2537549 - Некоторые химические структуры, композиции и способы

Некоторые химические структуры, композиции и способы

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым соединениям формулы IV, VIII-A и IX, и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении РI3-киназы (фосфоинозитид-3-киназы). Соединения могут найти применение для лечения таких заболеваний, как рак, поражение костей, воспалительное или иммунное заболевание, заболевание нервной системы, метаболические заболевания, респираторные, тромбоз или сердечные заболевания, опосредованные активностью РI3-киназы. В соединениях формулы IV и IX

W_d выбирается из группы, состоящей из:

, и , каждая из которых может быть замещена. В формуле VIII-A группа W_dпредставляет собой группу или , где Ra-водород, R11-амино; в соединении IV W_a ² представляет собой CR⁵; W_a ³ представляет собой CR⁶; W_a ⁴ представляет собой N или CR⁷; в соединении IX W_a ¹ и W_a ² независимо представляют собой CR⁵, N или NR⁴, и W_a ⁴ независимо представляет собой CR⁷ или S, где не более чем два соседних атома в кольце представляют собой азот или серу; W_b ⁵ представляет собой N; В представляет собой группировку формулы II , а также в случае соединения IV В означает C₁-С₁₀алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀гетероциклоалкил, имеющий от одного до шести кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S; в случае соединения IX В также означает C₁-С₁₀алкил С₃-С₁₀циклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил,имеющий атом азота; W_c представляет собой С₆-С₁₀арил или 5-18-членный гетероарил, имеющий один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S, или фенил или 6-членный гетероарил, соответственно, q равен целому числу 0, 1, 2, 3 или 4; X отсутствует или представляет собой -(CH(R⁹))_z-, соответственно; z равен 1; Y отсутствует. Другие значения радикалов указаны в формуле изобретения. 5 н. и 63 з.п. ф-лы, 11 ил., 7 табл., 55 пр.

Реферат

В данной заявке преимущество приоритета заявлено в отношении предварительных заявок США с серийными №№61/009971, поданной 4 января 2008 г.; 61/194294, поданной 26 сентября 2008 г., и 61/201146, поданной 5 декабря 2008 г., и одновременно рассматриваемой заявки под номером 35280-714.602 в реестре патентных поверенных, поданной при этом, каждая из которых тем самым включена во всей своей полноте посредством ссылки.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Активность клеток можно регулировать внешними сигналами, которые стимулируют или ингибируют внутриклеточные события. Процесс, посредством которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются в клетку и внутри клетки с целью вызвать внутриклеточный ответ, называется сигнальной трансдукцией. В течение последних десятилетий были выявлены каскады событий, происходящих при сигнальной трансдукции, и обнаружено, что они играют центральную (роль в множестве биологических ответов. Обнаружено, что нарушения в различных компонентах путей сигнальной трансдукции вызывают большое число заболеваний, включая многочисленные формы рака, воспалительные расстройства, метаболические расстройства, сосудистые и нервные болезни (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14: 2214-2234).

Киназы представляют собой класс важных сигнальных молекул. Киназы в целом можно подразделить на протеинкиназы и липидкиназы, и некоторые киназы проявляют двойную специфичность. Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые фосфорилируют другие белки и/или самих себя (то есть, аутофосфорилирование). Протеинкиназы в целом можно подразделить на три основные группы на основании использования ими субстрата: тирозинкиназы, которые преимущественно фосфорилируют субстраты по остаткам тирозина (например, erb2, рецептор PDGF (фактор роста из тромбоцитов), рецептор EGF (эпидермальный фактор роста), рецептор VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), src, abl), серин/треонинкиназы, которые предпочтительно фосфорилируют субстраты по остаткам серина и/или треонина (например, mTorC1 (комплекс 1 мишени рапамицина у млекопитающих), mTorC2, ATM (мутированный ген атаксии-телангиэктазии), ATR (видоизмененной атаксии-телангиэктазии и родственного Rad3), DNA-PK (активируемая ДНК протеинкиназа), Akt (протеинкиназа В)) и киназ с двойной специфичностью, которые фосфорилируют субстраты по остаткам тирозина, серина и/или треонина.

