанам относятся паклитаксел и доцетаксел.

Примерами химиотерапевтических лекарственных средств (по их товарным знакам), включая паклитаксел (Taxol®), иресса, гефинтиниб и ксиотакс, являются:

13-цис-ретиноевая кислота, 2-CdA, 2-хлорлезоксиаденозин, 5-фторурацил 5-FU, 6-меркаптопурин, 6-MP, 6-TG 6-тиогуанин, абраксан, аккутан®, актиномицин-D, адриамицин®, адруцил®, агрилин®, Ала-корт®, алдеслейкин, алемтузумаб, ALIMTA, алитретиноин, алкабан-AQ®, алкеран®, полностью трансретиноевая кислота, альфа-интерферон, алтретамин, аметоптерин, амифостин, аминоглутетимид, анагрелид, анандрон®, анастрозол, арабинозилцитозин, Ara-C, аранесп®, аредиа®, аримидекс®, аромазин®, арранон®, трехокись мышьяка, аспрагиназа, ATRA, авастин®, азацитидин, BCG, BCNU, бевацизумаб, бексаротен, BEXXAR®, бикалутамид, BiCNU, бленоксан®, блеомицин, бортезомиб, бусульфан, бусульфекс®, C225, лейковорин кальция, кампат®, камптосар®, камптотецин-11, капецитабин, карак^TM, карбоплатин, кармустин, пластинки кармустина, казодекс®, CC-5013, CCNU (o), CDDP (t), CeeNU (t), церубидин (t), цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, цитроворум-фактор, кладрибин, кортизон, космеген (t), CPT-11 (o), циклофосфамид, цитадрен (t), цитарабин, цитарабин в липосомной форме, цитосар-U (t), цитоксан®, дакарбазин, дактиномицин, дарбепоэтин альфа, даномицин, даунорубицин, гидрохлорид даунорубицина (t), даунорубифин в липосомной форме, дауноксом (t), декадрон, дельта-кортеф (t), дельтазон (t), денилейкин, дифтитокс, депоцит (t), дексаметазон, ацетат дексаметазона, фосфат дексаметазона натрия, дексазон (t), дексразоксан, DHAD (o), DIC (t), диодекс (t), доцетаксел, доксил (t), доксорубицин, доксорубицин в липосомной форме, дроксиа (t), DTIC, DTIC-Dome (t), дуралон (t), эфудекс (t), элигард (t), элленце (t), элоксатин (t), элспар (t), эмцит (t), эпирубицин, эпоэтин альфа, эрбитукс, эрлотиниб, L-аспарагиназа Erwinia (t), эстрамустин, этиол, этопофос (t), этопозид, этопозид фосфат (t), эулексин (t), эвиста (t), эксеместан, фарестон (t), фаслодекс (t), фемара (R), филграстим, флоксуридин, флудара (t), флударабин, флуороплекс (t), флуороурацил, флуороурацил (крем), флуоксиместерон, флутамид, фолиновая кислота (o), FUDR (t), фулвестрант, G-CSF (t), гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб озогамицин, гемзар (t), гливек^TM, глиадел в пластинках (t), GM-CSF (o), гозерелин, колониестимулирующий фактор гранулоцитов (t), колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (o), галотестин (t), герцептин (t), гексадрол (t), гексален (t), гексаметилмеламин (t), HMM (t), гикамтин (t), гидреа (t), ацетат гидрокорта (t), гидрокортизон, фосфат гидрокортизона натрия, сукцинат гидрокортизона натрия, фосфат гидрокортона (t), гидроксимочевина, ибритумомаб, ибритумомаб тиуксетан, идамицин®, идарубицин ифекс®, IFN-альфа, ифосфамид, IL-11, IL-2, иматиниб мезилат, имидазол карбоксамид, интерферон альфа, интерферон альфа-2b (ПЭГ-конъюгат) (o), интерлейкин-2 (t), интерлейкин-11 (o), интрон A® (интерферон альфа-2b), иресса®, иринотекан, изотретиноин, кидролаза (t), ланакорт (t), L-аспарагиназа (t), LCR (o), леналидомид (ленолидамид), летрозол, лейковорин, лейкеран (t), лейкин (t), лейпролид, лейкокристин (o), лейстатин (t), липосомный Ara-C (t), Liquid Pred (t), ломустин, L-PAM (o), L-сарколизин (o), лупрон (t), лупрон депо (t), матулан (t), максидекс (t), мехлорэтамин, гидрохлорид мехлорэтамина, медралон (t), медрол®, мегейс (t), мегестрол, ацетат мегестрола (o), мелфалан, меркаптопурин, месна, меснекс (t), метотрексат, метотрексат натрия (o), метилпреднизолон, метикортен (t), митомицин, митомицин-C (o), митоксантрон, M-преднизол (t), MTC (o), MTX (o), мустарген (t), мустин, мутамицин (t), милеран (t), милоцел (t), милотарг (t), навелбин (t), неларабин, неосар (t), нейласта (t), неймега (t), нейпоген (t), нексавар®, ниландрон (t), нилутамид, нипент®, азотистый иприт (o), новалдекс (t), новантрон (t), октреотид, ацетат октреотида (o), онкоспар (t), онковин (t), онтак (t), онксал (t), опревелкин, орапред (t), оразон (t), оксалиплатин, паклитаксел, паклитаксел, связанный с белком, памидронат, панретин (t), параплатин (t), педиапред (t), ПЭГ-интерферон, пегаспаргаза, пегфилграстим, ПЭГ-интрон (t), ПЭГ-L-аспарагиназа, пеметрексед, пентостатин, фенилаланиновый иприт (o), платинол (t), платинол-AQ (t), преднизолон, преднизон, прелон (t), прокарбазин, прокрит®, пролейкин (t), имплантат пролифепроспан 20 с кармустином (t), пуринетол (t), ралоксифен, ревлимид®, ревматрекс (t), ритуксан (t), ритуксимаб, роферон-A®, (интерферон альфа-2a) рубекс (t), гидрохлорид рубидомицина (t), сандостатин®, сандостатин LAR (t), сарграмостим, солукортеф (t), солу-медрол (t), сорафениб, STI-571, стрептозоцин, SU11248, сунитиниб, сутент®, тамоксифен, тарцева®, таргретин (t), таксол®), таксотере (t), темодар®, темозоломид, тенипозид, теспа (o), талидомид, таломид®, тера-цис (t), тиогуанин, тиогуанин таблетированный (t), тиофосфамид (o), тиоплекс (t), тиотепа, TICE (R), топосар (t), топотекан, торемифен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноин, трексалл (t), трисенокс (t), TSPA (o), VCR (o), велбан (t), велкаде (R), вепезид (t), весаноид (t), виадур (t), видаза (t), винбластин, винбластин сульфат (o), винкасар Pfs (t), винкристин, винорелбин, винорелбин тартрат (o), VLB (o), VM-26 (o), VP-16 (t), вумон (t), кселода®, ксиотакс, заносар (t), зевалин^TM, зинекард (t), золадекс®, золедроновая кислота и зомета®.