Липидкиназы представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование липидов. Эти ферменты и полученные в результате фосфорилированные липиды и происходящие из липидов биологически активные органические молекулы играют роль во многих разнообразных физиологических процессах, включая клеточную пролиферацию, миграцию, адгезию и дифференцировку. Некоторые липидкиназы являются связанными с мембранами и катализируют фосфорилирование липидов, содержащихся в клеточных мембранах или связанных с клеточными мембранами. Примеры таких ферментов включают фосфоинозитид-киназы (такие как PI3 (фосфатидилинозит-3)-киназы, РI4-киназы), диацилглицеролкиназы и сфингозинкиназы.

Сигнальный путь с участием фосфоинозитид-3-киназ (PI3K) представляет собой одну из систем, которые в наибольшей степени подвержены мутациям при различных видах рака у человека. Также передача сигнала через PI3K является ключевым фактором при многих других заболеваниях у человека. Процесс передачи сигнала через PI3K вовлечен во многие болезненные состояния, включая аллергический контактный дерматит, ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные заболевания кишечника, хроническое обструктивное расстройство легких, псориаз, рассеянный склероз, астму, расстройства, связанные с осложнениями диабета и воспалительными осложнениями сердечно-сосудистой системы, такие как острый коронарный синдром.

PI3K являются членами уникального и консервативного семейства внутриклеточных липидкиназ, которые фосфорилируют группу 3'-ОН фосфатидилинозитов или фосфоинозитидов. РI3К-семейство содержит 15 киназ с различными субстратными специфичностями, картинами экспрессии и способами регуляции (Katso et al., 2001). PI3K класса I (p110α, p110β, p110δ и р110γ) обычно активируются тирозинкиназами или G-белок-связанными рецепторами с получением РIР3 (фосфатидилинозит-трифосфат), который вовлекает расположенные ниже "по течению" эффекторы, такие как эффекторы в пути Akt/PDK1 (Akt/фосфоинозитид-зависимая киназа-1), mTOR, киназы Тес-семейства и ГТФазы Rho-семейства. Р13-киназы классов II и III играют ключевую роль во внутриклеточном прохождении сигнала посредством синтеза РI(3)Р (фосфатидилинозит-3-фосфата) и РI(3, 4)Р2 (фосфатидилинозит-3,4-бифосфата). PIKK (фосфатидилинозитолкиназы) представляют собой протеинкиназы, которые регулируют клеточный рост (mTORd) или контролируют целостность генома (ATM, ATR, DNA-PK и hSmg-1).

Изоформа дельта (δ) PI3K класса I вовлечена, в частности, в ряд заболеваний и биологических процессов. PI3Kδ экспрессируется главным образом в гематопоэтических клетках, включая лейкоциты, такие как Т-клетки, дендритные клетки, нейтрофилы, тучные клетки, В-клетки и макрофаги. PI3Kδ вовлечена как неотъемлемая часть в такие функции иммунной системы млекопитающих, как функция Т-клеток, активация В-клеток, активация тучных клеток, функция дендритных клеток и активность нейтрофилов. Вследствие своей неотъемлемой роли в функционировании иммунной системы, PI3Kδ также вовлечена в ряд заболеваний, связанных с нежелательным иммунным ответом, таких как аллергические реакции, воспалительные заболевания, опосредованный воспалением ангиогенез, ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания, такие как обыкновенная волчанка, астма, эмфизема и другие респираторные заболевания. Другая PI3K класса I, вовлеченная в функционирование иммунной системы, включает РI3Кγ, которая играет роль в передаче сигнала лейкоцитов и вовлечена в воспаление, ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, такие как обыкновенная волчанка.

Медиаторы, расположенные ниже "по течению" в РI3К-пути сигнальной трансдукции, включают Akt и мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR). Akt содержит плекстрин-гомологичный (РН) домен, который связывается с PIP3, что вызывает активацию Akt-киназы. Akt фосфорилирует многие субстраты и является центральным расположенным ниже "по течению" эффектором PI3K для получения разнообразных клеточных ответов. Одна из важных функций Akt заключается в увеличении активности mTOR посредством фосфорилирования Т8С(комплекс туберозного склероза) 2 и других механизмов. mTOR является серин-треонинкиназой, родственной липидкиназам РI3К-семейства. mTOR вовлечен в широкий диапазон биологических процессов, включая клеточный рост, клеточную пролиферацию, подвижность и выживание клеток. Сообщалось о дизрегуляции mTOR-пути при различных типах рака. mTOR представляет собой многофункциональную киназу, которая интегрирует сигналы ростовых факторов и питательных веществ для регуляции трансляции белков, потребления питательных веществ, аутофагии и митохондриальной функции.

По существу, киназы, в частности РI3К, являются важнейшими мишенями для разработки лекарственных средств. Сохраняется необходимость в ингибиторах РI3К, подходящих для разработки лекарственных средств. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение такой потребности и обеспечивает соответствующие преимущества, в том числе путем предложения новых классов ингибиторов киназ.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте изобретения предложены соединения формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли, где

W_a ¹ представляет собой CR³ или N; W_a ² представляет собой CR⁵ или N; W_a ³представляет собой CR⁶ или N; W_a ⁴ представляет собой N или CR⁷; W_b ⁵представляет собой CR⁸, CHR⁸ или N, где не более чем два соседних атома в кольце, выбранные из W_a ¹, W_a ², W_a ³, W_a ⁴ и W_b ⁵, представляют собой гетероатомы. Wd представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В представляет собой алкил, амино, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или группировку формулы II,

где W_c представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, и q равен целому числу 0, 1, 2, 3 или 4. X отсутствует или представляет собой -(CH(R⁹))_z-, и в каждом случае z независимо равен целому числу 1, 2, 3 или 4. Y отсутствует, представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -N(R⁹)-, -C(=O)-(CHR⁹)_z-, -C(=O)-, -N(R⁹)-C(=O)- или -N(R⁹)-C(=O)NH-, -N(R⁹)C(R⁹)₂- или -C(=O)-(CHR⁹)^z-; где, когда W_b ⁵ представляет собой N, не более чем один из Х или Y отсутствует. R¹ представляет собой водород, алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси, нитро, фосфат, мочевину или карбонат. R² представляет собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси, нитро, фосфат, мочевину или карбонат. R³ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси или нитро. R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₅алкенил, С₂-С₅алкинил, С₂-С₅циклоалкил, гетероциклоалкил, С₁-С₄гетероалкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄амидо, амино, ацил, С₁-С₄ацилокси, С₁-С₄сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси или нитро. В каждом случае R⁹ независимо представляет собой водород, С₁-С₁₀алкил, С₃-С₇циклоалкил или С₂-С₁₀гетероалкил.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы IX или их фармацевтически приемлемые соли, где

W_a ¹ и W_a ² независимо представляют собой CR⁵, S, N или NR⁴, и W_a ⁴ независимо представляет собой CR⁷, S, N или NR⁴, где не более чем два соседних атома в кольце представляют собой азот или серу, и где W_a ¹ представляет собой S, один из W_a ² и W_a ⁴ представляет собой N или NR⁴. W_b ⁵ представляет собой CR⁸, N или NR⁸. В представляет собой алкил, амино, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или группировку формулы II:

где W_c представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, и q равен целому числу 0, 1, 2, 3 или 4. W_d отсутствует или представляет собой гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группировку. Х отсутствует или представляет собой -(CH(R⁹))_z-, и в каждом случае z независимо равен целому числу 1, 2, 3 или 4. Y отсутствует, представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -N(R⁹)-, -C(=O)-(CHR⁹)_z, -C(=O)-, -N(R⁹)-C(=O)- или -N(R⁹)-C(=O)NH-, --N(R⁹)C(R⁹)₂- или -С(=O)-(CHR⁹)_z-. R¹представляет собой водород, алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси, нитро, фосфат, мочевину или карбонат. R²представляет собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси, нитро, фосфат, мочевину или карбонат. R³ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси или нитро. R⁴ представляет собой водород, ацил, С₁-С₄алкил, C₂-С₅алкенил, С₂-С₅алкинил, С₃-С₅циклоалкил или С₁-С₄ гетероалкил; R⁵, R⁷ и R⁸независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₅алкенил, С₂-С₅алкинил, С₃-С₅циклоалкил, С₁-С₄ гетероалкил, ацил, С₁-С₄алкокси, C₁-С₄амидо, амино, С₁-С₄ацилокси, С₁-С₄сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси или нитро. В каждом случае R⁹ независимо представляет собой водород, C₁-С₁₀алкил, С₃-С₇циклоалкил или С₂-С₁₀гетероалкил.

В некоторых воплощениях соединение формулы I имеет структуру формулы IV:

В некоторых воплощениях соединение формулы IV представляет собой соединение формулы V или VI:

или .

В некоторых воплощениях соединение формулы VI имеет структуру формулы VI-A:

В некоторых воплощениях соединения формулы VI-A R¹¹ представляет собой амино. В некоторых воплощениях соединения формулы VI-A R¹²представляет собой алкил, алкенил, алкинил, гетероарил, арил, гетероциклоалкил, циано, амино, карбоновую кислоту или амидо. В некоторых воплощениях соединения формулы VI-A R¹² представляет собой моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил.

В некоторых воплощениях соединения формулы VI это соединение имеет структуру формулы VI-C:

В некоторых из воплощений формулы VI соединение имеет структуру формулы VI-D:

В другом аспекте изобретения предложены соединение или его фармацевтически приемлемые соли, имеющие структуру формулы VI, где: В представляет собой алкил, амино, гетероалкил или группировку формулы II; где We представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, и q равен целому числу 0, 1, 2, 3 или 4; X отсутствует или представляет собой -(CH(R⁹))_z-, и z независимо равен целому числу 1, 2, 3 или 4; Y отсутствует, представляет собой -N(R⁹)- или -N(R⁹)-CH(R⁹)-; W_d представляет собой:

или ;

R¹ представляет собой водород, алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси, нитро, фосфат, мочевину или карбонат; R²представляет собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси, нитро или фосфат;

R³ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси, нитро, арил или гетероарил; в каждом случае R⁹ независимо представляет собой водород, C₁-С₁₀алкил, С₃-С₇циклоалкил, гетероциклоалкил или С₂-С₁₀гетероалкил; и R¹² представляет собой Н, алкил, алкинил, алкенил, галогено, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, циклоалкил, циано, амино, карбоновую кислоту, алкоксикарбонил или амидо.

В некоторых воплощениях соединение формулы VI имеет структуру формулы 6-А:

В некоторых воплощениях соединение формулы VI имеет структуру формулы 6-С1:

В некоторых воплощениях соединение формулы VI имеет структуру формулы 6-С2:

В некоторых воплощениях соединение формулы VI имеет структуру формулы 6-D:

В некоторых воплощениях соединение формулы I имеет структуру формулы VII:

В некоторых воплощениях соединение формулы 1 имеет структуру формулы VIII:

где Х отсутствует, a Y представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -N(R⁹)-, -C(=O)-(CHR⁹)_z-, -C(=O)-, -N(R⁹)(C=O)- или -N(R⁹)(C=O)NH-; или X представляет собой -(CH(R⁹))_z-, a Y отсутствует; или Х представляет собой -(CH(R⁹))_z-, а Y представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -N(R⁹)-, -C(=O)-(CHR⁹)_z, -C(=O)-, -N(R⁹)-C(=O)-, или -N(R⁹)-C(=O)NH-, -N(R⁹)C(R⁹)₂-, или -С(=O)-(CHR⁹)_z. В каждом случае z независимо равен целому числу 1, 2, 3 или 4. W_d представляет собой бициклический арил или бициклический гетероарил.