Другими лекарственными средствами, применяемыми в терапии злокачественных опухолей (главным образом, в качестве химиотерапевтических средств), являются:

(как товарные знаки): алдара, алимта, андрокур, аримидекс, бореа, каеликс, кампто, казодекс, декапептил, элоксатин, эутирокс, фаслодекс, фемара, гемзар, гонапептил, грисетин, герцептин, изоворин, лизодрен, мегефрен, метвикс, навелбин, новалдекс, новантрон, параплатин, прокрин, простакур, супрефакт, тамоксифен фанк, таксол, таксотер, тестекс, элму/пролонгатум, томудекс, утефос, вепезид, кселода, золадекс;

(в виде активных соединений): анастрозол, бикалутамид, бусерелин, капецетабин, цисплатин, карбоплатин, дезоксорубицин, доцетаксел, этопозид, фулвестрант, гемцитабин, госерелин, иринотекан, летрозол, лейпрорелин, мегестрол, митотан, митоксантрон, оксалиплатин, паклитаксел, пеметрексед, ралтитрексед, тамоксифен, тегафур, трипторелин, винкристин, винбластин, винорелбин и виндезин.

Паклитаксел (таксол®) является одним из наиболее эффективных и широко применяемых антинеопластических лекарственных средств для лечения солидных опухолей. Он имеет два опасных побочных эффекта, миелосупрессию и периферическую нейротоксичность. Колониестимулирующий фактор гранулоцитов эффективно противодействует нейтропении у большинства пациентов. Однако не существует приемлемых терапевтических средств для предотвращения или минимизации повреждения нервов, что делает нейротоксичность важным ограничивающим дозу побочным эффектом (Rowinsky et al., 1993a,b; Wasserheit et al., 1996; Gordon et al., 1997; Mielke et al., 2006). Индуцированная паклитакселом нейротоксичность обычно проявляется в виде сенсорной невропатии с наиболее распространенными жалобами на онемение, покалывание, жгучую боль и холодовую аллодинию (Rowinsky et al., 1993a; Chaudhry et al., 1994; Forsyth et al., 1997; Dougherty et al., 2004). Сенсорные симптомы обычно начинаются симметрично в ногах, но иногда появляются одновременно в обеих руках и ногах (Rowinsky et al., 1993a; Quasthoff и Hartung, 2002; Mielke et al., 2006). Клинически значимое количество пациентов с индуцированной паклитакселом невропатией испытывают невропатическую боль. Например, в исследовании 27 пациентов, которых лечили дозами паклитаксела 135, 175 и 250-300 мг/м², невропатические симптомы имели место у 50, 79 и 100% пациентов, прогрессируя до ограничивающей дозу нейротоксичности у 0, 21 и 71% пациентов, соответственно (Postma et al., 1995).

«Невропатическую боль» определяют согласно IASP как «боль, вызванную или обусловленную первичным повреждением или дисфункцией в нервной системе» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210). В целях настоящего изобретения указанный термин следует трактовать как синоним «нейрогенной боли», которую определяют согласно IASP как «боль, вызванную или обусловленную первичным повреждением, дисфункцией или преходящим расстройством в периферической или центральной нервной системе». Невропатическая боль согласно настоящему изобретению ограничена невропатической болью в результате химиотерапии, что означает боль, вызванную в результате применения химиотерапевтического средства в химиотерапии. Наиболее вероятной причиной такой боли является нейротоксичность химиотерапевтического средства, и более конкретно, его периферическая нейротоксичность.

Согласно IASP «аллодинию» определяют как «боль вследствие воздействия раздражителя, который обычно не вызывает боли» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210).

Согласно IASP «периферическую невропатическую боль» определяют как «боль, вызванную или обусловленную первичным повреждением или дисфункцией в периферической нервной системе» и «периферическую нейрогенную боль» определяют как «боль, вызванную или обусловленную первичным повреждением, дисфункцией или преходящим расстройством в периферической нервной системе» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 213).

Согласно IASP «каузалгию» определяют как «синдром длительной жгучей боли, аллодинии и гиперпатии после травматического повреждения нерва, часто в сочетании с вазомоторной и судомоторной дисфункцией и последующими трофическими изменениями» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210).

Согласно IASP «гипералгезию» определяют как «повышенную реакцию на раздражитель, который обычно вызывает боль» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 211).

Согласно IASP «гиперестезию» определяют как «повышенную чувствительность к раздражениям, за исключением специфических чувств» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 211).

Согласно IASP «гиперпатию» определяют как «болевой синдром, характеризуемый необычно болезненной реакцией на раздражение, особенно повторяющееся раздражение, а также повышенным порогом» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 212).

IASP определяет следующие различия между «аллодинией», «гипералгезией» и «гиперпатией» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 212):

Аллодиния	Пониженный порог	Модальности раздражения и ответа различные
Гипералгезия	Повышенный ответ	Модальности раздражения и ответа одинаковые
Гиперпатия	Повышенный порог	Модальности раздражения и ответа могут быть разными или одинаковыми
Повышенный ответ

Согласно IASP «невралгию» определяют как «боль в области иннервации одного или нескольких нервов» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 212).

Согласно IASP «неврит» определяют как «воспаление одного или нескольких нервов» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 212).

Согласно IASP «невропатию/неврит» определяют как «нарушение функции или патологическое изменение в нерве: в одном нерве - мононевропатия, в нескольких нервах - множественная невропатия, в случае диффузного и двухстороннего поражения - полиневропатия» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 212).

Термин «сигма-рецептор/рецепторы», используемый в настоящей заявке, хорошо известен и определен с использованием следующей цитаты: «такой сайт связывания представляет собой типичный белок, отличный от рецепторов опиоидов, NMDA, допаминергических рецепторов и других известных семейств рецепторов нейромедиаторов или гормонов» (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Фармакологические данные, основанные на исследованиях связывания лигандов, анатомического распределения и биохимических свойств, выявили, по меньшей мере, два подтипа δ-рецепторов (R. Quiron et al., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85-86 (1992); M.L. Leitner, Eur. J. Pharmacol. 259, 65-69 (1994); S.B. Hellewell and W.D. Bowen; Brain Res. 527, 244-253 (1990)) (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Белковые последовательности сигма-рецепторов (сигма 1 (δ1) и сигма 2 (δ2)) известны в данной области (например, Prasad, P.D. et al., J. Neurochem. 70 (2), 443-451 (1998)). Они проявляют очень высокую аффинность к различным анальгетикам (например, пентазоцину).

«Соединение/соединения, связывающиеся с сигма-рецептором» или «сигма-лиганд» в используемом в настоящей заявке смысле определяют как соединение, имеющее значение IC₅₀ ≤5000 нМ, более предпочтительно ≤1000 нМ, более предпочтительно ≤500 нМ по отношению к сигма-рецептору. Более предпочтительно значение IC₅₀ составляет ≤250 нМ. Более предпочтительно значение IC₅₀ составляет ≤100 нМ. Более предпочтительно значение IC₅₀ составляет ≤50 нМ. Кроме того, выражение «соединение/соединения, связывающиеся с сигма-рецептором» в используемом в настоящей заявке смысле определяют как соединение, которое дает, по меньшей мере, ≥50% вытеснение при использовании 10 нМ радиолиганда, специфичного к сигма-рецептору (например, предпочтительно [³H]-(+)пентазоцина), при этом сигма-рецептор может относиться к любому подтипу сигма-рецепторов. Предпочтительно указанные соединения связываются с подтипом рецепторов сигма-1. Соединения, связывающиеся с сигма-рецептором, обычно также называемые сигма-лигандами, хорошо известны в данной области. Многие из них входят в объем приведенного выше определения термина «соединение/соединения, связывающиеся с сигма-рецептором». Хотя известно много применений сигма-лигандов, таких как применения в качестве антипсихотических средств, анксиолитиков, антидепрессантов, средств для лечения инсульта, антиэпилептических средств и средств для лечения многих других показаний, включая средства против мигрени и общей боли, в данной области нет упоминаний о таких соединениях как применимых для лечения симптомов боли, развивающейся вследствие химиотерапии.

В таблице 1 перечислены некоторые сигма-лиганды, известные в данной области (например, имеющие IC₅₀ ≤5000 нМ). Некоторые из таких соединений могут связываться с рецептором сигма-1 и/или сигма-2. Такие сигма-лиганды также включают их соответствующие соли, основания и кислоты.