В некоторых воплощениях соединения формулы IX это соединение имеет структуру, которая является членом группы, состоящей из: (1) W_a ¹ представляет собой NR⁴, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой CR⁷, и W_b ⁵представляет собой CR⁸; (2) W_a ¹ представляет собой NR⁴, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой CR⁷, и W_b ⁵ представляет собой CHR⁸; (3) W_a ¹ представляет собой NR⁴, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой CR⁷, и W_b ⁵ представляет собой N; (4) W_a ¹ представляет собой NR⁴, W_a ²представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой CR⁷, и W_b ⁵ представляет собой NR⁸; (5) W_a ¹ представляет собой NR⁴, W_a ² представляет собой N, W_a ⁴представляет собой CR⁷, и W_b ⁵ представляет собой CR⁸; (6) W_a ¹ представляет собой NR⁴, W_a ² представляет собой N, W_a ⁴ представляет собой CR⁷, и W_b ⁵представляет собой CHR⁸; (7) W_a ¹ представляет собой NR⁴, W_a ² представляет собой N, W_a ⁴ представляет собой CR⁷, и W_b ⁵ представляет собой N; (8) W_a ¹представляет собой NR⁴, W_a ² представляет собой N, W_a ⁴ представляет собой CR⁷, и W_b ⁵ представляет собой NR⁸; (9) W_a ¹ представляет собой NR⁴, W_a ²представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой N, и W_b ⁵ представляет собой CR⁸; (10) W_a ¹ представляет собой NR⁴, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴представляет собой N, и W_b ⁵ представляет собой CHR⁸; (11) W_a ¹ представляет собой NR⁴, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой N, и W_b ⁵представляет собой N; (12) W_a ¹ представляет собой NR⁴, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой N, и W_b ⁵ представляет собой NR⁸; (13) W_a ¹представляет собой S, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой N, и W_b ⁵ представляет собой CR⁸; (14) W_a ¹ представляет собой S, W_a ²представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой N, и W_b ⁵ представляет собой CHR⁸; (15) W_a ¹ представляет собой S, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴представляет собой N, и W_b ⁵ представляет собой N; (16) W_a ¹ представляет собой S, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой N, и W_b ⁵представляет собой NR⁸; (17) W_a ¹ представляет собой N, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой S, и W_b ⁵ представляет собой CR⁸; (18) W_a ¹представляет собой N, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой S, и W_b ⁵ представляет собой CHR⁸; (19) W_a ¹ представляет собой N, W_a ²представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой S, и W_b ⁵ представляет собой N; (20) W_a ¹ представляет собой N, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴представляет собой S, и W_b ⁵ представляет собой NR⁸; (21) W_a ¹ представляет собой CR⁵, W_a ² представляет собой N, W_a ⁴ представляет собой S, и W_b ⁵представляет собой CR⁸; (22) W_a ¹ представляет собой CR⁵, W_a ² представляет собой N, W_a ⁴ представляет собой S, и W_b ⁵ представляет собой CHR⁸; (23) W_a ¹представляет собой CR⁵, W_a ² представляет собой N, W_a ⁴ представляет собой S, и W_b ⁵ представляет собой N; (24) W_a ¹ представляет собой CR⁵, W_a ²представляет собой N, W_a ⁴ представляет собой S, и W_b ⁵ представляет собой NR⁸; (25) W_a ¹ представляет собой S, W_a ² представляет собой N, W_a ⁴представляет собой CR⁷, и W_b ⁵ представляет собой CR⁸; (26) W_a ¹ представляет собой S, W_a ² представляет собой N, W_a ⁴ представляет собой CR⁷, и W_b ⁵представляет собой CHR⁸; (27) W_a ¹ представляет собой S, W_a ² представляет собой N, W_a ⁴ представляет собой CR⁷, и W_b ⁵ представляет собой N; (28) W_a ¹представляет собой S, W_a ² представляет собой N, W_a ⁴ представляет собой CR⁷, и W_b ⁵ представляет собой NR⁸; (29) W_a ¹ представляет собой CR⁵, W_a ²представляет собой N, W_a ⁴ представляет собой NR⁴, и W_b ⁵ представляет собой CR⁸; (30) W_a ¹ представляет собой CR⁵, W_a ² представляет собой N, W_a ⁴представляет собой NR⁴, и W_b ⁵ представляет собой CHR⁸; (31) W_a ¹представляет собой CR⁵, W_a ² представляет собой N, W_a ⁴ представляет собой NR⁴, и W_b ⁵ представляет собой N; (32) W_a ¹ представляет собой CR⁵, W_a ²представляет собой N, W_a ⁴ представляет собой NR⁴, и W_b ⁵ представляет собой NR⁸; (33) W_a ¹ представляет собой CR⁵, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴представляет собой S, и W_b ⁵ представляет собой CHR⁸; (34) W_a ¹ представляет собой CR⁵, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой S, и W_b ⁵представляет собой CR⁸; (35) W_a ¹ представляет собой CR⁵, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой S, и W_b ⁵ представляет собой N; и (36) W_a ¹представляет собой CR⁵, W_a ² представляет собой CR⁵, W_a ⁴ представляет собой S, и W_b ⁵ представляет собой NR⁸.