Таблица 1
Полуфумарат (-)-цианопиндолола	Пентагидрат сульфата (-)-спартеина
(+)-гимбацин	2-(4-бензофуран-2-илметилпиперазин-1-ил)этиловый эфир (2-дибутиламиноэтил)карбаминовой кислоты
1-(3-метокси-2-нитробензил)пиперидин-3-илметиловый эфир 4-[1,2,3]тиадиазол-4-илбензил)карбаминовой кислоты	(S)-метамфетамин HCl
1-(3-бензилокси-4-метоксибензил)пиперидин-3-илметиловый эфир [1-(9-этил-9H-карбазол-3-илметил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты	2-(трет-бутоксикарбонилнафталин-1-илметиламино)этиловый эфир [1-(9-этил-9H-карбазол-3-илметил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты
[4-(4-этил-3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]-[4-(3-Фенилаллил)пиперазин-1-ил]метанон	Малеат 1-(1,2-дифенилэтил)пиперидина, (+/-)
1-(1-нафтил)пиперазин HCl	1-(3-хлорфенил)пиперазин HCl
1-(4-бромбензолсульфонил)-4-(2-трет-бутилсульфанилбензил)пиперазин	2-(2-{[1-(3-хлорбензил)пирролидин-3-ил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-4,6-диметилбензойная кислота
Малеат 2-хлор-11-(4-метилпиперазино)дибенз[B,F]оксепи-на	Йодид 3,3'-диэтилтиакарбоцианина
1,2-дифенилэтиламиновая соль 3-меркапто-2-метилпропановой кислоты	3-хинуклидинилбензилат

3-тропанил-3,5-дихлорбензоат	3-тропанилиндол-3-карбоксилат HCl
2-(5-бром-2-этоксифениламино)циклогексилмети-ловый эфир 4-(1H-индол-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты	2-тиофен-2-илэтиловый эфир 4-(2-трет-бутилсульфанилбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
1-(2-фторбензил)пиперидин-2-илметиловый эфир 4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты	1-(2-фтор-5-метоксибензил)пиперидин-3-илметиловый эфир 4-(3-нитро-5-сульфамоилтиофен-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Оксалат 4-(4-фторбензоил)-1-(4-фенилбутил)пиперидина	Пент-2-иниловый эфир 4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
4,4'-бис[4-(P-хлорфенил)-4-гидроксипиперидино]бутирофенон	4-[1-(4-хлорбензил)-4-(бензилпиперидин-4-ил]-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты
4-бром-N-[1-(9-этил-9H-карбазол-3-илметил)пирролидин-3-ил]-2-трифторметоксибензолсульфонамид	4'-хлор-3-альфа-(дифенилметокси)тропан HCl
2-{4-[3-(2-трифторметилфенотиазин-10-ил)пропил]пиперазин-1-ил}этиловый эфир 4-фуран-2-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты	4-метокси-N-[1-(7-метоксибензо[1,3]диоксол-5-илметил)пирролидин-3-ил]бензолсульфонамид
5-(N-этил-N-изопропил)амилорид	7-гидрокси-DPAT HBr, (±)-
8-гидрокси-DPAT HBr, (R)-(+)-	8-гидрокси-DPAT HBr, S(-)-
9-[4-({[4'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-2-ил]карбонил}амино)пиперидин-1-	Малеат ацепромазина

ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-флуорен-9-карбоксамид
Малеат ацетофеназина	Акринол
Аймалин	Алапроклат HCl
Алоэ-эмодин	Гидрат D-тартратной соли алпренолола
Алпренолол HCl	AMI-193
Аминобензтропин	Амиодарон HCl
Амодиахин HCl	Аморолфин HCl
Амоксапин	Анилеридин HCl
Метилбромид анизотропина	Анпиртолин
ARC 239 ди-HCl	Астемизол
Аурамин O HCl	Азаперон
Малеат азатадина	Азеластин HCl
Сульфат баметана	BD 1008 ди-HBr
BD-1047	BD-1063
Бенекстрамин тетра-HCl	Бенфлуорекс HCl
Бенидипин HCl	Беноксатиан HCl
Беноксинат HCl	Бенперидол
Фосфат бенпроперина	Бромид бензододециния
Бензфетамин HCl	Мезилат бензтропина
Бензидамин HCl	Гидроксинафтоат бефения
Бепридил HCl	Хлорид берберина
Бетаксолол HCl	Бифемелан
BMY 7378 ди-HCl	Малонат бопиндолол
Малеат BP 554	Бромгексин HCl
Бромдифенгидрамин HCl	Бромперидол
Малеат бромфенирамина	BTCP HCl
Буклизин HCl	Буфломедил HCl
Бупропион HCl	Буспирон HCl
Сульфат бутакаина	Бутакламол HCl, (±)-
Бутенафин HCl	Нитрат бутоконазола
BW 723C86 HCl	Цитрат карбетапентана
Малеат карбиноксамина	Карпипрамин ди-HCl ди-H2O

Карведилол	Цефапирин бензатин
Малеат CGS-12066A	Хлорпрокаин HCl
Фосфат хлорхина	Малеат хлорфенирамина
Хлорфеноксамин HCl	Хлорпромазин HCl
Хлорпротиксен	Цинансерин HCl
Циннаризин	Циразолин HCl
Цис-(+/-)-N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-2-(1-пирролидинил)циклогексамин ди-HBr	Цис(Z)-флупентиксол ди-HCl
Гидрат цизаприда	Циталопрам HBr
Малеатная соль клебоприда	Фумарат клемастина
Клемизол HCl	Кленбутерол HCl
Бромид клидиния	Клобенпропит 2HBr
Клофазимин	Тозилат клофилия
Цитрат кломифена	Родственное кломифену соединение A
Кломипрамин	Клоперастин HCl
Клоргилин HCl	Клозапин
Конессин	Циклизин
Циклобензаприн HCl	Циклогексимид
Ципрогептадин HCl	Дарроу красный HCl
Бромид демекария	Бензоат денатония
Цитрат дептропина	Деслоратадин
Малеат дексбромфенирамина	Малеат дексхлорфенирамина
Дексфенфлурамин HCl	Дибукаин HCl
Дицикломин HCl	Диэтилпропион HCl
Диметизохин HCl	Малеат диметиндена
Метилсульфат дифеманила	Дифенидол HCl
Дифеноксилат HCl	Дифенилпиралин HCl
Дипропилдопамин HBr	Добутамин HCl
Донепезил HCl	Доксепин HCl
Дроперидол	Дулоксетин
Диклонин HCl	Эбастин

Нитрат эконазола	Эпинастин HCl
Этаверин HCl	Этопропазин HCl
Этиклоприд HCI, S(-)-	Этофенамат
Этонитазенилизотиоцианат	Фемоксетин HCl
Фенфлурамин HCl	Фентанилцитрат
Нитрат фентиконазола	Фипексид HCl
Флавоксат HCl	Флунаризин ди-HCl
Родственное флуоксетину соединение B	Флуперлапин
Деканоат флуфеназина ди-HCl	Энантат флуфеназина ди-HCl
Флуфеназин HCl	Флуфеназин N-иприт ди-HCl
Родственное флуразепаму соединение C	Флуспирилен
Малеат флувоксамина	GBR 12783 ди-HCl
GBR 12909 ди-HCl	GBR 13069 ди-HCl
GBR-12935 ди-HCl	Фумарат GR 89696
Ацетат гуанабенза	Сульфат гуанадрела
Сульфат гуанетидина	Галофантрин HCl
Галоперидол	HEAT HCl
Гексилкаин HCl	Гикантон
Сульфат гидроксихлорхина	Гидроксизин HCl
Сульфат гилсциамина	IBZM, S(-)-
ICI-199441 HCl	Тартрат ифенпродила
Иофетамин HCl	Иринотекан HCl
Полуфумарат изамолтана	Изопрометазин HCl
Изокссуприн HCl	L-тартрат кетансерина
Кетоконазол	Фумаратная соль кетотифена
малеат L-693403	L-741626
L-741742 HCl	L-745870 три-HCl
Лабеталол HCl	Леветимид HCl, R(-)
Левобунолол HCl	Лидофлазин
Гидромалеат лизурида, R(+)-	Лобелин HCl
Ломеризин ди-HCl	Лоперамид HCl
Сукцинат локсапина	Малеат LY-53857