В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы IX представляет собой соединение формулы X:

В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы IX представляет собой соединение, где R⁴ представляет собой С₁-C₄алкил или С₃-С₅циклоалкил. В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы IX представляет собой соединение, где R⁴ представляет собой метил или этил.

В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы IX

представляет собой соединение формулы XI:

В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы IX представляет собой соединение формулы XII:

В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы VIII представляет собой соединение формулы XIII или XIV:

В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы I, IV, V, VI, VI-A, VI-C, VI-D, 6-А, 6-С1, 6-С2, 6-D, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII или XIV представляет собой соединение, где В является членом группы, состоящей из группировки формулы II, где W_c представляет собой арил, включая, но не ограничиваясь этим, замещенный фенил, гетероарил, включая, но не ограничиваясь этим, моноциклический гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, гетероциклоалкил, алкил, включая, но не ограничиваясь этим, группировку, имеющую формулу -(CH₂)₂-NR^aR^a, где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или -NR^aR^a соединены вместе с образованием циклической группировки.

В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы I, IV, V, VI, VI-A, VI-C, VI-D, 6-А, 6-С1, 6-С2, 6-D, VII или VIII представляет собой соединение, где R³ представляет собой -Н, галогено, включая, но не ограничиваясь этим, -CI или -F, алкил, включая, но не ограничиваясь этим, -СН₃ или -СН₂СН₃, алкокси, циклоалкил или -CF₃.

В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы IX или Х представляет собой соединение, где R⁴ выбран из -Н, метила, этила, н-пропила,изопропила,циклопропила,циклобутила и циклопентила.

В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы I, IV, V, VI, VI-A, VI-C, VI-D.VII, VIII, IX, XI, XII, XIII или XIV представляет собой соединение, где R⁵ представляет собой Н, -CN, -NH₂, С₁-С₄алкил, С₁-C₄алкокси, -CF₃, NO₂, -СН₃, -СН₂СН₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃ или галогено, который включает, но не ограничивается этим, -Cl или -F.

В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы I, IV, V, VI, VI-A, VI-C, VI-D, VII или VIII представляет собой соединение, где R⁶представляет собой Н, -CN, -NH₂, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, -CF₃, NO₂, -СН₃ или галогено.

В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы I, IV, V, VI, VI-A, VI-C, VI-D, VII, VIII, IX или Х представляет собой соединение, где R⁷представляет собой Н, -CN, -NH₂, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, -CF₃, NO₂, -СН₃, -СН₂СН₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃ или галогено.

В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы I, IV, V, VI, VI-A, VI-C, VI-D, VII, IX или XII представляет собой соединение, где R⁸представляет собой Н, -CN, -NH₂, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, -CF₃, NO₂, -СН₃, -СН₂СН₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃ или галогено.

В некоторых из воплощений соединения формулы I, IV, VI или VII R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы I, IV, V, VI, VI-A, VI-C, VI-D, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII или XIV представляет собой соединение, где Х представляет собой -СН₂-, -СН(СН₂СН₃)- или -СН(СН₃)-, включая, но не ограничиваясь этим, случай, где -СН(СН₂СН₃)- или -СН(СН₃)-находится в (S)- или (R)-стереохимической конфигурации. В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII или XIV представляет собой соединение, где Y отсутствует, представляет собой -O-, -NH(R⁹)- или -S(=O)₂-. В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII или XIV представляет собой соединение, где R⁹ представляет собой метил или водород. В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII или XIV представляет собой соединение, где X-Y представляет собой -СН₂N(СН₃), -СН₂-N(СН₂СН₃), -СН(СН₃)NH-, -СН(СН₂СН₃)-NH-, -N(H)CH₂-, -N(СН₂СН₃)СН₂- или -N(СН₃)СН₂-, включая, но не ограничиваясь этим, -СН(СН₃)NH- или -СН(СН₂СН₃)-NH, имеющими (S)- или (R)-стереохимическую конфигурацию.

В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII или XIV представляет собой соединение, где W_d представляет собой пиразолопиримидин, включая, но не ограничиваясь этим, 4-амино-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил или 7-амино-2-метил-2Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-3-ил, пурин включая, но не ограничиваясь этим, 6-амино-9Н-пурин-9-ил или 6-метиленил-9Н-пурин-6-ил. В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII или XIV представляет собой соединение, где пиразолопиримидин имеет формулу III:

где R¹¹ представляет собой Н, алкил, галогено, амино, амидо, гидрокси или алкокси, и R¹² представляет собой Н, алкил, алкинил, алкенил, галогено, арил, гетероарил, включая, но не ограничиваясь этим, моноциклический или бициклический гетероарил, гетероциклоалкил, циклоалкил, циано, амино, карбоновую кислоту, алкоксикарбонил или амидо.

В другом аспекте изобретения предложен способ ингибирования фосфатидилинозитол-3-киназы (РI3-киназы), включающий: приведение PI3-киназы в контакт с эффективным количеством одного или более соединений, изложенных в данной заявке. Например, стадия приведения в контакт включает применение одного или более соединений формулы I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII и/или XIV. В некоторых воплощениях стадия приведения в контакт включает приведение в контакт с клеткой, которая содержит указанную РI3-киназу. В некоторых воплощениях данного способа ингибирование происходит у субъекта, страдающего от расстройства, включающего неправильную работу РI3-киназы одного или более типов. Некоторые типичные заболевания, вовлекающие неправильную работу РI3-киназ, выбраны из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, респираторного заболевания и различных типов рака. Если желательно, соединение, используемое в данном способе, имеет структуру формулы 6-А, где R¹¹представляет собой амино, и R¹² представляет собой замещенный фенил.

В некоторых воплощениях данного способа ингибирование происходит у субъекта, страдающего от ревматоидного артрита или респираторного заболевания, и где соединение имеет структуру формулы 6-А, и где R¹¹представляет собой амино, и R¹² представляет собой бициклический гетероарил.

В некоторых воплощениях способ включает введение субъекту второго терапевтического агента.

В еще одном другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, при котором проявляется нежелательный иммунный ответ. Способ включает стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, одного или более соединений, изложенных в данной заявке, включая соединения формулы I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII и/или XIV, в количестве, которое эффективно для улучшения указанного нежелательного иммунного ответа. В некоторых воплощениях одно или более соединений ингибируют независимую от Т-клеток активацию В-кпеток, о чем свидетельствует уменьшение в продукции анти-ТМР(тринитрофенил) lgG3 по меньшей мере примерно в пять раз при введении тестируемому животному в количестве менее чем примерно 30 мг/кг порциями 2 раза в сутки (BID).