Мапротилин HCl	Мазиндол
MDL 12330A HCl	1,5-нафталиндисульфонатная соль мебгидролина
Меклизин HCl	Мефлохин HCl
Меприлкаин HCl	Безилат мезоридазина
Метансульфонат метафита	Метерголин
Бромид метантелина	Метдилазин
Мезилат метиотепина	Метиксен HCl
Метоктрамин	Малеат метотримепразина
Метиленовй фиолетовый 3Rax HCl	Метипранолол
Мексилетин HCl	Миансерин HCl
Миконазол	ML-9 HCl
L-гидротартрат морантела	MR 16728 HCl
N-(2-хлорэтил)-N-этил-2-бромбензиламин HCl	2-(2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пипера-зин-1-ил}этокси)этиловый эфир N'-[2-(бензо[1,2,5]тиадиазол-4-сульфониламино)ацетил]гидразин-карбоновой кислоты
Оксалатная соль нафронила	Нафтифин
Нафтопидил ди-HCl	Мезилат налтрибен
NAN-190 HBr	NE-100
Нефазодон	Нефопам HCl
Никардипин HCl	Ницерголин
Нигулдипин HCl, (+/-)-	Низоксетин HCl
Нортриптилин HCl	Нилидрин HCl
Малеат октоклотепина, (±)-	Цитрат орфенадрин
Оксамнихин	Родственное оксамнихину соединение A
Родственное оксамнихину соединение B	Оксатомид
Нитрат оксиконазола	Оксибутинин HCl
Панаксатриол	PAPP
Пароксетин	Паксиллин

п-хлорбензидрилпиперазин	Сульфат пенбутолола
Изетионат пентамидина	Пентазоцин, (±)-
Метансульфонат перготид	Малеатная соль пергексилина
Пероспирон	Перфеназин
Сульфоксид перфеназина	Метансульфонат фенамил
Фенциклидин HCl	Феносафранин HCl
Феноксибензамин HCl	Цитратная соль фенилтолоксамина
Пибосерод	Пимозид
Хлорид пинацианола	Пиндобинд, (+/-)-
Пиперацетазин	2-[4-(4-диметиламинобензил)пиперазин-1-ил]этиловый эфир бензилового эфира пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты
Пиперидолат HCl	Пиренперон
PPHT HCl, (±)-	Прамоксин HCl
Лактатаная соль фениламина	Метансульфонатная соль придинола
Малеат прохлорперазина	Проциклидин HCl
Полусульфатная соль профлавина	Прогестерон
Промазин HCl	Прометазин HCl
Пропафенон HCl	Пропаракаин HCl
Проперициазин	Пропиомазин
Пропранолол HCl	Протокилол
Протриптилин HCl	Малеат пириламина
Пириметамин	2-бензиловый эфир 1-[1-(4-аллилоксибензил)пиперидин-2-илметилового]эфира пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Памоат пирвиния	Фумарат кветиапина
Хинакрин HCl	Хинальдин красный
Дималеат квипазина	Квипазин, 6-нитро-, малеат
Ралоксифен	Римантадин HCl

Рисперидон	Ритансерин
Ритодрин HCl	RS 23597-190 HCl
RS 67333 HCl	RS 67506 HCl
Сафранин O HCl	Салметерол
SB203186	SCH-23390 HCl, R(+)-
Нитрат сертаконазола	Сертиндол
Сертралин	Сибутрамин HCl
SKF-525A HCl	SKF-96365 HCl
SNC 121	спиперон HCl
Суфентанил	T-226296
Цитрат тамоксифена	Тамсулозин HCl
Малеат тегасерода	Тербинафин HCl
Терконазол	Терфенадин
Родственное терфенадину соединение A	Тетракаин HCl
Мезилат тетриндола	Малат тиэтилперазина
Малеат тиоперамида	Тиопроперазин
Тиоридазин	Тиотиксен
Тиотиксен, (E)-	Бромид тонзогия
Родственное тиоконазолу соединение A	TMB-8 HCl
L-тартрат толтеродину	Цитрат торемифена
Трамазолин HCl	Метансульфонат транс-U-50488, (±)-
Тразодон HCl	Хлорид тридигексетил
Трифлуоперазин HCl	Трифлуперидол HCl
Трифлупромазин HCl	Тригексифенидил HCl
Тримебутин	Полу-L-тартрат тримепразина
Малеат тримипрамина	Трипеленнамин HCl
Трипролидин HCl	Трипролидин HCl, Z-изомер
Тропанил-3,5-диметилбензоат	Тропин-2-(4-хлорфенокси)бутаноат, малеат
U-50488 HCl, (-)-	U-62066
Малеат UH 232, (+)-	Бромид векурония

Верапамил HCl	Родственное верапамилу соединение B
Везамикол HCl	Винпоцетин
W-7 HCl	WB-4101 HCl
Ксилазин	Ксилометазолин HCl

Предпочтительно в указанную выше таблицу также включен восстановленный галоперидол. Восстановленный галоперидол является активным метаболитом галоперидола, который образуется у людей, проявляет высокую аффинность (в низком наномолярном диапазоне) по отношению к рецепторам сигма-1 и вызывает необратимую блокаду рецепторов сигма-1 и у экспериментальных животных, и в клетках человека.

В таблице 2 перечислены некоторые сигма-лиганды, известные в данной области (т.е. имеющие IC₅₀ ≤250 нМ), которые проявляют аффинность к сигма-рецептору более высокую, чем соединения, перечисленные в таблице 1. Некоторые из таких соединений могут связываться с рецептором сигма-1 и/или сигма-2. Такие сигма-лиганды также включают их соответствующие соли основания и кислоты.

Таблица 2
2-(4-бензофуран-2-илметилпиперазин-1-ил)этиловый эфир (2-дибутиламиноэтил)карбаминовой кислоты	1-(3-метокси-2-нитробензил)пиперидин-3-илметиловый эфир 4-[1,2,3]тиадиазол-4-илбензил)карбаминовой кислоты
Оксалат 4-(4-фторбензоил)-1-(4-фенилбутил)пиперидина	4-[1-(4-хлорбензил)-4-(бензилпиперидин-4-ил]-2-гидрокси-4-окобут-2-еновая кислота
4-бром-N-[1-(9-этил-9H-карбазол-	4'-хлор-3-альфа-
3-илметил)пирролидин-3-ил]-2-трифторметоксибензолсульфонамид	(дифенилметокси)тропан HCl
2-{4-[3-(2-трифторметилфенотиазин-10-ил)пропил]пиперазин-1-ил}этиловый эфир 4-фуран-2-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты	Малеат ацетофеназин
Аминобензтропин	Амиодарон HCl
Амодиахин HCl	Аморолфин HCl
Анилеридин HCl	Астемизол
Азаперон	Азеластин HCl
BD1008DiHBr	BD-1047
BD-1063	Бенекстрамин тетра-HCl
Бенфлуорекс HCl	Беноксатиан HCl
Бенперидол	Фосфат бенпроперина
Бромид бензододециния	Мезилат бензтропина
Бепридил HCl	Хлорид берберина
Бифемелан	Малеат BP 554
Бро