В некоторых воплощениях заболевание, которое лечат, ассоциировано с опуханием сустава или с болью в суставе у субъекта. Данный способ может быть эффективен в улучшении одного или более симптомов ревматоидного артрита, о чем свидетельствует уменьшение среднего диаметра сустава по меньшей мере примерно на 10% через 17 суток и/или уменьшение диаметра голеностопного сустава по меньшей мере на 5-10% или более после лечения в течение от нескольких суток до нескольких недель, в том числе, например, уменьшение диаметра голеностопного сустава по меньшей мере на 5% через 7 суток лечения. В другом воплощении нежелательный иммунный ответ подтвержден усиленной продукцией антител против коллагена II типа, и применение одного или более соединений по изобретению уменьшает уровень антител против коллагена II типа в сыворотке крови с ED50 менее чем примерно 10 мг/кг.

В другом аспекте изобретения предложена композиция, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и одно или более соединений формулы I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII и/или XIV. В некоторых из воплощений изобретения композиция находится в жидкой, твердой, полутвердой форме, форме геля или аэрозольной форме.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

Все публикации, патенты и заявки на патент, упомянутые в данной заявке, включены в данную заявку посредством ссылки в той же степени, как если бы было конкретно и в индивидуальном порядке указано, что каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент включены посредством ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

В прилагаемой формуле изобретения подробно изложены новые признаки изобретения. Более полное понимание признаков и преимуществ настоящего изобретения будет достигнуто посредством ссылки на следующее далее подробное описание, в котором излагаются иллюстративные воплощения, где используются принципы изобретения, и в сопровождающих графических материалах которого:

на ФИГ.1 изображен типичный протокол измерения независимой от Т-клеток продукции TNP-специфических антител in vivo (BDA1 - брахидактилия типа А1; ELISA - фермент-связанный иммуносорбентный анализ);

на ФИГ.2 изображено кратное уменьшение величины TNP-специфического lgGS-ответа на антигены (Ад), обусловленного соединениями 7 и 53 формулы IV, по сравнению с растворителем в качестве контроля при введении перорально (п/о);

на ФИГ.3 изображен дозозависимый эффект перорального введения два раза в сутки соединения 53 формулы IV на уменьшение увеличения диаметра голеностопного сустава (Ank) во времени в модели развивающегося индуцированного коллагеном артрита у крыс. Также представлены результаты для контрольных крыс без артрита, контрольных крыс с артритом, которым вводили растворитель в качестве отрицательного контроля, и контрольных крыс с артритом, которым два раза в сутки вводили метотрексат (МТХ) (1К-1 - индуцированный коллагеном 1);

на ФИГ.4 изображен дозозависимый эффект соединений 7 и 53 формулы IV на улучшение гистопатологической картины голеностопного сустава при введении в модели развивающегося индуцированного коллагеном артрита у крыс. Также представлены результаты для контрольных крыс с артритом, которым вводили растворитель в качестве отрицательного контроля или метотрексат;

на ФИГ.5 изображен дозозависимый эффект соединений 7 и 53 формулы IV на улучшение гистопатологической картины коленного сустава при введении в модели развивающегося индуцированного коллагеном артрита у крыс. Также представлены результаты для контрольных крыс с артритом, которым вводили растворитель в качестве отрицательного контроля или метотрексат в качестве положительного контроля;

на ФИГ.6 изображен дозозависимый эффект соединений 7 и 53 формулы IV на уменьшение уровня антител против коллагена II типа in vivo при введении в модели развивающегося индуцированного коллагеном артрита у крыс. Также представлены результаты для крыс с артритом, которым вводили растворитель в качестве отрицательного контроля или метотрексат (МТХ);

на ФИГ.7 изображен дозозависимый эффект соединения 7 формулы IV на улучшение гистопатологической картины голеностопного сустава при введении в модели развивающегося индуцированного коллагеном артрита у крыс. Также представлены результаты для контрольных крыс с артритом, которым вводили растворитель, и крыс с артритом, которым вводили метотрексат;

на ФИГ.8 изображен дозозав

Некоторые химические структуры, композиции и способы

Патент 2537549